張 晶 鄒紫勤 占 丹黃艷芳 楊 宇

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科(湖南 長沙 410021)(湖南 長沙 410000)

Sung等人[1]2020年世界范圍內(nèi)的癌癥調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，女性當(dāng)中，乳腺癌發(fā)病率現(xiàn)已超過肺癌，成為世界最常見的惡性腫瘤。2021年中國臨床腫瘤學(xué)會在乳腺癌診療指南中新增了HER-2低表達乳腺癌概念(HER-2+或HER-2++且FISH-)。早前研究表明[2]，乳腺癌中HER-2的陽性表達常導(dǎo)致腫瘤惡性程度高、進展速度快，患者的預(yù)后相對不佳。而就目前而言，乳腺癌患者中HER-2低表達狀態(tài)的相關(guān)研究較少，其對乳腺癌患者在臨床治療及預(yù)后中的影響仍不明確。但就分子特征方面而言，HER-2低表達乳腺癌細胞表面存在部分HER-2的表達，因此我們猜測HER-2低表達乳腺癌與HER-2陽性乳腺癌之間病理及臨床特征可能存在一些相似性。這可能會導(dǎo)致臨床早期在HER-2低表達與HER-2陽性乳腺癌之間的診斷與鑒別之間存在一定的困難。彌散加權(quán)成像是磁共振成像常規(guī)功能序列之一，在乳腺癌的診斷、鑒別、評估治療反映與患者預(yù)后等方面運用廣泛。本文旨在通過彌散加權(quán)成像技術(shù)對HER-2低表達乳腺癌與HER-2陽性乳腺癌相鑒別，為臨床診斷、治療等工作提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究納入了我院2014年1月1日至2022年4月12日之間被病理活檢證實為HER-2陽性乳腺癌患者51例，HER-2低表達乳腺癌患者87例。

納入標準：(納入患者臨床及影像學(xué)資料完整。病理檢測符合HER-2低表達或者HER-2陽性乳腺癌者。乳腺癌腫塊最大徑≥1cm。排除標準：患者圖像質(zhì)量不佳而影響相應(yīng)ADC值測量者。行磁共振檢查前，有過穿刺活檢等手術(shù)史或放、化療與局部治療史。經(jīng)排除后，共計納入78例乳腺癌患者，HER-2陽性組26例，HER-2低表達組52例。

1.2 檢查方法磁共振檢查檢查器械我們采用GE 3.0T Signa HDxt超導(dǎo)MR掃描儀。所有患者均以俯臥位開始掃描，患者雙乳下垂于專用乳腺線圈當(dāng)中。磁共振掃描序列及相關(guān)參數(shù)設(shè)置如下：(1)Tl快速自旋回波序列：TR 400ms，TE 7.8ms，F(xiàn)OV 32×32 (cm2)層，矩陣320×192，采集2次,層間距1mm，厚4mm；(2)T2非對稱回波的最小二程估算法迭代水脂分離序列：TR 8200ms，TE 35ms，F(xiàn)OV 32×32 (cm2)，矩陣320×192，采集2次，層厚4mm，層間距1mm； (3)擴散加權(quán)成像：TR 6000ms，TE 62.5 ms，F(xiàn)OV 32×32(cm2)，b值分別取0及1000mm2／s，層間距1mm，層厚4 mm，矩陣128×128，采集2次； (4)乳腺評估容積成像梯度回波序列：TR 4ms，TE 2.1 ms， FOV 37×37(cm2)，層間距0.7mm，層厚1.4mm，反轉(zhuǎn)角12°，矩陣352×320。

1.3 ADC值的測量我們使用Functool軟件對所有乳腺癌患者的磁共振圖像進行后處理操作，在癌灶可能性最大的區(qū)域進行感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的選取(一般為實質(zhì)強化范圍最大，強化程度最高的區(qū)域)，ROI的選取區(qū)域應(yīng)避開壞死、液化、囊變及正常乳腺纖維腺體或脂肪等組織區(qū)域，同一部位應(yīng)連取三次進行測量，選取范圍為3~4mm，取三次測量的平均值作為最終結(jié)果。

1.4 免疫組化分析免疫組化的結(jié)果由兩位高資歷的病理科醫(yī)師進行評估，2021年乳腺癌診療指南為評估標準：具體標準定義如下：免疫組化結(jié)果為HER-2低表達：(1)HER-2 (＋)。(2)HER-2 (＋＋)時，行FISH檢驗，F(xiàn)ISH檢驗為(-)，為HER-2低表達。免疫組化結(jié)果為HER-2陽性：(1)HER-2 (＋＋)時，行FISH檢驗， FISH檢驗結(jié)果為(+)，為HER-2陽性。(2)HER-2 (＋＋＋)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件對ADC值數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。根據(jù)正態(tài)性與方差齊性的檢測結(jié)果，可采用獨立樣本t檢驗、獨立樣本近似t檢驗或Wilcoxon符號秩和檢驗三種方法。對于連續(xù)型變量(ADC值)，采用ROC曲線進行進一步分析，計算其曲線下面積，根據(jù)靈敏度及特異度之和的大小，確定區(qū)分HER-2陽性組與HER-2低表達組ADC值的最佳閾值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.2 彌散加權(quán)成像對HER-2低表達組與HER-2陽性組的鑒別價值分析HER-2低表達組ADC值為(0.767±0.144×10-3mm2/s)，HER-2陽性組ADC值為(0.862±0.150×10-3mm2/s)，兩組ADC值大小存在顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(t=2.714，P=0.008)，見表1。

表1 低表達組和陽性組MRI特征比較

2.3 ROC曲線分析ROC曲線分析結(jié)果顯示：ADC值的曲線下面積(AUC值)為0.691(P=0.006)，其95%CL(0.568,0.815)，該指標診斷價值中等，ADC鑒別HER-2低表達乳腺癌與HER-2陽性乳腺癌的最佳截斷值0.811，相應(yīng)特異度為73.1%，靈敏度為65.4%。具體見表2、圖2。

表2 檢驗結(jié)果變量: ADC值

圖2 ～圖6 分別為T1、T2、動態(tài)增強掃描、DWI及TIC曲線圖。64歲女性，HER-2弱陽性乳腺癌。左側(cè)乳腺上方象限(約12點鐘方位，距離乳頭根部約50mm)腫塊：形態(tài)不規(guī)則，邊緣見毛刺，內(nèi)部呈不均質(zhì)強化，動態(tài)增強曲線(TICmax)呈廓清型(III型；DWI呈不均勻稍高信號，ADCmin值=0.728×10-3mm2/sec，T2WI呈稍高信號、T1WI呈等信號。病灶大小約25*18*23mm，靠近乳頭、皮膚、胸壁未直接累及。雙側(cè)腋窩未見增大的淋巴結(jié)。

2.1 患者的組織病理學(xué)特征本次試驗，我們納入了78例病理確診為HER-2低表達(52例)和HER-2陽性(26例)的乳腺癌患者，所有乳腺癌均在DCE-MRI上表現(xiàn)為腫塊樣強化，病例類型屬于乳腺浸潤性非特殊性癌占97.4%(76/78)，剩余兩例，一例為導(dǎo)管內(nèi)癌，另一例為乳腺浸潤性神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

圖7 ～圖11 分別為T1、T2、動態(tài)增強掃描、DWI及TIC曲線圖。37歲女性，HER-2陽性乳腺癌患者，動態(tài)增強掃描顯示左乳上方象限(約11-1點鐘方向，距離乳頭根部約7mm)腫塊樣強化的病變：呈類圓形、邊緣欠清晰，內(nèi)部呈簇環(huán)樣強化：動態(tài)增強曲線(TICmax)呈廓清型(III型)；病灶大小約26mm*20mm*37mm，靠近乳頭、胸壁、皮膚未見直接累及，平掃高b值DWI序列上病灶呈稍高信號，ADCmin值單位(0.836×10-3mm2/sec)；T2WI呈稍高信號、T1WI呈等信號，其內(nèi)可見多個類圓形長T1長T2信號。

3 討 論

常規(guī)HER-2陽性乳腺癌患者，腫瘤生長速度較快、轉(zhuǎn)移較早、惡性程度較高[2]，但因其細胞表面存在HER-2的高表達，對常規(guī)抗HER-2藥物(如曲妥珠單抗、拉帕替尼以及T-DMI等)敏感，抗HER-2治療后，患者無病生存期、病理緩解率以及整體生存率等預(yù)后情況均能得以有效改善[3]。而Perez等人[4]早期研究發(fā)現(xiàn)，對于HER-2低表達乳腺癌而言，盡管其癌細胞膜上也存在部分HER-2蛋白的表達，但靶向治療或傳統(tǒng)抗HER-2治療療效甚微，且目前臨床上對HER-2低表達乳腺癌并沒有針對性的治療方案。因此，臨床早期有效地對HER-2低表達乳腺癌進行診斷并與HER-2陽性乳腺癌相鑒別對患者后續(xù)治療與手術(shù)方案的制定與修改來說十分重要，可能直接影響患者的預(yù)后。

病理穿刺活檢是乳腺癌診斷、鑒別并進行分子分型的金標準，但因其屬于有創(chuàng)操作，患者接受意愿不高，且乳腺癌腫瘤組織內(nèi)部存在高度的異質(zhì)性，部分活檢組織難以代表整體腫瘤的病理特征[5]，因此多在有影像學(xué)或其他臨床惡性特征支持后進行，存在一定滯后性，對確診之前的早期臨床治療工作意義有限。而磁共振彌散成像可無創(chuàng)地對組織內(nèi)部水分子微觀運動狀態(tài)進行評估，從微觀層面反映腫瘤內(nèi)部的病理信息，對乳腺癌的診斷、鑒別、治療反映與預(yù)后的評估以及分子標志物、組織病理特征的預(yù)測等方面，發(fā)揮著重要的作用，對于揭示腫瘤內(nèi)部理化性質(zhì)的差異與腫瘤間的異質(zhì)性意義重大，已成為目前在乳腺癌當(dāng)中運用最廣泛的磁共振功能序列之一[6]。

ADC值是彌散加權(quán)成像中反映腫瘤組織內(nèi)部水分子彌散運動的常規(guī)定量參數(shù)，ADC值的大小與組織內(nèi)部水分子彌散受限的程度呈負相關(guān)[7]。早前有文獻表明，HER-2陽性組比HER-2陰性組有更高的ADC值[8]。J.V等人[9]研究指出， ADC值的增高與HER-2的陽性表達顯著相關(guān)。而Gary等人[10]早期實驗也發(fā)現(xiàn)， HER-2陰性乳腺癌ADC值相比與HER-2陽性組更低。盡管在他們的研究中乳腺癌的分子分型與本研究有所不同，但我們的結(jié)論與他們部分一致，HER-2表達程度與ADC值的大小顯著相關(guān)，HER-2表達越高，ADC值越低。乳腺癌腫瘤細胞與正常乳腺細胞相比，增殖分裂旺盛，細胞核較大，核質(zhì)比高，細胞密度較高。因此，腫瘤內(nèi)部細胞內(nèi)外的水分子活動受限，ADC值降低[11]。盡管，早前研究表明[8]，HER-2的陽性表達能夠控制腫瘤細胞的分裂與凋亡進程，調(diào)控細胞的周期，促進腫瘤細胞的快速分裂增殖，從而在一定程度上降低腫瘤的ADC值。但是，傳統(tǒng)單指數(shù)模型ADC值的大小還與相應(yīng)區(qū)域組織的血流灌注密切相關(guān)， HER-2的陽性表達能夠促進血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的表達，提高腫瘤組織內(nèi)部的新生血管數(shù)量，從而加強腫瘤內(nèi)部的血流灌注[12]，有效地降低ADC值。周暉等人[13]的研究表明，在體素內(nèi)不相干運動中，反映真實水分子彌散程度的D值，HER-2陽性組要低于HER-2陰性組。而反映血流灌注的D?值，HER-2陽性組遠高于HER-2陰性組。而Uslu等人[14]的早前研究也得出了相似的結(jié)論。這也在一定程度上驗證了我們分析結(jié)果的正確性。而綜合考慮腫瘤細胞密度增強與組織血流灌注對ADC值的影響，我們得出高細胞密度對ADC值降低的作用不足以抵消增加的血流灌注對提高ADC值的影響。因此，HER-2低表達組乳腺癌的ADC值要低于HER-2陽性組乳腺癌組。

本次實驗仍存在一些局限性：本次實驗屬于單機構(gòu)的內(nèi)部實驗，樣本數(shù)量不多且時間跨度較大，實驗結(jié)果可能難以避免會受到隨機誤差的干擾。其次，本實驗納入研究的患者均屬于腫塊型乳腺癌，非腫塊型乳腺癌病例的DWI特征，我們?nèi)孕柙诤罄m(xù)實驗中加以考慮。

4 結(jié) 論

綜上所述，我們發(fā)現(xiàn)彌散加權(quán)成像在區(qū)分HER-2陽性乳腺癌與HER-2低表達乳腺癌當(dāng)中存在不錯的表現(xiàn)，使用ROC曲線構(gòu)建的預(yù)測模型也在對兩組乳腺癌的鑒別當(dāng)中發(fā)揮著不錯的診斷效應(yīng)。對臨床早期的診斷與鑒別能夠提供一定價值。