李 成 ，李一兵 ，方麗麗 ，李 婷 ，潘 杰 ，陳連劍

（1. 廣東省深圳市中醫(yī)肛腸醫(yī)院<福田>，廣東 深圳 518031； 2. 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院<深圳福田>，廣東 深圳 518033）

濕疹為臨床常見(jiàn)疾病，屬中醫(yī)學(xué)“濕瘡”范疇，是一種過(guò)敏性炎性皮膚疾?。?-3］，臨床特征主要為皮疹多形損害、呈對(duì)稱狀，瘙癢劇烈，病程較長(zhǎng)。廣東省深圳市中醫(yī)肛腸醫(yī)院（福田）名中醫(yī)李一兵教授根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，以苦參、蛇床子、地膚子、花椒、白礬［4-8］組方，具有清熱燥濕、止痛止癢、抗菌收斂功效，用于治療肛周濕疹、肛周瘙癢及各種瘙癢癥。我院常用煎煮法制得湯劑后用于坐浴熏洗患處，療效較好，但存在不易攜帶、需長(zhǎng)時(shí)間坐浴熏洗等缺點(diǎn)。本研究中擬將該中藥復(fù)方煎煮液制備成中藥復(fù)方乳膏劑，并優(yōu)選最佳乳膏輔料處方，為推動(dòng)我院院內(nèi)制劑的發(fā)展提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JJ-1 型精密增力電動(dòng)攪拌器、TG16G 型高速離心機(jī)（常州奧華儀器有限公司）；DHG-9070A型鼓風(fēng)干燥箱（上海悅豐儀器有限公司）；S40型酸度計(jì)（瑞士Mettler Toledo 公司）；LT302CT 型電子天平（常熟市天量?jī)x器責(zé)任有限公司，精度為0.01 g）；LEICA DMLP 型顯微影像系統(tǒng)（德國(guó)Leica公司）。

1.2 試藥

純化水（實(shí)驗(yàn)室自制）；硬脂酸、白凡士林、甘油均為藥用級(jí)，其余試劑均為分析純；苦參（廣東天泰藥業(yè)有限公司，產(chǎn)地河北，批號(hào)為210701）；蛇床子（中山仙逸堂中藥飲片有限公司，產(chǎn)地廣西，批號(hào)為2105152）；花椒（國(guó)藥控股深圳藥材有限公司，產(chǎn)地山東，批號(hào)為201101）；白礬（產(chǎn)地浙江，批號(hào)為210701），地膚子（產(chǎn)地江蘇，批號(hào)為220201），均購(gòu)自廣州至信中藥飲片有限公司。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥液制備

根據(jù)中藥復(fù)方苦參蛇床子坐浴藥處方，取苦參、蛇床子、地膚子各30 g，花椒、白礬各20 g，按中藥飲片常規(guī)煎煮方法煎煮2 次，合并煎液，濾過(guò)，取濾液300 mL，常壓加熱濃縮至150 mL，即得制備水包油（O/W）型乳膏劑的水相。經(jīng)測(cè)量，pH為3.1。

2.2 乳化劑類型確定

分別按處方量取單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉作為復(fù)合離子型乳化劑，另取司盤- 60 和吐溫- 60作為復(fù)合非離子型乳化劑，進(jìn)行初步篩選，將該藥液制備成O/W型乳膏劑所需乳化劑類型。處方組成見(jiàn)表1。

表1 離子型、非離子型乳化劑處方組成（g）Tab.1 Composition of preparations of ionic and non - ionic emulsifiers（g）

上述3 份處方均采用反相快速加入法，即取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、凡士林、液體石蠟、三乙醇胺（或司盤- 60、吐溫- 60）、尼泊金乙酯（或山梨酸）作為油相，加熱熔融，溫度保持75～80 ℃；另取甘油、中藥濃縮液作為水相，加熱至75～80 ℃，并略高于油相溫度。在攪拌時(shí)快速將水相一次性傾入油相中，再快速均質(zhì)攪拌3～5 min，然后適當(dāng)慢速攪拌至冷卻凝固，即得。結(jié)果離子型處方1 和離子型處方2 的成品均有顆粒感，呈液體狀，不呈乳膏狀；非離子型處方的成品呈乳膏狀，涂抹均勻。故該中藥濃縮液適宜與非離子型乳化劑配伍。

2.3 非離子型乳化劑處方篩選

為確定油相固態(tài)成分脂肪酸和脂肪醇的用量、乳化劑及固態(tài)油相的用量、脂肪醇中十六醇與十八醇是否適宜本復(fù)方乳膏，設(shè)計(jì)6份處方進(jìn)行篩選，制備方法均為反相快速加入法，詳見(jiàn)表2。其中，處方1和處方2的固態(tài)油相均為硬脂酸，區(qū)別在于乳化劑用量不同；處方3和處方4的區(qū)別在于固態(tài)油相不同；處方5 和處方6 的固態(tài)油相均為醇類，區(qū)別在于處方5為十六醇，處方6為十八醇。

表2 非離子型乳化劑處方組成（g）Tab.2 Composition of preparations of non - ionic emulsifiers（g）

2.4 乳膏劑質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)果

分別考察乳膏劑的外觀性狀、乳滴粒徑、離心試驗(yàn)、耐熱試驗(yàn)、耐寒試驗(yàn)、pH 適宜性6 個(gè)指標(biāo)，總分為100分。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表4。

表3 乳膏劑質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab.3 Criterion for quality evaluation of cream preparations

表4 非離子型乳膏劑質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果（分）Tab.4 Results of quality evaluation of non - ionic cream preparations（point）

外觀性狀：觀察乳膏是否均勻、細(xì)膩、絲滑、美觀，是否易于涂布和洗除，是否軟硬適宜，涂抹皮膚后是否舒適。結(jié)果6 個(gè)處方均能得到外觀性狀良好的乳膏劑，有細(xì)微差異。處方1 和處方2 外觀性狀在各個(gè)方面均良好；處方3稍偏硬，其余均很好；處方4、處方5、處方6的涂布延展性未達(dá)到最佳，其余均很好。

乳滴粒徑：分別取6 個(gè)處方的乳膏劑適量，置載玻片上，于顯微鏡下觀察乳滴分布是否均勻，并測(cè)量乳滴粒徑大小是否達(dá)標(biāo)。結(jié)果處方1略優(yōu)于處方2，乳滴粒徑主要為11 μm，部分為31 μm，質(zhì)量為一等；處方3 乳滴粒徑主要為21 μm，部分為31 μm 和100 μm，質(zhì)量為二等；處方5和處方6略優(yōu)于處方4，乳滴粒徑主要為21 μm，100 μm 大粒徑的乳滴占比增加，質(zhì)量為三等。顯微鏡下乳滴粒徑見(jiàn)圖1。

圖1 顯微鏡下乳滴粒徑Fig.1 Microscopic photos of size of emulsion droplet

離心試驗(yàn)：分別取6個(gè)處方乳膏劑各1.5 g，置1.5 mL離心管中，分別以4 000 r/min 和8 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心 15 min。結(jié)果 8 000 r/ min 轉(zhuǎn)速離心 15 min，6 個(gè)樣品均分層；4 000 r/ min 轉(zhuǎn)速離心15 min，處方1 和處方3不分層，其余略有分層。

耐熱試驗(yàn)：分別取6 個(gè)處方乳膏劑，置55 ℃溫度下恒溫24 h，放至常溫，觀察外觀性狀。結(jié)果6 個(gè)處方外觀性狀均無(wú)明顯變化；顯微鏡下觀察，處方4、處方5、處方6出現(xiàn)2～3個(gè)邊緣模糊的乳滴，其余處方均無(wú)明顯變化。

耐寒試驗(yàn)：分別取6 個(gè)處方乳膏劑，置-15 ℃溫度下恒溫24 h，放至常溫，觀察外觀性狀。結(jié)果6個(gè)處方外觀性狀均無(wú)明顯變化；顯微鏡下觀察，處方5出現(xiàn)1～2個(gè)邊緣模糊的乳滴，其余處方均無(wú)明顯變化。

pH 適宜性：取中藥濃縮液5 mL 和6 個(gè)處方乳膏劑5 g，分別均勻分散于25 mL水中，測(cè)定pH。結(jié)果處方1、處方2、處方 3、處方 4、處方 5、處方 6 乳膏劑的 pH 分別為3.3，3.4，3.3，3.5，3.5，3.6，均接近濃縮液的3.1。

2.5 驗(yàn)證試驗(yàn)

由表4 可知，處方1 非離子型乳膏劑質(zhì)量最佳，即以2倍原液濃縮液為水相，以司盤-60和吐溫-60為混合乳化劑，以單硬脂酸甘油酯為輔助乳化劑，以硬脂酸為主要固態(tài)油相，固態(tài)油相總比例為17.16%能制得質(zhì)量合格的O/W 型乳膏劑。故按此處方制備3 批樣品，按表3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)質(zhì)量。結(jié)果3 批樣品的總分分別為 94 分、93 分、93 分，表明處方 1 乳膏劑質(zhì)量穩(wěn)定，重復(fù)性好。

3 討論

O/W 型乳膏劑是治療皮膚病的主要?jiǎng)┬停?-10］，是治療皮膚無(wú)糜爛滲出液瘙癢的主要?jiǎng)┬停覒?yīng)用方便，易于涂布，便于洗除，大大提高了患者的依從性。故選擇O/W型乳膏劑作為本中藥復(fù)方乳膏的類型。

中藥復(fù)方常有較多復(fù)雜成分。本復(fù)方中，白礬屬無(wú)機(jī)鹽類物質(zhì)，主要成分為含水硫酸鋁鉀［KAl（SO4）2·12H2O］，易溶于水，水溶液呈酸性，易與乳膏劑基質(zhì)發(fā)生理化反應(yīng)而影響其穩(wěn)定性，尤其易與離子型乳化劑發(fā)生反應(yīng)導(dǎo)致性狀粗糙、乳劑破裂、油水分層。離子型乳化劑單硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉均為堿性，遇酸不穩(wěn)定，無(wú)法得到成形的乳膏劑；而pH 呈中性的司盤類、吐溫類等非離子型乳化劑對(duì)熱穩(wěn)定，刺激性小，能與酸性鹽配伍［6］，更適合本研究。

另外，混合乳化劑能使油相親水親油平衡（HLB）值與水相HLB值更加接近、均勻，能使油相、水相連接得更充分、乳膏劑性質(zhì)更穩(wěn)定。本研究中在前期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上選用司盤 -60（HLB值為4.7）和吐溫 -60（HLB值為14.9），經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證能在疏水基團(tuán)和親水基團(tuán)間形成良好的平衡，并以單硬脂酸甘油酯作為輔助乳化劑，所制得產(chǎn)品質(zhì)量更好。

確定乳化劑后，根據(jù)不同非離子型乳化劑乳膏處方制備乳膏，對(duì)制得的乳膏劑的外觀性狀、乳滴粒徑、離心試驗(yàn)、pH適宜性、耐熱試驗(yàn)、耐寒試驗(yàn)等結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，篩選出最優(yōu)處方。最終確定了處方1為最佳非離子型處方，并通過(guò)驗(yàn)證試驗(yàn)得到重復(fù)性好、質(zhì)量?jī)?yōu)良的乳膏劑。后期可考慮在藥液提取優(yōu)化及體外藥理試驗(yàn)、臨床應(yīng)用方面深入研究，以推動(dòng)院內(nèi)制劑的發(fā)展。