陳 雁 綜述，王 玲，戴歡子 審校

(陸軍特色醫(yī)學(xué)中心腎內(nèi)科，重慶 400042)

膿毒血癥是臨床常見的危重疾病，嚴(yán)重危害患者健康及生命。目前，膿毒血癥治療手段包括抗感染治療、液體復(fù)蘇、血管活性藥物、器官支持等，但上述治療手段不能快速清除致炎因子。隨著血液凈化的發(fā)展，腎臟替代治療(RRT)已成為膿毒血癥患者綜合救治的核心措施之一，對挽救患者生命、改善預(yù)后發(fā)揮了重要支撐作用。血液凈化的干預(yù)時機(jī)對膿毒血癥患者預(yù)后至關(guān)重要，有研究建議可以“早干預(yù)”[1]，也有研究結(jié)論則相反[2]，目前尚無統(tǒng)一定論。血液凈化能減輕患者容量負(fù)荷，清除毒素，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其治療目標(biāo)已經(jīng)從腎臟替代轉(zhuǎn)變?yōu)楦鱾€器官的支持治療，在很多領(lǐng)域和方向都有了突破。

1 膿毒血癥定義的變化

膿毒血癥的定義經(jīng)過了3個階段的改變。第一階段是1991年美國胸科學(xué)會和重癥學(xué)會的共識會議制定了最初的定義[3]，即膿毒血癥是宿主對感染的全身炎癥反應(yīng)綜合征。全身炎癥反應(yīng)綜合征滿足以下2條即可診斷：體溫大于38 ℃或小于36 ℃，心率大于90次/分，呼吸頻率大于20次/分或過度通氣，二氧化碳分壓小于32 mm Hg，白細(xì)胞大于12×109/L或小于4×109/L，或幼粒細(xì)胞大于10%。膿毒血癥合并器官功能障礙被稱為嚴(yán)重膿毒血癥。當(dāng)患者進(jìn)行充分的液體復(fù)蘇仍存在頑固性低血壓時，被定義為膿毒性休克。第二階段是2001年國際的共識會議[4]擴(kuò)大了診斷標(biāo)準(zhǔn)，但膿毒血癥的定義沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性的改變。第三階段是2016年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會重新定義了膿毒血癥[5]，重點(diǎn)關(guān)注膿毒血癥對各個靶器官的損害。器官功能障礙根據(jù)序貫器官衰竭評估(SOFA)[6]來判定嚴(yán)重程度。通過SOFA評分，臨床上對膿毒血癥的干預(yù)靶點(diǎn)不僅僅局限于腎臟，更關(guān)注患者靶器官，尤其是對心、腦等重要臟器的保護(hù)。

2 干預(yù)時機(jī)

2.1伴有容量負(fù)荷的膿毒血癥患者 膿毒血癥伴急性腎損傷(AKI)是公認(rèn)的血液凈化干預(yù)指征，但具體的干預(yù)時機(jī)尚不清楚。2016年，ELAIN研究和AKIKI研究最早提出了這個問題，但二者研究結(jié)論是不同的[1-2]。ELAIN研究指出早干預(yù)有優(yōu)勢，而AKIKI研究結(jié)論相反。見表1。二者結(jié)論不同可能是由于納入研究的人群不同，ELAIN研究分析的是容量負(fù)荷嚴(yán)重的外科術(shù)后患者。容量負(fù)荷越重，死亡率越高。當(dāng)患者存在危及生命的容量負(fù)荷，或尿量不能滿足治療需求導(dǎo)致容量負(fù)荷大于體重10%時，血液凈化早期干預(yù)對于患者臨床意義重大。

2.2毒素高或需要清除特定物質(zhì)患者 膿毒血癥患者如果沒有嚴(yán)重容量負(fù)荷等危及生命的并發(fā)癥，早干預(yù)可能沒有獲益。STARRT全球多中心隨機(jī)對照研究(納入2 866例患者)和法國IDEAL多中心隨機(jī)對照研究(納入864例患者)的結(jié)論是早干預(yù)并無優(yōu)勢，還可能存在低血壓、低磷血癥、過度治療的風(fēng)險[7-8]。但臨床上也不能無限推遲RRT時機(jī)。2021年，GAUDRY等[9]在柳葉刀上發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于重癥AKI患者RRT治療時機(jī)的研究，其中早干預(yù)組為AKI 3期，少尿至少72 h，尿素氮水平大于40 mmol/L；延遲干預(yù)組為AKI 3期，少尿至少72 h，尿素氮水平大于40 mmol/L，合并高鉀血癥、代謝性酸中毒或急性肺水腫。該研究結(jié)果顯示，延遲干預(yù)RRT組死亡率增加了34%。提示血液凈化時機(jī)要恰當(dāng)，不宜過早，也不宜過遲。RRT時機(jī)評估要充分考慮患者客觀存在的治療指征，如清除體內(nèi)毒素或特殊物質(zhì)，同時要考慮到RRT治療過程中存在的導(dǎo)管血栓、導(dǎo)管感染[10]、出血事件、抗生素劑量不足、能量和微量元素丟失等并發(fā)癥。當(dāng)患者體內(nèi)毒素水平較高，即使沒有危及生命的并發(fā)癥，或尿量不能滿足特定物質(zhì)的清除時，應(yīng)及時采用血液凈化干預(yù)。

表1 ELAIN研究與AKIKI研究比較

3 潛在干預(yù)靶點(diǎn)

膿毒血癥患者存在2個風(fēng)暴：細(xì)菌剛?cè)胙瑑?nèi)毒素釋放風(fēng)暴；內(nèi)毒素釋放后，通過單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等激活，產(chǎn)生炎癥釋放風(fēng)暴。這2個風(fēng)暴在機(jī)體早期發(fā)生作用，理論上血液凈化早期干預(yù)解除患者內(nèi)毒素風(fēng)暴及炎癥風(fēng)暴是有益處的[10]。

3.1清除炎癥因子 降鈣素原(PCT)及白介素-6(IL-6)是臨床上常用來評估炎癥的指標(biāo)。有研究表明，血漿吸附和血液灌流對膿毒血癥患者沒有益處[11]，不能改善膿毒性休克患者死亡率[12]。但這些結(jié)果并不完全可信，因?yàn)榧{入人群的基礎(chǔ)炎性介質(zhì)水平不高。另有研究認(rèn)為，血漿吸附及血液灌流早干預(yù)有助于減少膿毒性休克患者24 h血管活性藥物用量，降低患者PCT、IL-6水平，改善患者血流動力學(xué)[13-14]。這些研究中，IL-6水平幾乎都大于1 000 pg/mL。我們似乎可以得出結(jié)論，當(dāng)炎癥介質(zhì)水平較低，炎癥風(fēng)暴不嚴(yán)重時，血液凈化干預(yù)價值比較低[15-17]，不良反應(yīng)較多。IL-6>1 000 pg/mL可能是血液凈化真正的干預(yù)靶點(diǎn)，但這個結(jié)論還需要更多的研究證實(shí)。

3.2內(nèi)毒素吸附 內(nèi)毒素在膿毒血癥發(fā)病機(jī)制中作用突出，大量內(nèi)毒素會引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，從而導(dǎo)致多器官衰竭和死亡。內(nèi)毒素釋放存在窗口期，臨床上無法準(zhǔn)確檢測內(nèi)毒素水平，不能準(zhǔn)確評估內(nèi)毒素吸附效果，這可能是內(nèi)毒素吸附治療沒有得到臨床推廣的原因。2009年歐洲和2017年日本發(fā)表的研究提示,對于膿毒血癥患者內(nèi)毒素吸附是有益的[15-19]，但另一些研究指出,血液灌流治療并沒有降低膿毒血癥患者死亡率[20-21]。內(nèi)毒素吸附的效果目前尚不明確，然而2019年歐洲專家共識[22]和2021年亞太共識[23]表示，內(nèi)毒素吸附治療對膿毒血癥患者有積極作用，其原因可能是血液凈化及時干預(yù)，持續(xù)清除內(nèi)毒素。

4 2021年膿毒血癥國際指南[24]關(guān)于RRT的建議

(1)對于成人膿毒血癥或膿毒性休克，不推薦使用多粘菌素B血液灌流(弱推薦；證據(jù)質(zhì)量低)。2016年第三次膿毒癥和膿毒性休克定義國際共識[5]沒有涉及采用血液凈化干預(yù)膿毒血癥，2018年美國的研究指出,多粘菌素B血液灌流治療并沒有降低患者28 d死亡率[20]。同時，多粘菌素B血液灌流費(fèi)用昂貴、在低收入群體中可行性低。綜合考慮，專家組發(fā)布了反對使用多粘菌素B血液灌流療法的弱推薦。(2)對于成人膿毒血癥或膿毒性休克發(fā)生AKI需行血液凈化時，推薦使用連續(xù)性或間斷性RRT治療。兩項(xiàng)薈萃分析比較了連續(xù)和間歇性RRT療法，結(jié)果既不利于間斷性RRT，也不利于連續(xù)性RRT[25-26]。(3)對于沒有明確RRT指征患者，不建議使用RRT。血液凈化早期干預(yù)可早期改善血流動力學(xué)不穩(wěn)定、降低IL-6、PCT水平等，然而醫(yī)源性并發(fā)癥(如低磷血癥、導(dǎo)管相關(guān)感染等)不可避免。膿毒血癥合并危及生命的容量負(fù)荷、內(nèi)環(huán)境紊亂時提倡早期干預(yù)，當(dāng)容量負(fù)荷大于體重10%時，也應(yīng)考慮血液凈化。膿毒血癥患者血液凈化的干預(yù)時機(jī)至關(guān)重要。腎臟供給-機(jī)體需求失衡是評估血液凈化時機(jī)的關(guān)鍵因素。內(nèi)毒素吸附及炎癥清除是膿毒血癥的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

綜上所述，關(guān)于膿毒血癥患者啟動血液凈化治療時機(jī)及干預(yù)靶點(diǎn)，目前尚無定論。我們需要基于膿毒血癥病因、危重度、并發(fā)癥及共患疾病等多維度臨床背景開展前瞻性隨機(jī)對照研究，更為重要的是在臨床實(shí)踐中依據(jù)膿毒血癥患者病情對血液凈化的需求給予個體化治療，指導(dǎo)臨床科學(xué)合理地運(yùn)用血液凈化，從而提高膿毒血癥救治水平。