梁桂敏 蘇冬雪 邵 寧 陳 萍 王 瑩 馬晶

哈爾濱市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，黑龍江哈爾濱 150010

肥胖是造成2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者胰島素抵抗的重要誘因，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素的分泌減少，促進(jìn)T2DM 的發(fā)生及發(fā)展[1]。因此對(duì)于初診肥胖T2DM 的患者，除常規(guī)的降糖外還需嚴(yán)格控制體重。二甲雙胍作為雙胍類(lèi)降糖藥的代表，是目前治療T2DM 的一線藥物，主要通過(guò)提高胰島素的敏感性來(lái)改善胰島素抵抗，起到控制血糖的作用，同時(shí)還兼具減重作用，是治療肥胖T2DM 的不二選擇。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，肥胖T2DM 患者的脂肪組織具有慢性炎癥的特點(diǎn)，而這種慢性微炎癥狀態(tài)與T2DM 密切相關(guān)。單純的二甲雙胍治療并不能夠有效控制肥胖T2DM 患者的血糖及體重。利拉魯肽（Liraglutide，LRG）為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類(lèi)似物，對(duì)胰島素的分泌具有雙向調(diào)節(jié)作用，同還能夠減輕炎癥細(xì)胞對(duì)胰島的浸潤(rùn)，從而改善機(jī)體的微炎癥狀態(tài)[3]。LRG 治療初診肥胖T2DM 的患者或許能夠起到不錯(cuò)的效果，為此本文進(jìn)行了相關(guān)研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年5 月至2021 年5 月哈爾濱市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科的84 例初診肥胖T2DM 患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各42 例。對(duì)照組中，男24 例，女18 例；年齡28～69 歲，平均（45.45±8.42）歲。觀察組中，男25例，女17 例；年齡28～69 歲，平均（45.50±8.39）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020KL0413），所有患者均簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28 kg/m2，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 hours postprandial blood glucose，2 h PG）≥11.1 mmol/L；②初次診斷治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有T2DM 并發(fā)癥者；②合并免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病者；③惡性腫瘤者；④哺乳期者。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行相同的健康教育。對(duì)照組使用二甲雙胍治療，口服鹽酸二甲雙胍緩釋片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020246，規(guī)格：0.25 g，批號(hào)：148220148），每日1 次，0.5 g/ 次。觀察組同時(shí)使用LRG 治療，皮下注射LRG 注射液[諾和諾德（中國(guó)）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，3 ml∶18 mg，批號(hào)：202106ABV1]，每日1 次，0.6 mg/次。兩組均連續(xù)治療4 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者治療前后的BMI 及血糖水平，血糖指標(biāo)包括FPG、2 h PG。②于兩組患者治療前后，使用ELISA 法檢測(cè)患者外周血中的纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF-21）水平。③比較兩組患者的微炎癥指標(biāo)，分別于治療前后使用ELISA法檢測(cè)患者的白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，ASAA）水平。④比較兩組患者的氧化應(yīng)激指標(biāo)，于治療前后使用放射免疫法檢測(cè)患者的丙二醇（malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、脂質(zhì)過(guò)氧化氫（lipid hydroperoxide，LPO）水平。⑤比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、低血糖、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BMI 及血糖水平的比較

兩組患者治療前的BMI、FPG、2 h PG 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后的BMI、FPG、2 h PG 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后BMI 及血糖水平的比較（）

表1 兩組患者治療前后BMI 及血糖水平的比較（）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；BMI：體重指數(shù)；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h 血糖

2.2 兩組患者治療前后FGF-21 水平的比較

兩組治療前的FGF-21 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后的FGF-21 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后FGF-21 水平的比較（μg/L，）

表2 兩組患者治療前后FGF-21 水平的比較（μg/L，）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；FGF-21：纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21

2.3 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的IL-6、TNF-α、ASAA 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后的IL-6、TNF-α、ASAA 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)的比較（）

表3 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)的比較（）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；ASAA：血清淀粉樣蛋白A

2.4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

兩組治療前的MDA、LHP、GSH-Px 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后的MDA、LHP 低于治療前，GSH-Px 高于治療前，且觀察組治療后的MDA、LHP 低于對(duì)照組，GSH-Px 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（）

表4 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較（）

注 與本組治療前比較，aP＜0.05；MDA：丙二醇；GSH-Px：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶；LPO：脂質(zhì)過(guò)氧化氫

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇及肥胖人群的增加，臨床上初診的肥胖T2DM 患者持續(xù)增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肥胖人群的T2DM 發(fā)生率高達(dá)18.5%，是正常人的2.6倍。肥胖的T2DM 患者不僅僅是胰島素的分泌不足和胰島素抵抗，同時(shí)還伴有糖脂代謝異常、氧化應(yīng)激、微炎癥等[4-6]。因此對(duì)于初診肥胖T2DM 的治療從胰島素抵抗和微炎癥出發(fā)，或許能夠起到不錯(cuò)的效果。二甲雙胍作為目前治療T2DM 的一線藥物，降糖效果顯著，但并不能夠改善肥胖T2DM 患者的氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)，單純應(yīng)用的降糖效果有限[7-8]。

LRG 為人GLP-1 類(lèi)似物，是近年來(lái)的一種新型降糖藥，主要通過(guò)激活GLP-1 受體來(lái)促進(jìn)胰島素的分泌，對(duì)葡萄糖濃度具有依賴(lài)性，具有智能降糖的特點(diǎn)[9-11]。同時(shí)還能夠延緩胃排空時(shí)間，降低饑餓感，從而起到減輕體重及體質(zhì)量的作用[12-14]。

本研究中，兩組治療后的BMI、FPG、2 h PG 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示LRG治療能夠改善初診肥胖T2DM 患者的體重指數(shù)及血糖水平。分析原因：LRG 治療通過(guò)促進(jìn)胰島素的分泌來(lái)控制血糖，并且通過(guò)延緩胃排空、減少腸道蠕動(dòng)來(lái)抑制食欲，減少患者的能量攝入，激活A(yù)MPK 和抑制MAPK 通路[15-17]，從而起到改善體重指數(shù)及血糖水平的作用。

FGF-21 是一種與糖脂代謝有關(guān)的因子，能夠改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)機(jī)體的糖脂代謝狀態(tài)[18]。但當(dāng)機(jī)體的血糖水平較高時(shí)，F(xiàn)GF-21 處于抵抗?fàn)顟B(tài)，無(wú)法發(fā)揮效果，進(jìn)而導(dǎo)致血液中的FGF-21 水平升高[19-20]。本研究中，兩組治療后的FGF-21 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），提示LRG 治療能夠降低初診肥胖T2DM 患者的FGF-21 水平。得力于LRG有效的降糖作用。

肥胖T2DM 患者的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)是造成胰島素抵抗的重要因素。IL-6、TNF-α、ASAA 均為參與炎癥反應(yīng)的各種細(xì)胞因子，能夠反映機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度。MDA、LHP 為氧化代謝產(chǎn)物，能夠反映機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)程度。

GSH-Px 是一種具有保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的抗氧化產(chǎn)物，能夠反映機(jī)體的抗氧化能力。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的IL-6、TNF-α、ASAA 均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組治療后的MDA、LHP 低于治療前，GSH-Px 高于治療前（P＜0.05），觀察組治療后的MDA、LHP 低于對(duì)照組，GSH-Px 高于對(duì)照組（P＜0.05），提示LRG 治療能夠調(diào)節(jié)初診肥胖T2DM 患者的微炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)。分析原因：LRG 通過(guò)Keap1/Nrf2 通路來(lái)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激[21]，通過(guò)抑制p38 MAPK 信號(hào)通路的過(guò)度激活來(lái)改善組織氧化應(yīng)激和炎癥損傷[22]。

綜上所述，LRG 治療能夠改善初診肥胖T2DM 患者的體重指數(shù)及血糖水平，降低FGF-21 水平，調(diào)節(jié)微炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)，值得應(yīng)用。