編譯 劉迪一

美國化學家兼發(fā)明家約瑟夫·德西蒙（Joseph DeSimone）職業(yè)生涯最早期的研究聚焦于尋找令聚合物材料更具可持續(xù)性的方法。之后他因在3D打印技術方面的成果而獲得認可，并深入探究聚合物在醫(yī)療領域的應用。德西蒙研究的聚合物小到納米粒子，大到汽車零件，可服務于納米醫(yī)學和電池技術等多個領域。他在斯坦福大學擔任轉(zhuǎn)化醫(yī)學和化學工程的桑吉夫·薩姆·甘比爾教授。德西蒙于2016年獲得了美國國家技術與創(chuàng)新獎章，并在2018年獲得美國國家科學院頒發(fā)的賽克勒交叉領域研究獎。 不久前，德西蒙接受《美國科學家》（American Scientist）雜志主編費內(nèi)拉·桑德斯（Fenella Saunders）專訪，暢談了自己的科研工作和科學觀點。

約瑟夫·德西蒙

是什么驅(qū)動您去嘗試將3D打印與醫(yī)學相關聯(lián)？

涉足醫(yī)學領域是在我職業(yè)生涯后半段開始的。我最初在弗吉尼亞理工大學讀博，從事聚合物方面的研究。當我進入北卡羅來納大學教堂山分校后，醫(yī)學院的一位同事聯(lián)系上我，他對基因治療和核酸遞送感興趣，想和我探討這方面的工作。當時的我對此一無所知，就覺得DNA是一種迷人的聚合物。

我開始查看關于基因治療方法的文獻。大多數(shù)研究者都會用一些簡單分子作為載體遞送基因，在我看來這種遞送有點像涂漆。這是我見過的以涂漆方式遞送的最美麗的分子。之后，我們開始嘗試將光刻工具應用于醫(yī)學領域。光刻以自上而下的方式進行制造，而建立在此基礎上的2D成型技術可幫助我們制備具有醫(yī)學用途的高精度顆粒。

我對這個領域感到興奮，但毫無疑問，自上而下的光刻技術有很大局限性，你難以用它制造幾何形狀復雜的產(chǎn)品。我開始更多考慮用三維的、圖案化的光來制造產(chǎn)品（這是3D打印的基礎）——當然，前提是我們需要弄清楚怎樣使用光并得到合適的材料。

一些最優(yōu)質(zhì)的聚合物往往由反應性液體制成，環(huán)氧樹脂膠水便是一個例子：兩種反應液體本是分離的，可一旦結合到一起，便會迅速反應。3D打印領域的研究者一直沒有嘗試這類材料，因為打印機工作速度太慢，跟不上反應的速度。不過那些反應性液體只是具有相互反應的特性，卻無紫外線固化性。我們選擇將它們的反應性與紫外線固化性結合，得到所謂“雙重固化”組合。此過程開辟出了更大的材料空間，從環(huán)氧樹脂到聚脲、聚氨酯，再到有機硅和氰酸酯，它們?yōu)槲覀兲峁┝艘粋€能夠擴大生產(chǎn)規(guī)模的平臺。

我們進入了可能是我涉足過的最具影響力的領域，也許聽起來有點平凡，但要知道這是在牙科領域。我們推出了全球第一個獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準的3D打印假牙。在美國有3 000萬人買不起假牙。這是一個價值140億美元的產(chǎn)業(yè)。你如果沒有牙齒，就很難找到工作，不能正常吃飯或正常說話。而在美國有很多不戴假牙的人。

有了3D打印假牙技術，患者就無須頻繁坐上診療椅，也可以告別手工制作的模制假牙，只需讓牙醫(yī)對自己的口腔進行數(shù)字掃描，坐兩次診療椅，足矣。我們聽到過很多牙科病人的艱辛故事，例如某位年事已高的帕金森病女患者需要一副假牙，但又難以坐上診療椅（傳統(tǒng)流程下，她需要坐8次診療椅）。即便這回成功裝好了假牙，如果以后假牙丟了，她還得再受一輪罪。但假如她使用我們研發(fā)的3D打印假牙，丟了就丟了，再訂購一個新套裝即可，因為3D產(chǎn)品是數(shù)字生產(chǎn)的，可以一勞永逸，完美貼合。

你真的可以改變?nèi)藗兊纳睢Ｎ覀冊诒笨_來納州達勒姆成立了一個非營利組織“本地啟動”，旨在為負擔不起假牙費用者提供假牙的使用權。這一新機構在醫(yī)療保健領域展現(xiàn)出很大影響力，而它的建立和運行，需要整合多方面資源，包括軟件、硬件、材料科學、商業(yè)模式、合作伙伴。

我們現(xiàn)在已經(jīng)制造出一臺像素精度小到1.5微米的3D打印機，要知道紅細胞的直徑也達到約8微米，因此這款產(chǎn)品能構建非常微小的物體，例如我們正在制備的用于經(jīng)皮遞送疫苗的微針。疫苗的目標是人體內(nèi)那些游走的免疫細胞。通常疫苗會被注射至肌肉，此方式便捷可重復，所產(chǎn)生的痛苦也最小。但游走的免疫細胞在皮膚真皮內(nèi)的數(shù)量是在肌肉內(nèi)的100到1 000倍。相同數(shù)量和相同類型的疫苗，若以無痛微針方式進入臨床前動物模型的真皮，所產(chǎn)生的抗體反應比進入肌肉的高出50倍。微針疫苗封裝在糖中而非水中，以干燥狀態(tài)給藥，因此其陣列貼片無需冷鏈物流可以直接郵寄給人們。

經(jīng)皮遞送疫苗的微針

對我來說，這是最終極的融合。我們鉆研免疫學、藥代動力學和藥效學，深耕材料科學與3D打印，并全面了解政策。看到數(shù)字印刷結構的良機，我非常激動?，F(xiàn)在的3D打印微陣列貼片還沒法像針頭或注射器那樣穩(wěn)健可靠地插入肌肉，我們正就此進行迭代設計。

微針研究已有一段歷史，為何它們到現(xiàn)在仍不是普遍的疫苗接種方法？

微針始于20世紀70年代，最初通過微電子工業(yè)的工具，以蝕刻方法在硅和金屬材料上進行。由于在硅片和金屬片上蝕刻出的微針都是整齊劃一的，結構一樣，甚至針的高度也都一樣，因此微針貼片存在釘床效應，要將其插入人體需費九牛二虎之力。因此，材料選擇也非常有限。我稱之為微針1.0。

微針技術2.0需要制作微針模具，并用不同材料復制模塑成型。新版微針擴展了材料空間，但仍面對形狀的限制，而復制模塑的方法也存在保真度問題。相較于用彈性體模制微針，你能在硅材中做出更鋒利的針頭。此外，你還要將針頭的機械性能與成型的輔料聯(lián)系起來，因為針頭是要被送至皮膚內(nèi)的。

我將高精度3D打印微針視作3.0版本的微針。它們直接由多種材料制成，其結構設計決定了它們不可模制。我們現(xiàn)在正在制造方格狀排列的微針陣列，以及不同高度、旨在接觸不同皮膚層的針頭（可避免釘床效應）。我們有不同的貼片規(guī)格、能拉伸皮膚的微針，因此可做到重復遞送。

微針目前尚未成為首選技術，因為其效用尚不可重復。如果采用注射器針頭，將藥劑注入肌肉深處，這樣的過程就是完全可重復的。若要讓微針貼片可重復使用且更加可靠，就需采用全新設計。我認為這就是阻礙整個領域發(fā)展的原因。

您使用的方法與其他類型的3D打印有何不同？

有4種不同類型的聚合物3D打印技術。一種是擠出成型，原理類似熱熔膠槍。一種是粉末燒結成型：激光照射一層粉末，受熱區(qū)域的粉末熔融結合，最后成型為目標產(chǎn)品。此外，還有噴射成型和光固化成型，前者以噴射方式輸出材料，后者通過紫外線固化液態(tài)樹脂而得到產(chǎn)品。

我們正在研發(fā)一種源于光刻的新型打印技術。它包含一個印刷平臺（位于上方）和一個透光窗口（位于下方），以及二者中間夾著的一層紫外線固化樹脂。你向其投射圖案化的紫外光，光線從下方透過窗口將液態(tài)樹脂層固化，完成一層的打印，不過固化層也會將平臺和窗口粘在一起。那么如何制備下一層呢？你必須先把固化層與窗口分離，空出一個間隙，重新涂上新的樹脂，并定位，然后再用紫外線固化，得到新的一層。這就像一遍又一遍的2D打印。

我們的興趣點在于，如何在保持圖案化的紫外光從下方投向液態(tài)樹脂的情況下，又使固化層不粘在窗口上，打印完后直接空出間隙而無須再手動分離？我們的第一個想法是設計透光窗口上方的焦平面。結果證明這個主意不好使，因為仍然有光線透過窗口射入，使樹脂固化。那么，可否接受紫外光必然透過窗口的事實，通過設計某種光聚合抑制劑，延阻固化層與窗口粘連？如何在不固化的情況下保持光線通過呢？氧氣可以作為光聚合抑制劑的重要成分。任何對單體進行自由基固化的嘗試，第一步都是對其進行脫氣處理，除掉氧氣的阻聚作用。我們想：“如果窗口能補充光所消耗的氧氣，并以空間結合的方式做到這一點呢？”

我們最終制備出一種具有化學魯棒和透氧性的全球最強的窗口材料，以防樹脂在窗口上固化粘連。我們設計了一個獨特機制：當光固化完畢的樹脂層向上提升時，其底部的液態(tài)樹脂（也就是接觸窗口的那一部分）會被吸附并遠離窗口，從而留出間隙，用于下一層打印。這套巧妙的光固化3D打印方法大大加快了印刷速度。

不過需要指出，通過吸力自動留出的間隙相當有限，僅有20～80微米——所以這是一個質(zhì)量輸運受限的過程?；瘜W反應可以進行得很快。我們希望得到一個反應速率受限的過程，即便把速度提高25倍 100倍，甚至1 000倍，還可以有更大空間。

這就是我們現(xiàn)在正在做的事情。我們開發(fā)了一種新機制，利用機械注射而非吸力，來讓液態(tài)樹脂進入那個間隙，注射通道由微流體方法創(chuàng)建得到。此機制為多材料打印提供了基礎，也將打印速度提高了一個數(shù)量級。我們對此感到非常興奮。

您在醫(yī)療植入物方面的工作與在微針方面的工作有何不同？

我在北卡羅來納大學教堂山分校的癌癥納米技術卓越中心領導科研工作，納米粒子是工作的重心。納米科技之于藥物遞送意義重大。我們研發(fā)的納米粒子形式的藥物比常規(guī)分子藥物大得多，不會被很快清除；隨著時間推移，積累于血液中納米藥物濃度更高。針對臨床前動物模型的實驗也證明了納米藥物的優(yōu)勢。

不過對于包括胰腺癌在內(nèi)的多種癌癥，納米藥物一直未能展現(xiàn)療效。于是我們開始探索此領域。

大多數(shù)腫瘤的血液供應非常豐富的，因此一般呈紅色。相比之下，胰腺癌腫瘤卻白得像眼球，其生長也很緩慢。我們現(xiàn)在知道，在某人確診癌癥的20年前，腫瘤就可能已經(jīng)開始發(fā)展。當癌癥真正到來，往往為時已晚。

癌癥會包裹于重要血管周圍，使淋巴管阻塞，產(chǎn)生很高的靜水壓力。如果我們將納米粒子注入血液，它將去到你身體除了腫瘤的任何地方。若要讓某些藥物進入腫瘤，必須將其劑量提升至一個很高的水平——它們將對人體有很強的毒性。

我在北卡羅來納州立大學的一位好朋友兼合作者喬治·羅伯茨（George Roberts）對我說：“我聽說你正在研究胰腺癌。我很想和你一起做這件事?！焙髞砦业弥麆倓偞_診胰腺癌。不久后他開始化療，并因此飽受折磨。這就是胰腺癌的問題。

我們團隊開發(fā)出一套設備，它能利用微創(chuàng)手術將選擇性滲透膜和電極直接植入腫瘤?；煴仨毦邆溆谰门紭O矩或是可極化的。我們在腫瘤的另一側(cè)或體外放置一個反電極。通過使用所謂的離子發(fā)汗，使足夠的電流驅(qū)動分子進入腫瘤。我們與北卡羅來納大學教堂山分校的外科醫(yī)生和醫(yī)學博士合作，將臨床前動物模型（植入了人體腫瘤組織）的腫瘤體積減小了40%。

圍繞這一技術，我們創(chuàng)建了一家名為先進化療技術的公司，之后又取得一系列進展，現(xiàn)在我們已經(jīng)開始準備2023年初的臨床試驗。

您是否擔心您現(xiàn)在使用的材料對環(huán)境存在未知影響？

你如果在聚合物實驗室工作，肯定會思考聚合物污染問題。我們團隊正在研究化學可回收的3D打印樹脂。我們確實不希望20年以后，3D打印變成了一個引發(fā)各種環(huán)境問題的行業(yè)。

這方面的工作需要政策和商業(yè)支持。需要有商業(yè)政策來幫助實現(xiàn)閉環(huán)的市場和產(chǎn)品，讓企業(yè)對其產(chǎn)品的生命周期負起責任，承擔廢棄產(chǎn)品回收和再利用的工作。我認為這是一個很好的解決方案。

當你考慮替換已有技術時，你是否看到對其替代者的任何偏見？相比于在既有基礎上的延伸更新，創(chuàng)建全新的內(nèi)容，是不是更難獲得批準？

誰都討厭改變，誰都很難跨出舒適圈。這是戰(zhàn)斗的一部分。改變需要毅力、資金和經(jīng)驗。

產(chǎn)業(yè)的利益格局根深蒂固。即便采用更經(jīng)濟的方式制作假牙，省下來的成本也無法轉(zhuǎn)化為給消費者的實惠。需要多少內(nèi)部競爭才能使價格下降？

在這個過程中，你可能會失望迷茫。但是最后的結局會很震撼。實際上有很多人希望盡自己的一份力。我們所處的環(huán)境非常需要創(chuàng)新，需要創(chuàng)新者把握機遇以改善人們現(xiàn)有的生活。身處這樣的環(huán)境是令人鼓舞的，做出的改變也很有趣。

創(chuàng)新離不開融合，而且這種融合不局限于自然科學、工程學和醫(yī)學。我經(jīng)常打這么一個比方：如果你是專攻防震建筑的地震工程師，同時想在地震頻發(fā)的海地施展抱負，那么你需要學習海地文化、法語和當?shù)氐慕ㄖā?/p>

你認為這種學科融合的概念與過去已經(jīng)踐行的其他方法有何種不同？

一種總結方法是，擁有共同語言和多語言有什么區(qū)別？曾經(jīng)有I型人才與T型人才的比喻。I字人才在某個領域深耕細作，但欠缺合作的能力。T型人才既深耕專業(yè)，又善于協(xié)作。學科融合要求踐行者深入研究多個領域。T型人才經(jīng)常將事物簡化為共同語言以進行協(xié)作。

如果你要在學科融合方面取得成功——例如，你要研發(fā)疫苗——那么你必須深入研究材料科學、免疫學、藥代動力學和藥效學。你必須在最深層次上掌握它。

我知道您非常關注多樣性和公平的話題。您在這方面有哪些觀點和建議？

我們經(jīng)常討論學科多樣性。我的團隊里年輕人很多，有的人家境優(yōu)渥，也有人并不富裕，他們解決問題的方式確實大不相同，但二者并無高下之分。如果你是科技界的一分子，正努力推動創(chuàng)新，那么你會希望維持這種差異，因為它是創(chuàng)新生態(tài)的關鍵動力。

我認為在科學領域，堅持多樣性變得越發(fā)重要。一個包容多元的團隊，會吸引更多人才，會讓成員們感到更舒適。但我們也應該清楚，多元不會自行發(fā)生，它需要團隊領袖的堅持。

資料來源 American Scientist