楊慧杰，李德，白卉泠，張銘，黃俊，袁小青

遺傳資源

一例基因復(fù)合雜合突變所致的Alstrom綜合征的診療和基因檢測(cè)分析

楊慧杰，李德，白卉泠，張銘，黃俊，袁小青

南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，常州 213000

Alstrom綜合征是一種由基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，以錐桿型視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、感音神經(jīng)性耳聾、肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝、擴(kuò)張性心肌病、進(jìn)行性肝腎功能障礙為典型臨床表現(xiàn)。本文隨訪(fǎng)1例以糖尿病就診的青年男性患者，合并有失明、耳聾、高脂血癥、肥胖、脂肪肝、胰島素抵抗，基因檢測(cè)結(jié)果表明患者基因發(fā)生復(fù)合雜合突變，分別來(lái)源于母親和父親，前者為8號(hào)外顯子攜帶的突變c.5535delG (p.S1847Lfs*24)，后者為16號(hào)外顯子攜帶的突變 c.10819C>T (p.R3607X)，這兩個(gè)突變位點(diǎn)在已知的基因變異庫(kù)中均未被報(bào)道。該患者口服達(dá)格列凈后，高胰島素正葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其胰島素敏感性指數(shù)顯著提高。通過(guò)總結(jié)分析該病例，對(duì)于臨床上青少年起病的合并有失明、耳聾、嚴(yán)重胰島素抵抗和脂代謝紊亂的糖尿病患者，應(yīng)考慮到Alstrom綜合征的可能。本病例發(fā)現(xiàn)的2個(gè)新突變位點(diǎn)豐富了基因的遺傳變異數(shù)據(jù)庫(kù)，其治療隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)為該類(lèi)疾病患者選擇合適的降糖方案提供了新的證據(jù)。

Alstrom綜合征；基因；糖尿??；失明；感音性神經(jīng)性耳聾

Alstrom綜合征(Alstrom syndrome, ALMS)又稱(chēng)肥胖–視網(wǎng)膜變性–糖尿病綜合征，是一種由基因突變導(dǎo)致的累及多系統(tǒng)的極罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病。ALMS涉及多系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，癥狀通常在嬰兒期出現(xiàn)，在童年和以后的生活中進(jìn)一步發(fā)展，以早發(fā)的椎桿型視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、感音性神經(jīng)性聽(tīng)力損失、兒童時(shí)期肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance, IR)、脂蛋白代謝紊亂、糖尿病(diabetes mellitus, DM)、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、多器官纖維化、擴(kuò)張型心肌病等為主要臨床癥狀。ALMS的發(fā)病率約為1/1,000,000，迄今為止，我國(guó)僅有幾十例報(bào)道，全球范圍內(nèi)大約有1200例被確診[1]。ALMS具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，缺少有效治療方法。ALMS作為一種特殊類(lèi)型糖尿病，既往研究多為橫斷面研究，降糖治療方面的報(bào)道甚少，本研究通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)，明確了1例以糖尿病就診的Alstrom綜合征，其突變位點(diǎn)(c.5535delG, p.S1847Lfs*24和c.10819C>T, p.R3607X)均為首次報(bào)道，該發(fā)現(xiàn)為該疾病的遺傳學(xué)研究提供了新的臨床資源，也為該類(lèi)疾病患者降糖治療的選擇和胰島素抵抗的改善提供了新的證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象及臨床資料收集

患者，男，21歲，于2018年2月因“發(fā)現(xiàn)血糖升高7月余”入院。對(duì)患者進(jìn)行病史采集、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，行糖尿病并發(fā)癥篩查。使用Ideal IQ3.0T磁共振(MRI)檢測(cè)肝臟脂肪含量，使用生物電阻抗法評(píng)估體脂含量，使用Fibrotouch評(píng)估肝臟硬度及脂肪衰減，使用高胰島素正葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)評(píng)估胰島素敏感性，并給予患者積極治療及定期隨訪(fǎng)。該研究已獲得患者及家人知情同意，并通過(guò)常州市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 外周血采集及DNA文庫(kù)制備

抽取患者及其父母、姐姐的外周靜脈血樣2 mL，使用Qiagen DNA Mini Kit試劑盒提取基因組DNA，通過(guò)S220 Focused-ultrasonicator儀器(Covaris, 美國(guó))將1～3 μg的基因組DNA片段化至150 bp平均大小。

1.3 基因測(cè)序及驗(yàn)證

使用纖毛疾病相關(guān)基因捕獲試劑盒(北京邁基諾基因科技股份有限公司)對(duì)打斷的DNA文庫(kù)進(jìn)行捕獲，通過(guò)DNBSEQ(DNBSEQ-T7)進(jìn)一步測(cè)序。通過(guò)Sanger測(cè)序來(lái)確認(rèn)DNBSEQ-T7測(cè)序所鑒定的所有突變。獲得所有可用家族成員的基因組DNA，用于Sanger測(cè)序。

1.4 生物信息學(xué)分析

測(cè)序結(jié)果用DNASTAR(Madison)軟件分析。用cutadapt篩選MGI測(cè)序適配器和低質(zhì)量讀取(<80 bp)，通過(guò)Sentieon軟件的參數(shù)驅(qū)動(dòng)程序檢測(cè)SNP和InDel的變異。使用ANNOVAR軟件對(duì)變體進(jìn)行進(jìn)一步注釋(http://annovar.openbioinformatics. org/en/latest/)。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者病史

患者于2017年5月學(xué)校體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)空腹血糖15.4 mmol/L，2017年7月17日我科門(mén)診查空腹血糖12.8 mmol/L，糖化血紅蛋白11.7%，甘油三酯7.78 mmol/L，尿酸682 μmol/L，予“甘精胰島素+二甲雙胍、格列美脲”降糖，2018年2月22日門(mén)診查空腹血糖11.8 mmmol/L，收住入院?；颊邽樽阍庐a(chǎn)，父母非近親結(jié)婚，出生時(shí)無(wú)異常，正常喂養(yǎng)，自幼肥胖，出生6月余出現(xiàn)雙目視力下降，明確為“雙眼視神經(jīng)萎縮”，14歲失明，約15歲時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)聽(tīng)力下降，17歲佩戴助聽(tīng)器，嗅覺(jué)正常，智力正常，患者有一健康的姐姐，否認(rèn)“糖尿病”家族史，否認(rèn)家族性遺傳病史。

2.2 患者的臨床檢查結(jié)果

患者體型肥胖(身高163 cm，體重80 kg，BMI30.1 kg/m2)，無(wú)皮下脂肪萎縮，面部特征特殊，頭發(fā)稀疏、黑棘皮征、手掌寬，手指粗 (圖1)。甲狀腺未及腫大，心肺腹陰性雙下肢無(wú)水腫。四肢肌力、肌張力正常。外生殖器正常。性發(fā)育Tanner分期Ⅲ期。

對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)的生理生化檢測(cè)，結(jié)果如下。尿常規(guī)：尿糖3+，尿蛋白3+；尿微白蛋白/肌酐：270 mg/g (正常參考值：<30 mg/g)；尿系列蛋白：β2微球蛋白1.85 mg/L(正常參考值：0～0.23 mg/L)，TRF尿微量轉(zhuǎn)鐵蛋白21.7 mg/L (正常參考值：<2.18 mg/L)，α1-MG微球蛋白45.3 mg/l (正常參考值：<12 mg/L)，24 h尿蛋白定量：486 mg (正常參考值：<30 mg)。大生化全套：甘油三酯8.87 mmol/L (正常參考值：0.11～2.26 mmol/L)，總膽固醇6.41 mmol/L (正常參考值：2～5.2 mmol/L)，低密度膽固醇5.0 mmol/L (正常參考值：0～3.12 mmol/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶64 U/L (正常參考值：9～50 U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶52 U/L (正常參考值：15～40 U/L)，r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶240 U/L (正常參考值：10～60 U/L)；糖化血紅蛋白11.4% (正常參考值：4%～6%)；C-肽0 min 7.96 ng/mL (正常參考值：1.1～4.46 ng/mL)，60 min 12.266 ng/mL，120 min 14.996 ng/mL。谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素自身抗體：陰性。血電解質(zhì)、甲功全套、降鈣素、甲狀旁腺激素、生長(zhǎng)激素、性激素六項(xiàng)、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇節(jié)律：未見(jiàn)異常。

對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，結(jié)果如下。心電圖：竇性心律；胸片：脊柱側(cè)彎(圖2A)；腹部B超：脂肪肝；糖尿病肌電圖：未見(jiàn)明顯特征性改變；生物電阻抗：內(nèi)臟脂肪面積96 cm2，皮下脂肪面積138 cm2；骨密度：骨量無(wú)減少；心臟彩超：左室舒張功能減退，射血分?jǐn)?shù)53%；隨訪(fǎng)3年后復(fù)查心超提示左室腔內(nèi)異常條帶影，左房腔內(nèi)異常條帶影(圖2，B和C)；甲狀腺彩超：甲狀腺右葉近峽部低回聲結(jié)節(jié)(圖2D)，甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺病理學(xué)：甲狀腺乳頭狀癌；垂體MRI(平掃+增強(qiáng))：垂體左前葉信號(hào)欠均勻，增強(qiáng)掃描呈低信號(hào)改變。肝臟Ideal IQ3.0TMRI：肝臟脂肪含量約16%～17%，重度脂肪肝(圖2E)；高胰島素正葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)：胰島素敏感指數(shù)(ISI)=0.216 (目前沒(méi)有公認(rèn)的正常值，文獻(xiàn)報(bào)道正常人10左右，我科單純肥胖的糖尿病患者平均2.8左右)。

圖1 患者的外觀表征

A：患者頭發(fā)稀疏(目前禿發(fā))；B：患者皮膚粗糙、黑棘皮征；C：患者手掌寬，手指粗(左側(cè)為患者，右側(cè)為身高約160 cm的正常男性)。

圖2 患者的影像學(xué)檢查結(jié)果

A：X線(xiàn)可見(jiàn)脊柱側(cè)彎；B：心臟超聲示左室腔內(nèi)見(jiàn)一強(qiáng)回聲條帶影甩動(dòng)，過(guò)左室流出道，似連接于主動(dòng)脈無(wú)冠瓣；C：心臟超聲示左房?jī)?nèi)位于二尖瓣上方見(jiàn)等回聲條帶影甩動(dòng)；D：甲狀腺彩超示甲狀腺右葉近峽部低回聲結(jié)節(jié)(約0.9×0.8 cm)，形態(tài)欠規(guī)則，部分邊界欠清；E：肝臟Ideal IQ3.0TMRI示肝臟脂肪含量約16% (平均值)。

2.3 基因測(cè)序結(jié)果分析

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，經(jīng)查閱文獻(xiàn)，初步診斷：Alstrom綜合征，進(jìn)行纖毛病相關(guān)基因panel檢測(cè)(北京邁基諾基因檢測(cè)公司)，發(fā)現(xiàn)該患者存在基因(NM_015120) 8號(hào)外顯子c.5535delG (p.S1847Lfs* 24)和16號(hào)外顯子c.10819C>T (p.R3607X)復(fù)合雜合變異(表1)，其中前者為移碼變異，后者為無(wú)義突變，綜合臨床表現(xiàn)和代謝表型數(shù)據(jù)，該復(fù)合雜合變異是導(dǎo)致患者患病的遺傳基礎(chǔ)。前者突變來(lái)源于母親，后者突變來(lái)源于父親，這兩個(gè)突變位點(diǎn)在已知的基因變異庫(kù)中均未被報(bào)道。父母和姐姐均為無(wú)癥狀攜帶者，說(shuō)明患者的兩個(gè)突變位點(diǎn)為常染色體隱性遺傳致病(圖3)。

表1 DNA變異信息

het：雜合突變；AR：常染色體隱性遺傳。

圖3 ALMS1基因Sanger測(cè)序結(jié)果

A：突變位點(diǎn)exon 8 c.5535delG (p.S1847Lfs*24)，為移碼突變，來(lái)自母親；B：突變位點(diǎn)exon 16 c.10819C>T (p.R3607X)，為無(wú)義突變，來(lái)自父親。

2.4 治療及隨訪(fǎng)

患者就讀聾啞學(xué)校畢業(yè)后從事盲人推拿工作，心理狀態(tài)健康，社會(huì)適應(yīng)性良好，積極樂(lè)觀。給予患者長(zhǎng)期“非諾貝特”降脂，“非布司他”降尿酸，隨訪(fǎng)血脂尿酸可顯著下降但難以降至正常水平；隨訪(fǎng)血壓正常，肝功能正常偏高，無(wú)肝硬化，腎功能示血肌酐逐漸升高；診斷為糖尿病初期使用胰島素強(qiáng)化降糖，后隨訪(fǎng)4年余降糖方案調(diào)整變化見(jiàn)表2，但患者因視覺(jué)不便及工作緣故，治療依從性一般，常有藥物漏服情況。糖化血紅蛋白示血糖一直控制較差。隨訪(fǎng)至2018年11月使用達(dá)格列凈后，可停用胰島素，治療2年余后復(fù)查體重指數(shù)逐漸降低，胰島素敏感指數(shù)(ISI)顯著改善(由0.216上升至1.045)；肝臟脂肪含量無(wú)明顯變化；內(nèi)臟脂肪面積無(wú)明顯改變，皮下脂肪面積明顯減少(由172 cm2下降至142 cm2)(表2)。

3 討論

Alstrom綜合征最常見(jiàn)的癥狀包括錐桿型視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失、兒童期多食肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、非酒精性脂肪肝和嬰兒期短暫性擴(kuò)張性心肌病、進(jìn)行性腎功能障礙[2]。此外，其他癥狀有肺功能障礙，兒童慢性中耳炎，青春期脊柱畸形等[3]。錐桿型視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良是最早的表現(xiàn)之一，通常發(fā)生在出生后幾周到一周歲之間，視覺(jué)癥狀為眼球震顫、畏光，但發(fā)展迅速，在青少年時(shí)期失明。感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失通常在兒童時(shí)期被診斷[2]。ALMS患者一般幼年即出現(xiàn)肥胖及IR，大多數(shù)最終發(fā)展為糖尿病(DM)，一些ALMS患者在嬰兒期表現(xiàn)為嚴(yán)重的擴(kuò)張型心肌病，但通常會(huì)在幾年內(nèi)減弱或消失，某些患者在確診ALMS之前就已死于心力衰竭[4]。該患者亦存在典型的代謝綜合征，既往報(bào)道稱(chēng)大多數(shù)患者總膽固醇水平正常[5]，而本例患者存在顯著的高膽固醇血癥。隨訪(fǎng)該患者的心臟彩超，發(fā)現(xiàn)患者的左房及左室腔內(nèi)均存在條帶影，隨血流甩動(dòng)，不影響血流動(dòng)力學(xué)，查閱文獻(xiàn)未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，不排除與該疾病相關(guān)。另外，該患者甲狀腺功能一直正常，21歲時(shí)確診甲狀腺乳頭狀癌，既往關(guān)于ALMS甲狀腺的報(bào)道大部分為甲狀腺功能減退，有個(gè)案為甲狀腺功能亢進(jìn)[3]，有文獻(xiàn)報(bào)道1例35歲女性AS患者合并甲狀腺乳頭狀癌[6]。

表2 患者治療隨訪(fǎng)的臨床數(shù)據(jù)

2002年，Collin等[7]首次發(fā)現(xiàn)ALMS由基因突變引起?；蛭挥谌?號(hào)染色體的短臂(2p13)，包含23個(gè)外顯子，編碼4169個(gè)氨基酸，組成分子量約為461.2 kDa的蛋白[8]。2021年的研究回顧了有關(guān)基因突變的文獻(xiàn)，共包括553個(gè)錯(cuò)義突變和177個(gè)無(wú)義突變，這些無(wú)義突變包括42個(gè)純合無(wú)義突變和134個(gè)移碼后無(wú)義突變，約98%的無(wú)義突變是致病或可能致病，約91%與ALMS有關(guān)。無(wú)義突變主要集中在外顯子8、10和16[9]。本例患者因有典型的臨床表現(xiàn)，高度懷疑ALMS，僅予行纖毛病panel基因檢測(cè)確診?；颊呶挥谕怙@子8和16的兩個(gè)復(fù)合雜合突變分別為移碼突變和無(wú)義突變，屬于熱點(diǎn)突變區(qū)域，這些突變位點(diǎn)均為首次報(bào)道。

盡管在確定的纖毛和纖毛外的作用方面已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但其分子基礎(chǔ)在很大程度上仍然未知。廣泛表達(dá)并定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、光感受器、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)等組織的初級(jí)纖毛細(xì)胞的中心體和基體[10]，發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)作用，包括纖毛的維持和功能[11]、內(nèi)小體運(yùn)輸[12]、細(xì)胞周期調(diào)控[13]、細(xì)胞分化和能量代謝穩(wěn)態(tài)[14]。對(duì)纖毛功能的重大影響使ALMS被認(rèn)為是一種纖毛病，盡管ALMS與原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(PCD)表現(xiàn)出相當(dāng)多重疊的臨床表型，如肥胖、IR、視網(wǎng)膜色素變性、聽(tīng)力受損、心臟病和腎功能障礙等，但其纖毛運(yùn)動(dòng)功能障礙并不如PCD所觀察到的明顯，如Bardet-Biedl綜合征(BBS)多伴有多指(趾)畸形,多囊腎、認(rèn)知功能障礙、智力發(fā)育遲緩、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷等[15]，這在ALMS中罕見(jiàn)。盡管兩種綜合征的肥胖水平相當(dāng)，但ALMS患者比BBS更容易發(fā)展為DM，推測(cè)可能在β細(xì)胞功能和/或外周胰島素信號(hào)通路中發(fā)揮作用[16]。故蛋白引起的爭(zhēng)議被認(rèn)為是，ALMS主要是由纖毛功能障礙引起的纖毛病，還是與原發(fā)性纖毛無(wú)關(guān)的功能缺失有關(guān)[11]。

由于ALMS代表了胰島素抵抗、糖尿病、肥胖和NAFLD的單基因模型，近年來(lái)的研究引起了人們極大的興趣。既往研究表明，在關(guān)鍵代謝組織(肝臟、骨骼肌、脂肪和胰腺)中表達(dá)[17]。ALMS患者的IR如代謝綜合征的一種極端形式，其嚴(yán)重的IR與脂肪萎縮性糖尿病相似。極端的IR和β細(xì)胞衰竭是中糖代謝改變發(fā)展的兩個(gè)決定性因素[18]。ALMS的代謝綜合征發(fā)生早，在一個(gè)大樣本的ALMS橫斷面調(diào)查中，高胰島素血癥通常發(fā)生在18個(gè)月至4歲之間，DM最早在5歲時(shí)被診斷，中位發(fā)病年齡為16歲，16歲以上82%的患者是DM[6]。ALMS的IR的嚴(yán)重程度是同等肥胖對(duì)照組的5倍多[19]。98%的ALMS患者發(fā)生兒童期肥胖，雖然出生體重在參考范圍內(nèi)，但在2～36個(gè)月內(nèi)體重迅速增加，部分患者的肥胖隨著其他臨床并發(fā)癥的出現(xiàn)而有所緩解[2,6]。該患者的肥胖亦發(fā)生在兒童期，糖尿病的診斷年齡為20歲，但根據(jù)發(fā)現(xiàn)時(shí)顯著升高的空腹血糖和糖化可以推測(cè)患者糖尿病的發(fā)生遠(yuǎn)早于診斷時(shí)間。治療隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)患者內(nèi)臟脂肪面積無(wú)明顯改變，皮下脂肪面積明顯減少，目前不能明確是使用達(dá)格列凈所致還是該疾病病程發(fā)展的特點(diǎn)。

基因表達(dá)陣顯示在棕色脂肪組織中高表達(dá)，在白色脂肪組織中也有少量表達(dá)[18]。在前脂肪細(xì)胞系3t3-L1細(xì)胞中表達(dá)水平較高，提示該基因在脂肪形成的早期階段發(fā)揮作用[20]。在3t3-L1細(xì)胞中敲除，損害了前脂肪細(xì)胞的分化與葡萄糖的攝取，但近端胰島素信號(hào)通路不受影響[21]。ALMS患者的成纖維細(xì)胞的肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體運(yùn)輸紊亂，提示可以通過(guò)細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白調(diào)控葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)[22]。一個(gè)小鼠模型中GLUT4表達(dá)降低，證實(shí)通過(guò)脂肪組織的GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)途徑在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[23]。在斑馬魚(yú)突變模型中發(fā)現(xiàn)葡萄糖攝取缺陷，伴隨高胰島素血癥，高胰島素血癥發(fā)生在胰島功能正常的幼蟲(chóng)期，但在脂肪生成之前[24]。近來(lái)，Geber-hiwot等[25]在一個(gè)新的小鼠模型(GT/GT)中發(fā)現(xiàn)，在體重和循環(huán)胰島素水平增加之前，胰島素信號(hào)通路下游或獨(dú)立于AKT信號(hào)通路就已經(jīng)出現(xiàn)異常，小鼠皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪中GLUT4蛋白降低50%。條件敲除小鼠模型(Almsflin/flin;Adipo-Cre+/–)脂肪組織中基因的選擇性活化可恢復(fù)機(jī)體胰島素敏感性和糖耐量，提示脂肪細(xì)胞功能衰竭是加速ALMS患者胰島素抵抗的主要原因。

多臟器彌漫性間質(zhì)纖維化是ALMS最常見(jiàn)的病理[6]。ALMS患者肝臟彈性B超顯示為晚期肝纖維化，肝臟組織學(xué)顯示為晚期NAFLD，這種改變與年齡、BMI和DM病程不成比例[5]。有學(xué)者研究了ALMS中脂肪變性和纖維化之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的從脂肪變性到纖維化的NAFLD進(jìn)展并不能完全解釋ALMS的肝臟改變，提示變異參與ALMS的肝臟病變[26]。該患者病程中多次定量檢測(cè)肝臟脂肪含量，均顯示重度脂肪肝，提示NAFLD并未因體重的下降、降脂藥物的使用得以改善，是ALMS患者難以解決的問(wèn)題，但該患者病程中肝功能基本正常，無(wú)肝臟纖維化，可能為積極治療的獲益。

ALMS患者往往最終死于臟器功能衰竭，腎衰竭是常見(jiàn)原因之一，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院前瞻性評(píng)估了38例ALMS患者，在調(diào)整年齡后，發(fā)現(xiàn)腎臟功能障礙與糖尿病、血脂異常、高血壓、心肌病或門(mén)脈高壓均無(wú)顯著相關(guān)性，提示ALMS腎病是由于蛋白變異所致[27]。該患者診斷初即存在蛋白尿，隨著病情的進(jìn)展，尿蛋白量隨之增加，血肌酐逐漸升高，但血清白蛋白一直正常范圍，未合并腎性貧血及腎性高血壓，且血紅蛋白一直偏高，從糖尿病性腎病方面不能解釋患者的腎功能不全，提示患者腎功能不全與有關(guān)。

ALMS患者的壽命很少超過(guò)50歲[28]。因此，了解ALMS的分子基礎(chǔ)對(duì)于發(fā)展特異性治療至關(guān)重要。目前，除了對(duì)癥治療及綜合管理外，沒(méi)有有效的治療方法。有文獻(xiàn)報(bào)道了1例患有晚期腎病的ALMS患者成功進(jìn)行了腎移植手術(shù)，提示腎移植是合并慢性腎功能障礙ALMS患者的有效治療[29]。Baig等[30]正在研究觀察PBI-4050 (3-戊烷基苯乙酸鈉鹽)用于ALMS患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗纖維化作用。2020年ALMS專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為大多數(shù)ALMS患者對(duì)胰島素增敏劑有效，如二甲雙胍、噻唑烷二酮，鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)如恩格列凈、坎格列凈已被證明對(duì)糖尿病患者有益，迫切需要減肥可考慮使用胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑[31]，但有些患者需要長(zhǎng)期高劑量的胰島素治療。該患者因發(fā)現(xiàn)血糖高得以診斷ALMS，結(jié)合病史，推測(cè)患者診斷糖尿病時(shí)血糖升高已多年，導(dǎo)致開(kāi)始即需大劑量胰島素聯(lián)合二甲雙胍、吡格列酮降糖，自2018年11月份開(kāi)始加用達(dá)格列凈，發(fā)現(xiàn)可逐漸減少胰島素劑量，停用胰島素后血糖仍達(dá)標(biāo)，雖然患者出院后血糖長(zhǎng)期控制不佳(排除了高糖毒性解除對(duì)胰島素敏感性的改善)，但2021年2月復(fù)查發(fā)現(xiàn)患者的胰島素敏感性得到極大的改善，且血糖易于控制。另使用達(dá)格列凈前后內(nèi)臟脂肪面積變化不大，肝臟脂肪含量無(wú)變化，皮下脂肪面積明顯減少，推測(cè)達(dá)格列凈改善AS患者胰島素敏感性的靶點(diǎn)可能存在于皮下脂肪組織。目前有不少基礎(chǔ)及臨床研究已證明SGLT-2i改善胰島素敏感性[32,33]，ALMS作為胰島素抵抗的單基因疾病模型，這個(gè)結(jié)果也提供了達(dá)格列凈改善胰島素敏感性的直接證據(jù)，因此，本研究認(rèn)為達(dá)格列凈是治療ALMS患者的有效藥物，這其中的可能機(jī)制有待進(jìn)一步的探索。

總之，本研究在1例Alstrom綜合征患者中發(fā)現(xiàn)了基因的2個(gè)新的致病突變，擴(kuò)展了的突變譜，其治療結(jié)果，尤其是胰島素抵抗改善的發(fā)現(xiàn)，為Alstrom綜合征降糖方案的選擇提供了依據(jù)。

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Diagnosis, treatment and genetic analysis of a case of Alstrom syndrome caused by compoud heterozygous mutation of

Huijie Yang, De Li, Huiling Bai, Ming Zhang, Jun Huang, Xiaoqing Yuan

Alstrom syndrome is a rare autosomal recessive disorder disease caused by mutations in thegene, and its typical clinical manifestations include cone-rod retinal dystrophy, sensorineural deafness, obesity, insulin resistance, diabetes mellitus, hypertriglyceridemia, non-alcoholic fatty liver, dilated cardiomyopathy, and progressive hepatic and renal dysfunction. In this report, we followed up a young male patient presenting with diabetes mellitus, who was later diagnosed with blindness, deafness, hyperlipidemia, obesity, fatty liver, and insulin resistance. Genetic testing revealed a compound heterozygous mutation infrom the patient, with an exon 8 c.5535delG (p.S1847Lfs*24) mutation inherited from the maternal side and an exon 16 c.10819C>T (p.R3607X) mutation from the paternal side. Neither of these two mutations had been previously recorded in the knowngenetic mutation database. Hyperinsulinemic-euglycemic clamp test indicated that the insulin sensitivity index was significantly improved in the patient after taking oral dapagliflozin. By summarizing and analyzing this case, we should consider Alstrom syndrome in clinical adolescent-onset diabetes patients with blindness, deafness, severe insulin resistance, and lipid metabolism disorder. These two new mutation sites identified in this case enrich the genetic mutation database of thegene, and the follow-up data of this study provide new evidence for deciding appropriate glucose-lowering regimens in patients with Alstrom syndrome.

Alstrom syndrome;; diabetes mellitus; blindness; sensorineural hearing loss

2022-08-12;

2022-09-30;

2022-10-14

江蘇省創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金項(xiàng)目(編號(hào)：CXTDC2016005)資助 [Support by Jiangsu Innovation Team Fund Project (No. CXTDC2016005)]

楊慧杰，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌代謝疾病。E-mail:huijiexiaojie@126.com

李德，學(xué)士，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌代謝疾病。E-mail: lide93207@sina.com

楊慧杰和李德并列第一作者。

袁小青，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌代謝疾病。E-mail: adiposeyy@126.com

10.16288/j.yczz.22-217

(責(zé)任編委: 周紅文)