吳丹丹，李榮，李曉南，劉倩琦，竇莉華

遺傳資源

一例基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型的診斷和基因檢測分析

吳丹丹，李榮，李曉南，劉倩琦，竇莉華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科，南京 210008

顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全(mandibuloacral dysplasia，MAD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，主要與及基因發(fā)生變異有關(guān)。本文報道了國內(nèi)首例顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型患者，主要表現(xiàn)為特殊面容、喂養(yǎng)困難、體格生長明顯落后、全面的發(fā)育遲緩伴牙齒和骨骼發(fā)育異常。全外顯子組家系測序結(jié)果顯示患者攜帶基因c.743C>T (p.Pro248Leu) (dbSNP: rs121908095)與1～10號外顯子缺失的復(fù)合雜合突變，經(jīng)Sanger測序與定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative PCR, RT-qPCR)實驗檢測顯示，兩個突變分別遺傳自其表型正常的母親與父親。通過總結(jié)分析該例病例特點及其家系遺傳規(guī)律，對于臨床上難以進行明確診斷的疾病，建議進行全外顯子組家系測序，輔助疾病的診斷。該病例的發(fā)現(xiàn)提高了臨床醫(yī)師對MAD疾病的認識，也為該疾病后續(xù)的遺傳學(xué)研究提供新的臨床資料。

基因；顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全B型；全外顯子組測序

顱骨下頜骨皮膚發(fā)育不全(mandibuloacral dys-p-lasia，MAD)是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，全世界報道不足百例?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、下頜骨發(fā)育不全、指骨和鎖骨遠端進行性骨溶解和皮膚色素沉著，部分患者可能表現(xiàn)為類早衰特征和脂肪營養(yǎng)不良，頸部和軀干脂肪組織異常[1～4]。根據(jù)脂肪營養(yǎng)分布的方式不同，可以將MAD分為A型(mandibuloacral dysplasia type A，MADA; MIM# 248370)和B型(mandibuloacral dysplasia type B，MADB; MIM# 608612)兩種，分別與與基因發(fā)生突變有關(guān)。到目前為止，國內(nèi)尚未有MADB病例的報道。本研究主要描述了1例南京兒童醫(yī)院兒童保健科收治MADB患兒的臨床診斷以及基因檢測結(jié)果，分析基因復(fù)合雜合突變的致病性，總結(jié)罕見病MADB的臨床表現(xiàn)，并初步探索此罕見疾病的治療方案。案例的報道擴充了MADB的臨床表型，提高了臨床醫(yī)師對MADB疾病的認識，為后續(xù)該疾病的診斷與治療提供新的臨床資源，也為后續(xù)疾病與基因突變之間關(guān)系的理解提供了基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 對象及臨床資料收集

患者為女性，2歲，漢族，因消瘦于2021年就診于南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒童保健科，收集患者的病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等臨床資料，并對患者及其父母進行基因檢測。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，其父母均簽署知情同意書。

1.2 外周血DNA提取

采集患兒及父母外周EDTA抗凝血3 mL，送北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心(北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗實驗室)進行全外顯子組家系測序(trio-whole exome sequencing, trio-WES)。使用血液基因組柱式中量提取試劑盒(江蘇康為世紀生物科技股份有限公司)提取基因組DNA，按照試劑盒說明書進行操作。提取的DNA樣本用Qubit 2.0型熒光計及0.8%的瓊脂糖凝膠電泳進行質(zhì)檢，合格后繼續(xù)后續(xù)步驟。

1.3 全外顯子組測序

采用IDT公司xGen?Exome Research Panel v1.0捕獲探針與DNA文庫序列進行液體雜交，將目標(biāo)區(qū)域DNA片段進行富集，構(gòu)建全外顯子文庫，覆蓋人基因組中19,396個基因的編碼區(qū)及部分非編碼區(qū)，捕獲區(qū)間大小51 Mb。通過Illumina公司NovaSeq 6000系列測序儀進行高通量測序(PE150)，目標(biāo)序列測序覆蓋度不低于99%。

1.4 生物信息學(xué)分析

使用fastp軟件對原始數(shù)據(jù)進行質(zhì)控，去除接頭、低質(zhì)量reads等。使用Burrows-Wheeler Aligner(BWA)軟件將測序序列與Ensemble參考基因組GRCh37/hg19比對；然后使用GATK軟件分析出SNP、Indel；最后根據(jù)測序深度、突變質(zhì)量對檢測到的SNP、Indel進行過濾和篩選，得到高質(zhì)量可靠的突變。使用自主開發(fā)的變異注釋軟件對檢測到的高質(zhì)量變異進行各大數(shù)據(jù)庫(如dbSNP、千人基因組、ExAC、ESP等頻率數(shù)據(jù)庫及OMIM、HGMD、ClinVar等)的關(guān)聯(lián)注釋。借助Provean、SIFT、Polyphen2-HVAR、Polyphen2-HDIV、M-Cap、Revel、Mutationtaster等蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件，MaxEntScan剪切位點預(yù)測軟件等對其危害性進行分析，篩選出對蛋白結(jié)構(gòu)可能有害影響的變異。

1.5 Sanger測序

對疑似目的基因候選變異位點設(shè)計引物：ZMPSTE24 c.743C>T正向引物5′-TATC-AAGCC-ACCAGTTTCTATCCC-3′，反向引物5′-CCTGGG-AATACCAGAGCAAGTAAG-3′，產(chǎn)物492 bp；應(yīng)用KAPA2G Robμst HotStart PCR Kit（Sigma-Aldrich，美國）進行PCR擴增（Hema-9600基因擴增儀）。25 μL PCR反應(yīng)體系：5× buffer A 5 μL，10 mmol/L dNTP 0.5 μL，10 μmol/L 上游引物 1.25 μL，10 μmol/L下游引物1.25 μL，DNA 1 μL，DNApolymerase 0.1 μL，PCR-grade water 15.9 μL。PCR反應(yīng)程序：預(yù)變性95℃ 3 min，變性95℃ 30 s，退火60℃ 30 s，延伸72℃ 30 s，30個循環(huán)，再次延伸72℃1 min。PCR產(chǎn)物進行Sanger測序（ABI3730測序儀）驗證疑似致病突變。

1.5 定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative PCR, RT-qPCR)檢測

采用SYBR法對正常對照樣本及先證者及其父母樣本進行RT-qPCR檢測。以基因為內(nèi)參基因，檢測靶基因1～10個外顯子的拷貝數(shù)。根據(jù)轉(zhuǎn)錄本NM_005857，利用NCBI設(shè)計引物，其序列如下：

參考基因：ALB正向引物5′-AGTGCACTTG-TT-GAGCTCGTG-3′，反向引物5′-GCAAAGCAGG-TC-TCCTTATCG-3′，產(chǎn)物128 bp，溫度：60℃。

目標(biāo)基因：ZMPSTE24-1Q-正向引物5′-GGG-ACGAGTGTCGGTGTG-3′，ZMPSTE24-1Q-反向引物5′- GGCATCTCCCACAAAGCGT-3′，產(chǎn)物100 bp，溫度：60℃；ZMPSTE24-5Q-正向引物5′-TTCTCA-GTTTCTTGTGGTAATGTTT-3′，ZMPSTE24-5Q-反向引物5′-CAACTAATGTGAACAGCCAGG-3′，產(chǎn)物181 bp，溫度：60℃；ZMPSTE24-10Q-正向引物5′-CTGACTGGTTGTTCTCAATGTGG-3′，ZMP-STE-24-10Q-反向引物5′-CTGCCAGGACAGAAA-T-A-ATCAGAA-3′，產(chǎn)物138 bp，溫度：60℃。

20 μL反應(yīng)體系：2×KAPA SYBR快速qPCR Master Mix通用10 μL, 10 μmol/L上游引物0.4 μL, 10 μmol/L下游引物0.4 μL，20 ng/μL DNA模板1 μL, ROX高0.4 μL, ddH2O 7.8 μL。PCR循環(huán)：95℃ 3 min，95℃3 s，60℃30 s，40個循環(huán)。按照反應(yīng)體系加入樣品，然后根據(jù)PCR周期使用qRT-PCR儀(ABI Step One Plus)進行擴增。采用2–ΔΔCt法進行數(shù)據(jù)分析，計算樣本間的表達比。

1.6 變異致病性分析

保守性分析：蛋白序列從UniProt網(wǎng)站下載。利用MEGA 7序列比對軟件對人類與其他物種的氨基酸序列進行比對。蛋白二級結(jié)構(gòu)預(yù)測：蛋白結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)來自Pfam蛋白質(zhì)家族數(shù)據(jù)庫（http://pfam. xfam.org/），DOG2.0軟件繪制蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域組成示意圖。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(American College of Medical Genetics，ACMG)遺傳變異分類標(biāo)準將檢測到的變異分類為“致病”，“可能致病”和“意義不明確”。

2 結(jié)果與分析

2.1 MADB患者的臨床表現(xiàn)

患兒，女，2歲，因“消瘦”就診?；純合档谝惶サ谝划a(chǎn)，出生體重2.95 kg。體格檢查：體溫36℃,呼吸2次/min，血壓86/56 mmHg，心率100次/min，體重8.92 kg（–2.79SD），身長79.9 cm（–2.25SD），頭圍45.7 cm（–1.3SD），體重指數(shù)（body mass index，BMI）13.97 kg/m2（–1.54SD）。右側(cè)下肢皮膚咖啡斑約2 cm×4 cm，前囟已閉，頭發(fā)稀疏，脫發(fā)，外耳耳廓畸形，下頜后縮，嘴呈“o”型，腹部平軟，全身皮下脂肪菲薄，四肢肌張力正常，雙手手指畸形、末節(jié)短?。▓D1）。診室內(nèi)配合，存在共同關(guān)注，可執(zhí)行簡單指令，1歲半獨走，理解力欠佳。

實驗室檢查：血生化提示尿酸高539 μmol/L，血常規(guī)、甲狀腺功能、空腹胰島素、血液遺傳代謝檢查未見異常。影像學(xué)檢查：頭顱核磁提示兩側(cè)枕骨形態(tài)小，顱縫間見多發(fā)縫間骨(圖2，A和B)；X片提示指端形態(tài)異常，末節(jié)指骨小，右足踇趾趾骨短小，左側(cè)正常（圖2，C和D）；雙下肢X片、CT平掃提示雙側(cè)股骨、脛骨、坐骨、髂骨提示多發(fā)骨皮質(zhì)吸收改變（圖2，E和F）；脊柱、胸廓、髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)未見異常。0～6歲發(fā)育篩查測驗：發(fā)育商為68，智能發(fā)育分數(shù)為76；中文早期語言與溝通發(fā)育量表：總體語言相當(dāng)于15～16月。24 h膳食評估提示：總能量、蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物攝取不足，微量元素：鐵、鋅、硒、銅、錳攝入不足，鈣、鈉、鉀鎂攝取過多；維生素E、B1、B2、煙酸；攝入過少。

圖1 患者顱面部及手部特征

A：患兒正面外觀：眼球突出、下頜后縮，嘴呈“o”型，牙齒發(fā)育不全；B：患兒側(cè)面外觀：下頜后縮、雙耳耳廓輕度畸形、頭發(fā)稀疏，脫發(fā)；C：患兒雙手末節(jié)短小。

圖2 患者影像學(xué)檢查結(jié)果

A：頭顱核磁成像結(jié)果顯示顱縫間見多發(fā)大小不等卵石樣縫間骨；B：枕骨形態(tài)小，人字縫異常增寬；C：手足X片結(jié)果顯示指端形態(tài)異常，末節(jié)指骨小；D：右足踇趾趾骨短小，左側(cè)正常；E：雙下肢X片結(jié)果顯示雙側(cè)股骨上段及脛骨上段骨髓腔骨質(zhì)密度不均勻；F：雙下肢CT平掃顯示雙側(cè)股骨脛腓骨上段前面及背側(cè)可見對稱性骨皮質(zhì)異常，呈吸收樣表現(xiàn)。

2.2 基因結(jié)果分析

全外顯子組測序結(jié)果提示患兒基因(NM_005857)存在c.743C>T (p.Pro248Leu)與1～10號外顯子缺失的復(fù)合雜合變異。進一步的Sanger測序和RT-qPCR檢測結(jié)果顯示：突變c.743C>T來源于母親(圖3A)，而1～10號外顯子缺失突變來源于父親(圖3B)?；颊吒改附】?，因此，檢測的基因復(fù)合雜合突變符合常染色體隱性遺傳(AR)疾病的發(fā)病機制，先證者及其家系成員表型及基因型符合共分離。突變c.743C>T為dbSNP中已報道的致病變異突變，突變會導(dǎo)致第248位氨基酸的替換(p.Pro248Leu)。Pro248在不同物種中高度保守(圖4A)，且位于基因編碼蛋白FACE1的Peptidase_M48結(jié)構(gòu)域(圖4，B和C)，氨基酸的替換可能會影響FACE1催化功能，對蛋白功能造成損傷。1～10號外顯子缺失突變尚未被報道，預(yù)測會導(dǎo)致蛋白表達水平的下降。根據(jù)ACMG制定的遺傳變異分類標(biāo)準與指南進行致病性分析：突變c.743C>T可評級為“可能致病(likely pathogenic)”變異(PS1 + PM1 + PM2 + PP3：PS1，c.743C>T與已確定的致病變異相同；PM1，位于已知無良性變異的關(guān)鍵功能域；PM2，低頻變異；PP3，多軟件預(yù)測致病)，而1～10號外顯子缺失突變可評級為“可能致病(Likely pathogenic)”變異(PVS1+PM2：PVS1，基因功能可能喪失；PM2，正常對照人群中未發(fā)現(xiàn)的變異)。結(jié)合患者的臨床表型，且沒有其他表型相關(guān)的突變被檢測到，推測基因符合雜合突變導(dǎo)致患者疾病的發(fā)生。

圖3 ZMPSTE24基因復(fù)合雜合變異的驗證結(jié)果

A：Sanger測序驗證先證者及其父母的基因c.743C>T變異；B：實時定量PCR驗證先證者及其父母的基因1～10號外顯子缺失變異。

圖4 ZMPSTE24基因c.743C>T(p.Pro248Leu)位點分析

A：核酸保守性預(yù)測。p.Pro248Leu位于蛋白高度保守區(qū)域，突變后可能對蛋白功能造成損傷。B：蛋白二級結(jié)構(gòu)展示。Peptidase_M48_N，也叫作CAAX prenyl protease 1, N-terminal，代表CAAX前陰性蛋白酶1N端5個跨膜α-片斷域；Peptidase_M48，也叫作CAAX prenyl protease 1，與FACE1蛋白是同系物，該區(qū)域代表FACE1蛋白主要的催化區(qū)域。C：蛋白跨膜結(jié)構(gòu)預(yù)測。FACE1是跨膜蛋白，p.Pro248Leu突變位于核內(nèi)。

3 討論

MAD是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，全世界報道不足百例。目前，MADB國內(nèi)尚未報道與基因有關(guān)?；蛭挥谌?號染色體(1q34.2)的短臂上，是一種編碼核纖蛋白酶A的鋅蛋白酶[3, 5]的基因，該基因突變會導(dǎo)致脂肪細胞核膜的重要組成成分核纖層蛋白的結(jié)構(gòu)異常，加速成熟脂肪細胞的凋亡，從而引起脂肪萎縮[6]。與MADA相比，MADB臨床表現(xiàn)出現(xiàn)更早、更嚴重、進展更快[7]。MADB臨床表現(xiàn)為下頜骨和鎖骨發(fā)育不全、末端趾骨破裂、骨質(zhì)溶解、色素沉著、皮膚萎縮和廣泛性脂代謝不良，并伴有代謝綜合征，如胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、糖尿病和高甘油三酯血癥[8]。目前尚未建立MADB的臨床診斷標(biāo)準，基因檢測可以在大多數(shù)情況下明確MADB的診斷[9]。本例患兒與MADB典型的臨床特征高度一致，值得注意的是，本例患兒還具備其他臨床特征，例如，外耳廓耳廓畸形，耳廓結(jié)構(gòu)簡單；另外患兒伴有智力發(fā)育、大運動發(fā)育、語言發(fā)育落后；患兒雖然沒有發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥，但出現(xiàn)了高尿酸血癥，這些是以往未認識到的臨床特征?；純簷z驗結(jié)果顯示并未出現(xiàn)胰島素抵抗、高胰島素血癥的情況，另外患兒也未出現(xiàn)骨質(zhì)溶解解，這可能均與兒童年齡較小有關(guān)，有待繼續(xù)隨訪觀察?，F(xiàn)將已報道的MADB患者的表型與本例患者表型總結(jié)(表1)。

MADB的治療需要個體化對癥、支持性治療，需要兒科醫(yī)生、骨科醫(yī)生、內(nèi)分泌醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生、營養(yǎng)師和其他醫(yī)療保健專業(yè)人員的團隊協(xié)作，進行系統(tǒng)、全面的計劃患兒的治療方案，包括飲食、運動、降脂藥和降糖藥等多方面的配合。目前還沒有臨床實驗來確定藥物治療的最佳使用來治療MAD的代謝并發(fā)癥。本例患兒出生后身高、體重增加緩慢，且營養(yǎng)評估提示患兒總能量、蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物攝取不足，同時伴有高尿酸血癥，僅僅提供高能量營養(yǎng)以實現(xiàn)追趕生長可能會增加代謝綜合征的風(fēng)險，但是兒童必須保證足夠的能量攝入以保證生長發(fā)育的需要，因此可嘗試給予含中鏈脂肪酸奶粉喂養(yǎng)，同時，由于可溶性植物纖維有明顯降低血三酰甘油和尿酸的作用，因此食物中應(yīng)含充足的纖維素。針對此例患兒，建議換用富含中鏈脂肪酸的短肽高能量配方粉，同時制定高能量、高蛋白、高膳食纖維食譜，攝入纖維素的量為(年齡+ 5) g/天[10]。1個月后患兒體重增加1.1 kg，尿酸由539 μmol/L降至309 μmol/L，血糖、血脂、胰島素仍正常。這表明營養(yǎng)干預(yù)對于MADB兒童的生長追趕是有效的，并且可以降低高尿酸。隨后患兒接受下頜骨內(nèi)延長器植入術(shù)和下頜骨內(nèi)延長器調(diào)整術(shù)，住院52天期間給予患兒鼻飼和或流食喂養(yǎng)，由于飲食攝入量受限，患兒體重未增長，目前處在術(shù)后恢復(fù)期。

表1 已報道的MADB患者的表型與本例患者表型比較

+：存在；–：不存在；NA：未報道。

根據(jù)此例MADB患兒，本研究提供了MADB新的臨床特征，包括智力、運動、語言發(fā)育落后，高尿酸血癥，耳廓畸形，枕骨小，雙側(cè)股骨、脛骨、坐骨多發(fā)骨皮質(zhì)吸收等，并對MADB兒童的生長追趕及尿酸代謝異常進行了營養(yǎng)治療上的初步嘗試并取得較好的治療效果，對于未來如何更好地指導(dǎo)MADB兒童進行適度的追趕，預(yù)防遠期高尿酸血癥、高脂血癥和胰島素抵抗，對于兒科醫(yī)生來說是個挑戰(zhàn)，需要進行長期的追蹤隨訪。該案例提示人們，對于基于臨床無法診斷疾病的患者，應(yīng)及時進行基因檢測，盡早對患兒進行明確診斷并給予有效治療，更好地改善患者的臨床結(jié)局?；颊咴敿毜呐R床信息與基因檢測結(jié)果，也為該疾病后續(xù)的遺傳學(xué)研究提供了基礎(chǔ)。

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Diagnosis and genetic analysis of a case with mandibuloacral dysplasia type B due to compound heterozygous mutations of thegene

Dandan Wu, Rong Li, Xiaonan Li, Qianqi Liu, Lihua Dou

Mandibuloacral dysplasia (MAD) is a rare autosomal recessive disorder, mainly caused by pathogenic variants of theandgenes. In this study, we reported the first case of a patient with type B cranial and mandibular dysplasia in China. The patient presented with distinctive facial features, feeding difficulties, significant physical retardation, and overall developmental delay with abnormal tooth and bone development. Trio-whole exome sequencing analysis showed that the patient carried compound heterozygous mutations of c.743C>T (p.Pro248Leu) (dbSNP: rs121908095) and the loss of exons 1-10 of thegene. Sanger sequencing and real-time quantitative PCR (RT-qPCR) showed that these two mutations were inherited from the patient’s phenotypically normal mother and father, respectively. By summarizing and analyzing the characteristics of this case and the pedigree of the family, we suggested that trio-whole-exome sequencing could be performed to assist in the diagnosis of diseases that are difficult to be diagnosed definitively based on clinical phenotypes. The publication of this case has improved clinicians’ understanding of MAD disease and provide new clinical information for the subsequent genetic study of this disease.

; mandibuloacral dysplasia type B; whole exome sequencing

2022-07-25;

2022-09-06;

2022-09-15

吳丹丹，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：兒童發(fā)育行為。E-mail: nantongwudandan@163.com

李榮，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：兒童發(fā)育與營養(yǎng)。E-mail: 15850780062@163.com

10.16288/j.yczz.22-117

(責(zé)任編委: 周紅文)