陳燕美 王世彪

社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）是世界范圍內(nèi)28 d～5歲之間兒童發(fā)病率和死亡率最高的單一原因[1]。重癥CAP患兒大多需要機(jī)械通氣治療，并在過程中持續(xù)使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物以促進(jìn)人機(jī)協(xié)調(diào)。盡管鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物在侵入性操作方面具有明顯的益處，但鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物也會(huì)抑制胃腸道蠕動(dòng)引起胃腸道損傷，胃腸道作為多器官衰竭的起始部位，也是最先受影響的系統(tǒng)之一，及時(shí)、準(zhǔn)確評(píng)估急性胃腸道損傷及其嚴(yán)重程度在危重癥患兒治療中具有重要作用?；谖改c道的病理生理學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）提出了急性胃腸道損傷（acute gastrointestinal injury，AGI）的概念來描述ICU患者的胃腸功能障礙[2]。AGI是指ICU患者因急性疾病引起的胃腸功能障礙，根據(jù)病情嚴(yán)重程度可分為4級(jí)。有研究表明，AGI分級(jí)與重癥患者預(yù)后密切相關(guān)，可作為死亡率的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[3-4]，同時(shí)AGI分級(jí)越高，也意味著住院時(shí)間越長，住院費(fèi)用越多，并伴隨著醫(yī)院獲得性感染率及病死率的明顯增高[5]。為了明確重癥CAP患兒機(jī)械通氣過程中使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物是否會(huì)加重AGI導(dǎo)致預(yù)后不良，筆者進(jìn)行了這項(xiàng)回顧性研究，重點(diǎn)研究重癥CAP患兒機(jī)械通氣時(shí)AGI的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年5月—2022年5月在福建省兒童醫(yī)院PICU進(jìn)行機(jī)械通氣治療的重癥CAP患兒的臨床資料并行回顧性分析。納入患兒均符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019年版）》重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。共納入114例，其中男性63例，女性51例。將納入患兒分為無創(chuàng)通氣組與有創(chuàng)通氣組，其中無創(chuàng)通氣組男性44例，女性32例，年齡為1.53～36.10月，中位數(shù)5.88（2.65，12.00）月，機(jī)械通氣時(shí)間為2.00～13.00 d，中位數(shù)4.00（3.00，5.75） d；有創(chuàng)通氣組男性19例，女性19 例，年齡為 1.30 ～ 168.00 月，中位數(shù) 7.71（2.56，36.00）月，機(jī)械通氣時(shí)間為1.00～20.00 d，中位數(shù)7.00（5.00，12.00） d；無創(chuàng)通氣組患兒與有創(chuàng)通氣組患兒在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（性別：χ2=0.639，P=0.424；年齡：U=1304.0，P=0.399）。有創(chuàng)通氣組所需機(jī)械通氣時(shí)間較無創(chuàng)通氣組更長，二者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=572.0，P＜0.001），通氣時(shí)長和病情嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)，因?yàn)椴∏樵街兀璧耐鈺r(shí)間就越長，越容易并發(fā)AGI[4]，本次研究比較不同機(jī)械通氣方式AGI發(fā)生率、嚴(yán)重程度，以及重癥CAP患兒在不同機(jī)械通氣方式下鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與AGI的關(guān)系，故不再對(duì)通氣時(shí)長進(jìn)行亞組分析。

1.2 方法

使用2012年歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)AGI定義[2]，并結(jié)合兒童情況，將沒有胃腸功能障礙的定義為無AGI；根據(jù)AGI嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)：Ⅰ級(jí)：存在胃腸道功能障礙和衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，胃腸功能部分受損，但具有暫時(shí)性和自限性特點(diǎn)。Ⅱ級(jí)：胃腸功能障礙，不能充分消化和吸收，以滿足身體的營養(yǎng)和液體需求，進(jìn)行干預(yù)后可恢復(fù)胃腸道功能。Ⅲ級(jí)：胃腸功能衰竭，干預(yù)處理后胃腸功能仍不恢復(fù)。Ⅳ級(jí)：對(duì)遠(yuǎn)隔器官功能有嚴(yán)重影響的胃腸功能衰竭，進(jìn)展為直接且立即危及生命的情況，如多臟器功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、失血性休克等[7]。

接受機(jī)械通氣的重癥CAP患兒分為無創(chuàng)通氣組及有創(chuàng)通氣組；無創(chuàng)通氣組使用鳥牌SIPAP無創(chuàng)雙水平呼吸機(jī)（美國），依據(jù)有無使用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，可分為鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組（37例）、非鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組（39例），鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方式采用咪達(dá)唑侖注射液（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10980025，規(guī)格2 mL:10 mg）2～4 μg/（kg·min）；有創(chuàng)通氣組38例，使用有創(chuàng)呼吸機(jī)（德國，Maquet，Servo-i），符合咪達(dá)唑侖注射液≤6 μg/（kg·min）和注射用鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20030199，規(guī)格 2 mg）≤ 4 μg/（kg·h）定義為低劑量組（18例），反之為高劑量組（20例）。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）不同機(jī)械通氣組患兒發(fā)生AGI的例數(shù)及AGI發(fā)生率（AGI發(fā)生率=患AGI病例數(shù)/不同通氣組總?cè)藬?shù)×100%）。（2）不同機(jī)械通氣組患兒AGI各級(jí)例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料用（）表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，不符合正態(tài)分布的兩獨(dú)立樣本連續(xù)變量資料和兩獨(dú)立樣本等級(jí)資料均采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較不同機(jī)械通氣方式AGI發(fā)生率

無創(chuàng)通氣組AGI發(fā)生率為65.79%（無AGI26例，AGI 50例），有創(chuàng)通氣組AGI發(fā)生率為84.21%（無AGI6例，AGI 32例），有創(chuàng)通氣組AGI發(fā)生率較無創(chuàng)通氣組發(fā)生率高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.258，P=0.039＜0.05）。

2.2 AGI嚴(yán)重程度的影響因素

2.2.1 不同機(jī)械通氣方式與AGI分級(jí)的關(guān)系 無創(chuàng)通氣組76例（無AGI有26例，Ⅰ級(jí)有32例，Ⅱ級(jí)有18例，沒有Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)患兒），有創(chuàng)通氣組38例（無AGI有6例，Ⅰ級(jí)有8例，Ⅱ級(jí)有24例，沒有Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)患兒），進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=866.0，P＜0.001），見表1。

2.2.2 無創(chuàng)通氣組患兒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與AGI分級(jí)的關(guān)系 無創(chuàng)通氣鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組和非鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛組各級(jí)AGI發(fā)生例數(shù)比較，兩組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=679.5，P=0.640＞0.05），見表1。

2.2.3 有創(chuàng)通氣組患兒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛與AGI分級(jí)的關(guān)系 將有創(chuàng)通氣組按照鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物劑量中位數(shù)進(jìn)行分組，咪達(dá)唑侖劑量中位數(shù)為6.00（4.00，7.13）μg（/kg·min），最大劑量是12 μg（/kg·min），瑞芬太尼劑量中位數(shù) 4（3，6）μg/（kg·h），最大劑量是6 μg/（kg·h），符合咪達(dá)唑侖≤ 6 μg/（kg·min）和瑞芬太尼≤4 μg/（kg·h）定義為低劑量組，反之高劑量組。結(jié)果表明，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=164.0，P=0.585＞0.05），見表1。

3 討論

CAP仍然是全世界5歲以下兒童死亡的主要原因，2015年估計(jì)有92.1萬人死亡。對(duì)衛(wèi)生服務(wù)造成重大負(fù)擔(dān)，是轉(zhuǎn)診和入院的主要原因[8]。重癥CAP仍然是ICU 醫(yī)師面臨的問題，并且是對(duì)重癥患者的威脅。重癥CAP管理的主要內(nèi)容包括適當(dāng)?shù)目咕委熀屯ㄟ^有創(chuàng)或無創(chuàng)手段提供的呼吸支持。重癥CAP的第一個(gè)挑戰(zhàn)是早期評(píng)估嚴(yán)重程度，迅速識(shí)別呼吸衰竭，給予呼吸支持，對(duì)于防止進(jìn)一步惡化和發(fā)展為MODS至關(guān)重要[9]。但重癥CAP患兒在接受機(jī)械通氣時(shí)常常處于煩躁、不易安撫或極度抗拒狀態(tài)，因此在重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）中，近80%的機(jī)械通氣患兒接受了鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛類藥物治療[10]。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜的目的是最大程度地減少氧氣消耗，并幫助患者保持舒適地連接呼吸機(jī)，減少人機(jī)不同步引起的呼吸機(jī)誘發(fā)性肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）[11]。此外在ICU中造成疼痛的原因多樣化，包括疾病本身、各種侵入性手術(shù)，如纖維支氣管鏡、深靜脈置管等。與此同時(shí)，缺乏情感交流和睡眠不足等因素也會(huì)加重疼痛[12]。疼痛可導(dǎo)致多器官功能障礙進(jìn)一步加重，因此鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛是ICU管理的一部分，為了改善患兒預(yù)后，也要給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛管理，有研究表明，適當(dāng)?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛可縮短機(jī)械通氣時(shí)間，縮短在ICU或醫(yī)院的住院時(shí)間[13]。鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛也存在一些不良作用，常見的包括呼吸抑制、低血壓、譫妄等，而在胃腸道損傷方面的相關(guān)研究比較少。

近年來，急性胃腸道功能損傷在重癥患者中越來越得到重視，有證據(jù)表明，50%的患者在入住ICU時(shí)有腸上皮細(xì)胞損傷，并且ICU中大約62%的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，包括不適當(dāng)?shù)南臀?，腸屏障的損傷和腸道微生物群的失調(diào)[14]。正常的胃腸功能取決于腸道屏障的完整性，包括機(jī)械、化學(xué)、免疫和生物屏障，以及胃腸道動(dòng)力的協(xié)調(diào)性。ICU患者胃腸屏障的完整性和胃腸道動(dòng)力均受到原發(fā)疾病以及各種治療手段在不同程度上的影響[15]。危重患者常發(fā)生缺血、缺氧、循環(huán)障礙等血流動(dòng)力學(xué)變化，導(dǎo)致胃腸動(dòng)力功能障礙，甚至破壞胃腸屏障完整性，出現(xiàn)細(xì)菌移位，繼發(fā)腸源性感染、膿毒血癥，嚴(yán)重的膿毒性休克反過來加劇胃腸道灌注不足[16]，最終發(fā)生危及生命的不良后果，如缺血缺氧性腸壞死、胃腸道出血穿孔、腹腔間隙綜合征等[15]。

急性胃腸功能損傷是一種常見的臟器功能障礙，常見于重癥監(jiān)護(hù)病房，與預(yù)后不良密切相關(guān)。在臨床實(shí)踐中，由于早期缺乏典型的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，許多患兒的病因尚不明確，傳統(tǒng)的保守治療存在延誤治療風(fēng)險(xiǎn)，因此，在病因不明確的情況下，以胃腸功能損害程度為導(dǎo)向建立分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，是監(jiān)測(cè)危重患兒病情的重要依據(jù)[17]。相關(guān)文獻(xiàn)表明，AGI分級(jí)與ICU住院時(shí)間、接受機(jī)械通氣呈正相關(guān)[18-19]，但在需要進(jìn)行機(jī)械通氣患兒中，是否會(huì)因?yàn)槭褂面?zhèn)靜鎮(zhèn)痛而出現(xiàn)AGI加重，目前尚無相關(guān)資料。考慮到ICU患者胃腸屏障的完整性和胃腸道動(dòng)力均受到原發(fā)疾病以及各種治療手段的影響，鎮(zhèn)痛藥物也可通過改變胃腸道動(dòng)力、屏障以及血流灌注，通過調(diào)節(jié)腸道菌群和局部免疫等方式影響胃腸功能[15]，所以很難區(qū)分是疾病基礎(chǔ)、ICU治療還是鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用造成或加重了胃腸道功能障礙。既往關(guān)于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物對(duì)胃腸道的影響研究較少，因此，筆者進(jìn)行此項(xiàng)回顧性研究，納入分析同樣罹患重癥社區(qū)獲得性肺炎患兒，接受相同機(jī)械通氣模式下，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用及劑量高低是否會(huì)加重急性胃腸損傷。

本研究為國內(nèi)首次開展，回顧性分析2021年5月—2022年5月在福建省兒童醫(yī)院PICU住院并接受機(jī)械通氣治療的114例重癥CAP患兒的臨床資料。研究結(jié)果表明鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物的使用或者鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物劑量高低不會(huì)進(jìn)一步加重AGI程度，反而是不同機(jī)械通氣方式與AGI程度有關(guān)聯(lián)，有創(chuàng)通氣組較無創(chuàng)通氣組的AGI發(fā)生率高，且AGI程度更嚴(yán)重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。原因考慮如下：（1）與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，有創(chuàng)通氣組較無創(chuàng)通氣組的病情往往更嚴(yán)重。（2）機(jī)械通氣使得胸腔內(nèi)壓力受到改變，由胸腔負(fù)壓變?yōu)樾厍徽龎海瑸榱吮苊夥闻菟?，往往?huì)給予呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）支持，胸腔正壓以及較高的PEEP會(huì)造成靜脈回心血量減少，出現(xiàn)低心排血量和平均動(dòng)脈壓的下降，血壓的下降又會(huì)引起腹腔內(nèi)器官血流灌注不足、腸黏膜缺血壞死而加劇AGI的進(jìn)展。（3）胸腔正壓會(huì)引起膈肌下移，腹腔內(nèi)壓力升高，腸系膜血管管壁外壓力上升，也會(huì)造成胃腸灌注不足，缺血壞死，胃腸蠕動(dòng)障礙等情況。在駱寧等[20]人的研究中，接受機(jī)械通氣的患者AGI發(fā)生率為42.7%，明顯高于未接受機(jī)械通氣的患者，其突出表現(xiàn)為腹內(nèi)壓（intraabdominal pressure，IAP）升高，IAP水平與AGI分級(jí)、院內(nèi)死亡率呈正相關(guān)。機(jī)械通氣患者具有高分解、高代謝、高應(yīng)急狀態(tài)、氧攝取、運(yùn)輸、利用障礙等特點(diǎn)，造成臟器灌注不足及炎癥細(xì)胞因子過度釋放，導(dǎo)致胃腸黏膜屏障受損，胃腸黏膜缺血缺氧，從而影響胃腸道的功能。而胃腸功能損傷必然導(dǎo)致腸道菌群移位、營養(yǎng)攝取不足、免疫力下降、全身感染加重等問題，從而延長患者的住院時(shí)間，使脫機(jī)困難，病情加重。因此對(duì)于接受機(jī)械通氣的重癥CAP患兒要重視AGI的監(jiān)測(cè)和預(yù)防，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，非藥物胃腸康復(fù)治療如運(yùn)動(dòng)、按摩等，可改善機(jī)械通氣患者的胃腸功能狀態(tài)，從而降低遠(yuǎn)期死亡率[21]。

本研究納入樣本量有限，臨床結(jié)局均為痊愈，沒有AGI Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)病例，這對(duì)結(jié)果存在一定影響，在今后工作中需要進(jìn)一步開展相關(guān)的前瞻性研究，納入更多樣本量；其次AGI分級(jí)主要依靠臨床癥狀和體征，主觀性強(qiáng)，臨床應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)一定差異，因此在今后的工作中，可以觀察并記錄更多客觀的臨床指標(biāo)和臨床結(jié)局，進(jìn)行隨機(jī)分組試驗(yàn)，將急性胃腸功能損傷從定性分級(jí)轉(zhuǎn)為定量的客觀評(píng)估，收集并記錄相關(guān)生物標(biāo)志物，如檢測(cè)血漿瓜氨酸濃度、脂肪酸結(jié)合蛋白水平、示蹤葡萄糖吸收或?qū)σ阴０被游?、糞便鈣衛(wèi)蛋白、D-乳酸等定量數(shù)據(jù)資料[22-24]。同時(shí)也可以采取床邊超聲檢查胃殘留量、胃竇部回聲密度等無創(chuàng)性手段來明確胃腸道功能狀態(tài)[25-26]，最大程度地減少主觀判斷帶來的臨床誤差。

綜上所述，重癥CAP患兒進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)，AGI程度與鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛無關(guān)，肯定了鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物可以繼續(xù)應(yīng)用在接受機(jī)械通氣的重癥CAP患兒，以獲得更好地人機(jī)協(xié)調(diào)。AGI程度與機(jī)械通氣方式有關(guān)，有創(chuàng)通氣狀態(tài)下的患兒更容易合并嚴(yán)重的急性胃腸道損傷。