王金利， 石慧

(惠山區(qū)人民醫(yī)院 藥劑科， 江蘇 無錫 214187)

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)是指各種天然或合成的藥物、輔料等引起的肝損傷[1]。近年來惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)增高，化療藥物的應(yīng)用、疾病的進(jìn)展等因素導(dǎo)致患者的肝功能受損、減退[2]，有研究發(fā)現(xiàn)我國的DILI 發(fā)病率較國外更高[3-4]。臨床抗腫瘤藥物的廣泛使用是導(dǎo)致DILI 發(fā)病率升高的原因之一。我國最新流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，由抗腫瘤藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物所致的DILI占6.08%[5]。目前臨床常用保肝藥物類型較多、且作用機(jī)制較為復(fù)雜，若應(yīng)用不合理，不僅難以有效保護(hù)肝臟，甚至可進(jìn)一步加劇肝臟代謝負(fù)荷，增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。因此，準(zhǔn)確評估惡性腫瘤化療患者保肝藥物應(yīng)用情況極為重要[6]。藥物利用評價(jià)(drug utilization review,DUR)和藥物利用評估(drug utilization evaluation,DUE)是臨床評估用藥合理性的常用方式[7-8]，但采用DUE聯(lián)合DUR用于惡性腫瘤化療患者保肝藥物應(yīng)用評估的系統(tǒng)性研究較少。本研究用DUR聯(lián)合DUE模式對惡性腫瘤化療患者保肝藥物應(yīng)用情況進(jìn)行分析，并進(jìn)行干預(yù)，探討干預(yù)模式在規(guī)范腫瘤科惡性腫瘤化療患者應(yīng)用保肝藥物中的作用，評價(jià)保肝藥物的使用合理性及干預(yù)后的管理成效。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月—2020年12月的220例惡性腫瘤住院化療、且應(yīng)用保肝藥物的患者為研究對象，患者均具有明確細(xì)胞或組織病理學(xué)診斷惡性腫瘤、具有全身化療適應(yīng)證、年齡≥18歲、預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月、化療前患者所有肝功能指標(biāo)在正常范圍；排除發(fā)生肝臟損傷者，存在言語溝通障礙、精神系統(tǒng)疾病患者，排除放療治療期間同時(shí)采取其他治療措施、惡性腫瘤病灶發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎、脂肪肝、酒精性肝病等所致肝功能障礙者。按照時(shí)間順序?qū)?019年1月—12月入院的110例患者作為對照組， 2020年1月—12月入院的110例患者為干預(yù)組，2組患者化療方案均符合指南推薦。同一名患者因多次化療重復(fù)住院，每一次出入院均視為1份病例。所有患者知情同意本研究。

1.2 研究方法

1.2.1建立DUE標(biāo)準(zhǔn) 參考保肝藥物的說明書、《中華人民共和國臨床用藥須知》《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)》《藥物性肝損傷診治指南(2017版)》《中國國家處方集》[9-12]建立保肝藥物DUE標(biāo)準(zhǔn)，從遴選藥物、使用指征、使用療程、藥物聯(lián)用、用法用量、藥物不良反應(yīng)、肝功能情況對本研究使用的13種常用保肝藥物(注射用門冬氨酸鳥氨酸、異甘草酸鎂注射液、復(fù)方甘草酸單銨S氯化鈉注射液、復(fù)方甘草酸苷片、復(fù)方甘草酸苷注射液、注射用還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿注射液、多烯磷脂酰膽堿膠囊、熊去氧膽酸膠囊、水飛薊賓葡甲胺片、熊去氧膽酸片、甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環(huán)醇片)的使用情況進(jìn)行評估。

1.2.2藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI) 采用世界衛(wèi)生組織所推薦藥品分類系統(tǒng)，依據(jù)來源、類別進(jìn)行分類，以限定日劑量(defined daily dose, DDD)、用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)及DUI為評價(jià)指標(biāo)[9]，DDDs為總用藥量與該藥物DDD值的比值，DUI為DDDs與實(shí)際總用藥天數(shù)的比值，DUI<1提示日處方劑量較常規(guī)用藥劑量偏低、DUI>1則表明日處方劑量超出常規(guī)用藥劑量。

1.2.3肝功能檢查 以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶 (aspartate aminotransferase, AST)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)為指標(biāo)評價(jià)2組患者肝功能。

1.2.4兩組患者DUR及DUE 對照組采用回顧性方法分析患者住院期間保肝藥物的DUR及DUE情況。干預(yù)組由臨床藥師根據(jù)DUE標(biāo)準(zhǔn)提前進(jìn)行干預(yù)：(1)由專職臨床藥師定期查房，針對病人情況協(xié)助醫(yī)師制定用藥方案，根據(jù)藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)確定是否需要預(yù)防性保肝用藥，首選口服給藥；(2)化療后出現(xiàn)肝損傷的患者，根據(jù)損傷類型(如肝細(xì)胞型、膽汁淤積型、混合型等)選擇適宜的保肝藥物，盡量選擇單藥，不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用[11]，以提高保肝藥物的有效性及合理性；(3)對醫(yī)囑進(jìn)行嚴(yán)格的前置審方，從用藥指征、聯(lián)合用藥、療程、用法用量等方面進(jìn)行審核，及時(shí)對不合理醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)反饋及用藥調(diào)整；(4)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對不良反應(yīng)、肝功能的檢測等方面進(jìn)行監(jiān)測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對照組男58例、女52例，年齡34～87歲，平均(66.38±18.39)歲。其中胃癌28例、肺癌18例、結(jié)直腸癌23例、乳腺癌15例、胰腺癌13例、肝癌13例；干預(yù)組男56、女54例，年齡33～86歲，平均(65.36±17.08)歲，其中胃癌30例、肺癌15例、結(jié)直腸癌22例、乳腺癌17例、胰腺癌14例及肝癌12例。兩組患者化療方案均符合指南推薦。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 DUR

DUI<1或DUI>1提示用藥劑量低于或高于常規(guī)用量。13種保肝藥物中，回顧性分析對照組患者保肝藥物使用情況，有3種藥物DUI>1、8種藥物DUI<1、2種藥物DUI=1；而在干預(yù)組患者中，13種保肝藥物使用時(shí)，有10種藥物DUI=1、僅3種藥物DUI<1。干預(yù)組DUR情況較對照組明顯改善。見表1。

表1 兩組惡性腫瘤患者DUR的DUI值比較Tab.1 Comparison of DUI of DUR between two groups

2.3 DUE

經(jīng)臨床藥師干預(yù)后，干預(yù)組的預(yù)防用藥率、治療性用藥率、單藥使用率、遴選藥物品種合理率及肝功能恢復(fù)情況與對照組相比均具有明顯改善(P<0.05)。與對照組相比，干預(yù)組的聯(lián)合用藥情況、用法用量合理率、療程合理率、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率雖有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組惡性腫瘤患者的DUE符合率Tab.2 Coincidence rates of DUE between two groups

2.4 肝功能情況

對照組大部分患者使用保肝藥物前并未發(fā)生肝功能異常，主要為預(yù)防用藥，用藥前后肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；干預(yù)組患者保肝藥物使用是根據(jù)化療藥物引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)后、遴選適宜藥物進(jìn)行干預(yù)，或出現(xiàn)肝損傷后根據(jù)肝損傷的類型遴選藥物進(jìn)行對癥治療，故干預(yù)組患者血清ALT、AST及TBIL水平均較用藥前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組惡性腫瘤患者血清ALT、AST及TBIL水平Tab.3 The levels of serum ALT, AST, and TBIL between two

3 討論

DUR在藥物應(yīng)用情況評估中較常用，但存在局限性。DUE 作為一種較新的臨床藥學(xué)工作模式和醫(yī)療質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)方案，可以根據(jù)預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)來評估醫(yī)院的用藥模式，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)不合理用藥問題并通過臨床藥師進(jìn)行干預(yù)，保障臨床合理用藥和經(jīng)濟(jì)性[13-14]，可以顯著降低抗腫瘤藥物肝損傷預(yù)防用藥的用法用量錯(cuò)誤率、適應(yīng)證不適宜率以及聯(lián)合用藥不適宜率[15-17]。DUR聯(lián)合DUE法可更全面地評價(jià)住院患者的用藥情況，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)用藥不合理的現(xiàn)象，促進(jìn)醫(yī)院藥品的合理使用[18-22]。

本研究顯示，對照組DUR情況存在保肝藥物的使用日劑量偏小或偏大，使用的療程不足、超療程使用等現(xiàn)象。出現(xiàn)上述情況可能原因：一是臨床醫(yī)師未能參照說明書的推薦用法用量，對藥品的用法用量掌握不夠；二是惡性腫瘤化療患者的經(jīng)濟(jì)情況較差，導(dǎo)致使用的量不足或無法完成療程；三是可能擔(dān)心藥物引起不良反應(yīng)或已經(jīng)出現(xiàn)不良反應(yīng)、患者無法耐受導(dǎo)致使用量不足；四是預(yù)防用藥時(shí)間過長。臨床藥師應(yīng)用DUE及DUR進(jìn)行指導(dǎo)干預(yù)后，干預(yù)組患者保肝藥物DUI值多等于1，DUI值>1或<1的藥物則僅為復(fù)方甘草酸苷注射液、注射用谷胱甘肽、雙環(huán)醇片，表明臨床藥師干預(yù)后保肝藥物的使用的DDD和DDDs值趨于合理。

本研究結(jié)果顯示，對照組大部分患者使用保肝藥物前并未發(fā)生肝功能異常，保肝藥物基本以預(yù)防用藥為主，遴選藥物也存在不合理現(xiàn)象，多為注射劑型的抗炎類保肝藥物；治療用藥時(shí)也存在不適宜現(xiàn)象，如患者轉(zhuǎn)氨酶升高，宜選擇解毒或降酶類或促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)的藥物，卻選擇抗炎或利膽類；聯(lián)合用藥過程中也存在同種作用類型藥物聯(lián)用的情況。有研究認(rèn)為，應(yīng)針對引起 DILI 的藥物品種、給藥途徑、發(fā)生時(shí)間等進(jìn)行預(yù)防性保肝，一旦發(fā)生DILI，應(yīng)盡量選用同類藥中肝毒性較小的藥物對癥保肝治療，并注意監(jiān)測肝功能[23]?！端幬镄愿螕p傷診治指南》中也明確提出，不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來減少藥物性肝損傷的發(fā)生[11]。對于重度肝功能損傷患者，多項(xiàng)肝功能指標(biāo)異常，或某一項(xiàng)指標(biāo)嚴(yán)重異常(≥正常值上限5倍時(shí))，伴或不伴INR≥1.5，同時(shí)伴或不伴嚴(yán)重黃疸，可以將不同作用機(jī)制的保肝藥物聯(lián)合使用[11]。臨床藥師對于干預(yù)組患者的保肝用藥開展DUR及DUE模式干預(yù)，建議臨床醫(yī)師預(yù)防用藥盡量選擇單藥，首選口服劑型，并根據(jù)患者化療方案對肝臟的損傷風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，評估后進(jìn)行藥物的遴選；治療用藥可針對肝損傷類型選擇單藥或兩聯(lián)為主，經(jīng)臨床藥師干預(yù)后，惡性腫瘤化療患者保肝藥物應(yīng)用合理性得到改善。

本研究結(jié)果顯示，對照組患者中，預(yù)防性使用保肝藥物之后，患者的ALT、AST、TBIL情況基本正?；蛏愿哂谡Ｖ?，與化療前相比無明顯差異；化療后出現(xiàn)ALT、AST或TBIL升高患者使用保肝藥物治療后復(fù)查肝功能情況也有改善；干預(yù)組患者根據(jù)化療藥物引起DILI的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)后予以預(yù)防性保肝藥物，或在化療后出現(xiàn)ALT、AST或TBIL異常時(shí)遴選適宜的保肝藥物進(jìn)行對癥治療后，再次復(fù)查肝功能明顯改善，與干預(yù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明經(jīng)過臨床藥物應(yīng)用DUR及DUE模式對化療患者保肝藥物進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，充分發(fā)揮了臨床藥師的職責(zé)，積極進(jìn)行合理用藥宣教，利用HIS及前置審方系統(tǒng)對醫(yī)囑進(jìn)行實(shí)時(shí)審核，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并對不適宜醫(yī)囑進(jìn)行干預(yù)，從而提高保肝藥物的使用合理性，保障了較好的臨床療效。

綜上所述，臨床藥師可以在DUR聯(lián)合DUE工作模式中，對保肝藥物的使用情況審查、監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理相關(guān)問題，如預(yù)防或治療用藥情況，遴選藥物、聯(lián)合用藥、用法用量及療程是否適宜、監(jiān)測藥物不良反應(yīng)、生化指標(biāo)等，可更全面、準(zhǔn)確的評估惡性腫瘤化療患者保肝藥物應(yīng)用情況，指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，對提高臨床療效及規(guī)范用藥具有重要意義。