楊海濤 康磊 李曉雪

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）為臨床中常見的自身免疫性疾病，臨床中認(rèn)為其與甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid carcinoma，PTC）之間存在一定的聯(lián)系。近年來PTC 發(fā)病率逐年增加，及時對患者做出正確診斷對改善其預(yù)后有積極影響［1］。超聲檢查為PTC 檢測的重要手段，對患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲性評估具有一定的參考價值，但單獨采用超聲檢查對患者頸部觀察存在一定局限性，因此臨床中建議聯(lián)合血清指標(biāo)進(jìn)行檢測［2］。促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）正常分泌對維持甲狀腺生長及功能有重要意義，有研究顯示，TSH 水平升高甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)展成為PTC 的風(fēng)險也隨之增加，認(rèn)為TSH 與PTC 之間關(guān)系密切［3］。甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin Antibodies，TgAb）屬于甲狀腺自身抗體，在HT 患者中表達(dá)為明顯上升趨勢。細(xì)胞白蛋白19 片段（Cellular albumin 19 fragment，Cyfra21-1）為新型腫瘤標(biāo)志物，主要分布于鱗狀上皮與單層上皮細(xì)胞中，在惡性腫瘤中其表達(dá)明顯升高［4］。本研究將通過分析PTC 患者血清中TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表達(dá)水平及高頻超聲表現(xiàn)，了解血清TSH、Cyfra 21-1、TgAb 聯(lián)合高頻超聲對PTC 的診斷價值，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年10 月至2021 年10 月秦皇島市工人醫(yī)院收治的PTC 合并HT 患者104 例（觀察組），其中男21 例，女83 例，平均年齡為（55.78±3.16）歲，臨床分期［5］：Ⅰ～Ⅱ期41 例，Ⅲ～Ⅳ期63 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HT 以甲狀腺組織淋巴細(xì)胞浸潤為診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理或超聲引導(dǎo)下粗針活檢確診為PTC，符合《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②入院前未進(jìn)行相關(guān)治療；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有免疫系統(tǒng)的疾??；②合并存在心、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；③合并其他腫瘤者。另選取本院同期收治的單純HT 患者91 例作為對照組，其中男14 例，女77 例，平均年齡為（56.14±4.13）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過，受試者或家屬已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 高頻超聲檢查

儀器：Aix Plover 彩色多普勒超，高頻線陣探頭（頻率：15 MHz）。墊高后頸部呈現(xiàn)后仰狀態(tài)，暴露頸前區(qū)檢查部位，從橫切面、縱切面，由淺到深，由內(nèi)到外觀察患者病灶情況。由兩名專業(yè)的影像科醫(yī)生使用雙盲法進(jìn)行評估。

1.2.2 TSH、Cyfra 21-1、TgAb 檢測方法

患者入院次日清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液5 mL，離心后（離心半徑：10 cm，時間：10 min，轉(zhuǎn)速：3 000 r/min）獲取上清液待檢。采用化學(xué)發(fā)光法檢測TSH、TgAb，Coulter Unicel DxI 800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀購自美國貝克曼，試劑為儀器配套；采用放射免疫法檢測Cyfra 21-1，試劑購自福建新大陸生物技術(shù)有限公司。

1.2.3 結(jié)果判定

血清標(biāo)志物參考值以試劑盒說明書為標(biāo)準(zhǔn)：TSH 為0.30～3.60 mU/L、TgAb 為0～34 U/L、Cyfra 21-1＜3.30 ng/mL。超聲檢查甲狀腺乳頭狀癌超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考超聲甲狀腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）分級［7］中的標(biāo)準(zhǔn)，以TI-RADS 分 級≥4 級為惡性，以TI-RADS 分級＜4 級判定為良性。TSH、TgAb、Cyfra 超過參考值范圍為陽性，聯(lián)合檢測中≥2 個指標(biāo)為（+）則判定為（+）。

1.3 觀察指標(biāo)

對比不同人群中TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表達(dá)水平以及超聲征象，分析TSH、Cyfra 21-1、TgAb 聯(lián)合15 MHz 高頻超聲對PTC 合并HT 的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）表示，行t檢驗；計數(shù)資料采用n（%）表示，并采用χ2檢驗；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析TSH、Cyfra 21-1、TgAb 聯(lián)合15 MHz 高頻超聲對PTC 合并HT 的診斷價值，均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表達(dá)水平比較

觀察組TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表達(dá)水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表達(dá)水平比較（±s）Table 1 Comparison of the expression levels of TSH，Cyfra 21-1 and TgAb between the 2 groups（±s）

表1 兩組TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表達(dá)水平比較（±s）Table 1 Comparison of the expression levels of TSH，Cyfra 21-1 and TgAb between the 2 groups（±s）

組別對照組觀察組t 值P 值n 91 104 TSH（mU/L）2.14±0.24 4.54±0.66 32.832＜0.001 Cyfra 21-1（ng/mL）2.11±0.35 6.57±0.74 52.567＜0.001 TgAb（U/L）66.26±15.26 126.69±15.97 26.912＜0.001

2.2 兩組高頻超聲征象比較

觀察組患者高頻超聲征象中邊緣毛躁、形態(tài)不規(guī)則、結(jié)節(jié)縱橫比≥1、內(nèi)部低回聲、微鈣化、血流分布為Ⅱ～Ⅲ級占比明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組高頻超聲征象比較［n（%）］Table 2 Comparison of high-frequency ultrasound signs between the 2 groups［n（%）］

2.3 聯(lián)合檢測PTC 合并HT 的診斷價值

依據(jù)ROC 曲線可知，TSH、Cyfra 21-1、TgAb聯(lián)合高頻超聲檢測對PTC 合并HT 診斷敏感度和特異度分別為78.40%、72.90%，AUC=0.804（95%CI：0.707～0.898），明顯高于四者單獨診斷（P＜0.05）。見表3、圖1。

表3 聯(lián)合檢測對PTC 合并HT 的診斷價值Table 3 The diagnostic value of combined detection for PTC combined with HT

圖1 ROC 曲線圖Figure 1 ROC curve

3 討論

高頻超聲檢查方便、快捷，且屬于無創(chuàng)性檢查，重復(fù)性好，易被患者接受，在PTC 早期篩查、臨床分期及預(yù)后評估中具有獨特的優(yōu)勢。以往研究顯示，高頻超聲檢查主要通過了解患者病灶形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、血流改變等方面對患者基本情況做出診斷［8］。本研究結(jié)果顯示，PTC 與甲狀腺良性疾病高頻超聲征像存在差異，PTC 患者甲狀腺結(jié)節(jié)邊界邊緣毛躁、形態(tài)不規(guī)則，結(jié)節(jié)縱橫比多≥1，結(jié)節(jié)內(nèi)部多為低回聲，且可見微鈣化，血流分級以Ⅱ～Ⅲ為主，且本研究患者伴有HT，因此在檢查中可見結(jié)節(jié)周圍存在炎性浸潤現(xiàn)象。但也有研究提出，超聲檢查對于超聲征象改變不明顯、位置較深或微小結(jié)節(jié)檢出情況不佳，易出現(xiàn)漏診的情況［9］。因此，單一的標(biāo)準(zhǔn)對PTC 診斷略顯不足。

TSH 為腺垂體分泌的一種激素，負(fù)責(zé)調(diào)控甲狀腺細(xì)胞的增殖、甲狀腺激素合成分泌以及甲狀腺的血液供應(yīng)，在維持甲狀腺功能中有重要的調(diào)控作用［10］。甲狀腺功能異常時可引起甲狀腺激素合成和分泌，進(jìn)而影響到垂體TSH 的分泌和血清TSH 水平。有研究顯示，TSH 水平與甲狀腺腫瘤關(guān)系密切，在甲狀腺惡性腫瘤中其水平明顯升高［11］。也有研究顯示，PTC 患者中TSH 水平升高為甲狀腺癌預(yù)后復(fù)發(fā)的危險因素，認(rèn)為TSH 在PTC 形成中具有一定的作用，其高水平可以作為甲狀腺癌復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)［12］。TgAb 主要抗原成分為甲狀腺球蛋白，位于甲狀腺濾泡膠質(zhì)中，可影響甲狀腺素的合成、分泌，作為首個被發(fā)現(xiàn)的甲狀腺自身抗體，TgAb對甲狀腺疾病有較高的特異性［13］。以往研究顯示，HT 患者中TgAb 表達(dá)水平顯著升高，TgAb 可能與甲狀腺淋巴細(xì)胞的浸潤存在聯(lián)系，且TgAb 抗體水平高低與患者淋巴細(xì)胞浸潤程度為正相關(guān)［14］。TgAb 抗體可輔助T 淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)而刺激激活補體和抗體依賴性細(xì)胞，從而介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，破壞甲狀腺細(xì)胞［15］。Jing 等［16］研究顯示，TgAb 水平與PTC 患病風(fēng)險密切相關(guān)。細(xì)胞角蛋白（Cytokeratin，CK）是構(gòu)成機(jī)體細(xì)胞骨架的中間絲狀物質(zhì)，主要存在內(nèi)皮細(xì)胞胞漿中，Cyfra 21-1 則是CK19 中的一個片段，其在多種惡性腫瘤中表達(dá)明顯上升。研究顯示，甲狀腺髓樣癌和濾泡癌中Cyfra 21-1 表達(dá)水平明顯高于甲狀腺良性疾病與健康對照組，提示其對甲狀腺腫瘤惡性程度預(yù)測有一定的參考意義［17］。本研究中，觀察組TSH、Cyfra 21-1、TgAb 表達(dá)水平均高于對照組，與上述研究結(jié)果相符。進(jìn)一步繪制ROC 曲線可知，相比超聲與TSH、Cyfra 21-1、TgAb單獨診斷，四指標(biāo)聯(lián)合診斷敏感度特異度均高于四者單獨檢查，提示聯(lián)合診斷可提高對PTC 診斷效能。但本研究并未分析四種指標(biāo)進(jìn)行兩兩結(jié)合或三指標(biāo)結(jié)合對PTC 價值分析，后續(xù)將擴(kuò)大樣本研究量進(jìn)行深入分析，為臨床檢測方式選擇提供參考。

綜上所述，血清TSH、Cyfra 21-1、TgAb 聯(lián)合15 MHz 高頻超聲對PTC 合并HT 診斷效能佳，對臨床早期診斷具有一定參考價值，在臨床中對于無法明確診斷時應(yīng)結(jié)合多種檢查結(jié)果做綜合考慮，以有效減少誤診、漏診率。