楊 蓉，李佳佳，崔子婷，于 澎綜述，董 銘審校

叢集性頭痛(cluster headache,CH)是一種原發(fā)性三叉神經(jīng)自主性頭痛，為嚴格的、短時間的單側(cè)頭、面部疼痛，并伴有同側(cè)自主神經(jīng)癥狀或(和)易激惹和躁動不安[1]。當至少有兩次叢集期，每期持續(xù)7 d～1 y，且兩次叢集期之間至少有3個月的緩解期，為發(fā)作性叢集性頭痛；若叢集期至少持續(xù)1 y，且沒有緩解期或緩解期少于3 m，則為慢性叢集性頭痛[2]。頭痛發(fā)作主要集中在一側(cè)眶周、眶后和額顳部，表現(xiàn)為刺傷感、灼燒感樣劇烈疼痛，如果按VAS評分0～10分來量化頭痛劇烈程度，其平均疼痛強度為9.7分，并伴有流淚、流涕、瞳孔縮小、上瞼下垂、多汗等同側(cè)自主神經(jīng)癥狀[3,4]。頭痛持續(xù)時間為15 min～3 h不等，發(fā)作頻率從一日8次至隔日一次[2]。頭痛的發(fā)作及顱自主神經(jīng)癥狀具有晝夜節(jié)律性，夜間發(fā)作更為頻繁，這種節(jié)律性可能與三叉神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及下丘腦的激活有關[5]，相關證據(jù)包括發(fā)作時患者血液中降鈣素基因相關肽(CGRP)、血管活性腸肽(VIP)及垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP38)等神經(jīng)激活標志物水平的增加[6]。部分患者有更易在春季和秋季發(fā)作的年節(jié)律性。

叢集性頭痛的發(fā)作形式及頻繁程度嚴重影響患者的日常生活工作，長期發(fā)作易出現(xiàn)撞擊墻壁、擊打頭部等自殘自傷行為，長期慢性發(fā)作者的自殺意識明顯升高。所以急性期治療及預防性治療成為必不可缺的環(huán)節(jié)。本文主要從急性期治療、過渡治療及預防性治療等3方面綜述目前叢集性頭痛的藥物治療及非藥物治療進展。

1 急性期治療

一般CH發(fā)作持續(xù)時間為15 min～3 h，急性期治療的主要目的在于降低頭痛的發(fā)作強度，達到終止發(fā)作的目的。皮下注射舒馬曲坦、高流量吸氧及佐米曲坦經(jīng)鼻噴入是最有效的急性期治療方法。

1.1 皮下注射舒馬曲坦 CH患者急性發(fā)病時，皮下注射舒馬曲坦可能是最快速有效的。舒馬曲坦屬于高選擇性的5-羥色胺受體(5-HT)激動劑，通過調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)頸復合體緩解頭痛。皮下注射舒馬曲坦2～6 mg對大多數(shù)患者有效，在15 min內(nèi)達到最大血藥濃度，其口服制劑則需要2 h，故不推薦急性發(fā)作時使用口服制劑。在安慰劑隨機對照研究中，皮下注射6 mg舒馬曲坦可使74%左右的患者在15 min內(nèi)頭痛緩解[7]，發(fā)作期間可隨時給藥。本藥對大多數(shù)患者是安全的，其有效性不會隨著時間推移而降低，主要副作用包括注射部位局部反應、惡心、胸部不適、焦慮、血壓波動、嗜睡、疲勞及遠端感覺異常等。舒馬曲坦禁忌用于高血壓病、心梗病史、卒中病史等心腦血管疾病以及具有糖尿病、高脂血癥、吸煙史及年老等危險因素的患者。

1.2 吸氧療法 吸氧療法對超過70%的患者有效，多使用流速6～12 L/min的氧流量,推薦使用12 L/min氧流量的純氧。對于高流量吸氧，需要配置無重復呼吸面罩(non-rebreathing oxygen mask,NRB)或需求閥面罩(demand-valve mask)以及可以增加流量的調(diào)節(jié)器[3]。在一項隨機安慰劑對照試驗中，給予坐姿狀態(tài)下的患者以12～15 L/min的高流量吸氧治療在15～20 min后起效[8]。吸氧療法較安全且無明顯不良反應，可多次重復使用，COPD等長期慢性缺氧的患者不能使用。

1.3 佐米曲坦鼻噴霧劑 隨機安慰劑對照試驗中，30 min內(nèi)5 mg佐米曲坦經(jīng)鼻噴入使至少40%的患者頭痛緩解，10 mg使至少60%的患者頭痛緩解，同時可減輕伴隨癥狀[9]。佐米曲坦鼻噴霧劑對于發(fā)作性CH患者的反應優(yōu)于慢性CH患者。常見的不良反應包括惡心、胸悶、嗜睡、鼻腔不適及口腔異味等?？诜裘浊?0 mg可以緩解頭痛，但較鼻噴效果緩慢。對曲坦類藥物而言，其藥物及治療方式選擇順序為皮下注射舒馬曲坦>佐米曲坦鼻噴劑/舒馬曲坦鼻噴霧劑>口服佐米曲坦。

1.4 利多卡因 利多卡因通過阻滯蝶腭神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳導發(fā)揮作用。將濃度4%～10%的利多卡因滴入或噴入患者頭痛同側(cè)鼻孔，可在10 min內(nèi)緩解疼痛。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗，在前鼻鏡下隨機將1 ml 10%利多卡因、10%可卡因或生理鹽水應用于患者蝶腭窩對應區(qū)域。主要結果是患者頭痛完全緩解所需時間，利多卡因組在37.0(+7.8) min，可卡因組在31.3(+13.1) min時頭痛完全緩解，而生理鹽水組患者疼痛嚴重程度增加[10]。利多卡因的不良反應主要包括鼻塞、頭暈等。

1.5 皮下注射奧曲肽 100 mg奧曲肽皮下注射可有效改善癥狀。人體內(nèi)源性生長抑素已被證明可以抑制大量CGRP和VIP等血管活性肽的釋放，奧曲肽是人工合成的生長抑素的八肽衍生物，與生長抑素具有相同的生理作用。在一項隨機安慰劑對照的交叉研究中，皮下注射100 mg奧曲肽對于頭痛緩解的效果明顯優(yōu)于安慰劑[11]。其主要不良事件包括腹痛、惡心嘔吐、腹瀉或便秘、腹脹、嗜睡等。由于奧曲肽具有抑制縮膽囊素、胰島素及胰高血糖素等多種生理激素的分泌的作用，對于糖尿病、膽石癥或胰腺功能異常者要慎用。

1.6 麥角胺類衍生物 口服麥角胺用于治療叢集性頭痛超過50 y，在頭痛發(fā)作早期使用，15 min內(nèi)可能有效[5]。雙氫麥角胺(DHE)具有血清素能活性，比麥角胺收縮血管副作用小，從而被用于叢集性頭痛患者。有研究報道了38例接受靜脈注射雙氫麥角胺的CH患者，大約半數(shù)的人認為它是中等有益或優(yōu)秀[12]。麥角胺類藥物具有惡心、嘔吐以及血管收縮而導致軟組織壞死或潰瘍等副作用。雙氫麥角胺治療急性叢集性頭痛僅有一個隨機對照試驗，缺乏前瞻性隨機安慰劑對照試驗進一步證實，所以指南并沒有對其進行積極推薦。

1.7 其他 多項研究中報道了生長抑素對于CH的治療效果。一項雙盲研究比較了生長抑素與麥角胺或安慰劑的療效，輸注25 pg/min生長抑素持續(xù)20 min與安慰劑治療相比，顯著降低了最大疼痛強度和疼痛持續(xù)時間[13]。但由于其納入患者少，且沒有更多生長抑素針對CH急性期有效的隨機安慰劑對照試驗，所以生長抑素在指南中并沒有得到推薦。

一種用于皮內(nèi)注射佐米曲坦的微針系統(tǒng)是另一種針對CH的急性期治療方法，能夠促進藥物更好的透皮吸收，目前正處于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中[3]。

2 過渡性治療

過渡性治療是治療CH不可或缺的一個步驟。預防性治療藥物由于可能存在的不良反應，需要緩慢增量，當不能達到有效治療的血藥濃度時，患者可能出現(xiàn)短時間的頭痛發(fā)作，過渡性治療可在這段時間內(nèi)降低CH發(fā)作的嚴重程度、頻率及持續(xù)時間。并且當一種預防藥物無效時，過渡性治療能夠縮短另一種預防性藥物發(fā)揮療效的潛伏期[1]。多數(shù)過渡性治療使用皮質(zhì)類固醇。皮質(zhì)類固醇具有抗炎、晝夜節(jié)律效應及調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸等作用，且短期使用皮質(zhì)類固醇可降低患者體內(nèi)CGRP水平。皮質(zhì)類固醇有多種用藥方式，枕大神經(jīng)類固醇注射是目前指南中的A級推薦。

2.1 枕骨下類固醇注射 一項回顧性研究記錄了1995年-2014年使用過渡性治療的情況，主要包括口服潑尼松及枕大神經(jīng)類固醇(GON)注射，其回顧性數(shù)據(jù)表明二者的過渡性治療對CH患者均有緩解作用[14]。隨機雙盲安慰劑對照試驗比較了在頭痛發(fā)作同側(cè)枕大神經(jīng)區(qū)域注射可的伐唑(3.75 mg)和倍他米松(5 mg)與安慰劑(生理鹽水)的作用效果，表明了枕大神經(jīng)類固醇注射的緩解作用[15,16]。對于慢性CH，雙側(cè)枕大神經(jīng)類固醇注射可能比單側(cè)更有效。其不良反應主要包括短暫性注射部位疼痛、感染等。

2.2 口服類固醇 在一項研究中，患者連續(xù)5 d使用強的松100 mg，隨后每3 d減少20 mg直至減停，同時所有患者均口服逐漸加量的維拉帕米進行長期預防，結果表明在使用潑尼松1 w內(nèi)患者的平均發(fā)作次數(shù)低于安慰劑組，副作用包括惡心、頭暈和頭痛[17]。需要注意的是，即使在使用預防性藥物的條件下，一些患者會因為類固醇藥物的減量而出現(xiàn)頭痛再發(fā)。

靜脈注射類固醇類藥物可對患者起到短期改善的效果。雖然枕骨下類固醇注射被列為A級推薦，但其療效是否優(yōu)于口服類固醇并不明確。

3 預防性治療

發(fā)作性及慢性CH患者均應在診斷成立后給予預防性治療。預防性治療通常不能終止頭痛發(fā)作，但其具有降低發(fā)作頻率和強度的作用而使患者受益。有調(diào)查評估CH患者的直接和間接成本，表明在6個月內(nèi)每個患者的急性發(fā)作治療的直接治療費用是預防性治療的十幾倍。所以，在評估患者整體情況后，應盡早選擇適宜的預防性治療。目前多種CH預防性藥物的有效性證據(jù)主要是基于數(shù)量有限的小型隨機對照試驗，暫無A級推薦藥物。

3.1 維拉帕米 維拉帕米屬于鈣通道阻滯劑，是CH預防性治療應用最為廣泛的首選藥物，可對70%的患者有效。維拉帕米開始治療劑量為120～240 mg/d，處方劑量在360～560 mg/d，對于某些重癥患者，劑量可增加至960 mg/d[1]。在隨機雙盲安慰劑對照試驗中，接受維拉帕米120 mg，每日3次預防治療的患者，其發(fā)作頻率及鎮(zhèn)痛藥的使用量明顯降低，且副作用較小[18]。由于藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用機制的不同，維拉帕米在CH預防治療的效果優(yōu)于鋰。維拉帕米的鈣通道阻滯作用可使PR間期延長，導致心臟傳導阻滯，并且心電圖異?？赡艹霈F(xiàn)在藥物使用的數(shù)月或數(shù)年后，所以建議藥物使用前后、增減劑量前后及每隔6個月行心電圖檢查。

3.2 鋰 900 mg/d的鋰可以有效降低發(fā)作頻率。鋰是治療精神類疾病的主要藥物，多項研究證明其可用于CH的預防性治療。鋰可能通過影響多種神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)節(jié)下丘腦對CH的參與及干擾睡眠覺醒節(jié)律等發(fā)揮預防性作用[19]。鋰的治療范圍狹窄且安全性低，在用藥期間應監(jiān)測血漿藥物濃度，使其處于0.6～0.8 mmol/L范圍[1]，同時應定期檢查電解質(zhì)、肝、腎及甲狀腺功能等。其主要不良事件包括甲狀腺功能減退、尿崩癥、嗜睡及震顫等，且不宜與利尿劑或非甾體抗炎藥同時使用，會造成鋰血藥濃度的升高或其他副作用。

3.3 華法林 華法林對于CH患者的有效性可能通過抑制維生素K合成影響細胞信號轉(zhuǎn)導，從而影響下丘腦神經(jīng)元及減少CGRP或其他參與三叉神經(jīng)級聯(lián)炎癥反應的物質(zhì)釋放。一項關于低強度華法林作用于慢性難治性CH的隨機試驗結果表明，在國際標準化比值(INR)為1.5～1.9的范圍內(nèi)，4 w內(nèi)患者發(fā)作的頻率、持續(xù)時間及強度均顯著降低，且不良反應并不嚴重[20]。其主要副作用為鼻出血及皮膚淤血。但是目前華法林對于CH的有效性多是來源于參與患者少，持續(xù)時間短的臨床試驗，沒有更完善長期的數(shù)據(jù)明確在保證安全的前提下使用藥物的持續(xù)時間。

3.4 珠卡塞辛(Civamide) 每天向CH患者雙側(cè)鼻孔內(nèi)分別滴入100 μl濃度為0.025% Civamide可以有效降低發(fā)作頻率。珠卡塞辛是一種合成的辣椒素的順式異構體，是一種香草酸I受體激動劑和鈣離子通道阻滯劑，通過激活香草酸受體抑制相關神經(jīng)遞質(zhì)如CGPR的釋放從而發(fā)揮作用[21]。鼻內(nèi)灼燒感、咽炎、流淚及流涕等是其主要不良反應，嚴重限制了本藥的臨床應用。

3.5 抗發(fā)作藥物 托吡酯、丙戊酸鈉及加巴噴丁等抗發(fā)作藥物已被證實對CH有預防性效果。托吡酯可對CH患者產(chǎn)生良好或中度療效，托吡酯在CH中的作用機制可能與其通過丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡調(diào)節(jié)痛覺及抑制三叉神經(jīng)元突觸前膜CGRP釋放有關[22]。作為CH的預防治療，其常用劑量為100～200 mg/d。主要副作用包括認知障礙、感覺異常、體重減輕及情緒低落等，慎用于腎結石患者。

在使用維拉帕米、鋰等治療失敗后，使用加巴噴丁及丙戊酸鈉可能使患者癥狀緩解。加巴噴丁可能通過增加人體內(nèi)GABA含量及抑制下丘腦中谷氨酸活性而對CH患者有效，可減少發(fā)作的頻率、強度及持續(xù)時間。加巴噴丁耐受性好，副作用為嗜睡、便秘、頭暈等。丙戊酸鈉對CH患者同樣有預防效果，有效劑量為500 mg～2000 mg/d，常見不良反應為惡心、疲勞、震顫及脫發(fā)等。

3.6 褪黑素 睡前服用10 mg褪黑素可以有效降低發(fā)作頻率，且未見明顯副作用。褪黑素是由松果體內(nèi)產(chǎn)生的激素，下丘腦對晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)一部分是通過釋放褪黑素而達到，而CH患者血漿褪黑素值異常，峰值顯著降低，表明褪黑素在促進發(fā)作中有一定作用，其作用機制可能與其減少CGRP釋放以及能夠作用于阿片類受體和MT1、MT2褪黑素受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用有關[23,24]。由于良好的耐受性和安全性，10～25 mg的褪黑素可用于預防性治療CH。

3.7 巴氯芬 巴氯芬10 mg每日3次，對預防CH有效且耐受性良好。巴氯芬是γ-氨基丁酸β受體(GABA-β)激動劑,通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制達到鎮(zhèn)痛作用。常見的不良反應包括頭暈、嗜睡、共濟失調(diào)和肌肉無力等。

3.8 抗降鈣素基因相關肽的單克隆抗體 降鈣素基因相關肽(CGRP)是三叉神經(jīng)激活的標志物，CH患者發(fā)作期間血漿中濃度升高，而CGRP功能降低可以減輕神經(jīng)源性炎癥，降低疼痛通路的敏感度[25]，所以幾種抗CGRP的單克隆抗體被研究用于CH的預防性治療。人源性抗CGRP單克隆抗體伽奈珠單抗，300 mg/月對于發(fā)作性CH患者出現(xiàn)明顯的預防作用，而對慢性CH患者療效不佳。瑞瑪奈珠單抗因為對發(fā)作性及慢性CH均無效，已經(jīng)停止其臨床試驗。依普奈珠單抗作為發(fā)作性CH的預防治療正在進行臨床III期實驗[3]。

3.9 其他 一項關于氯胺酮鼻噴劑治療慢性CH的開放標簽的試點研究結果顯示氯胺酮有一定的預防效果，但沒有達到主要終點[26]。另一項關于氯胺酮聯(lián)合鎂對于難治性慢性CH患者(對維拉帕米、鋰和其他預防性藥物無反應、不耐受或禁忌證)的治療效果提示有效且耐受性良好，但具有輕度鎮(zhèn)靜的副作用[27]?？驳厣程辜叭舛径舅谹在一些研究中被證明對CH有預防效果。關于氯胺酮、坎地沙坦及肉毒毒素A的效果需要更多的隨機安慰劑對照研究來驗證。某些致幻劑如麥角酸二乙基酰胺(LSD)及裸蓋菇素等可能減輕頭痛負擔，一些患者會自行采取補充高劑量的維生素D來預防疾病，并且關于LSD、裸蓋菇素及維生素D對CH的效果正在進行相關的臨床試驗[3]。

4 神經(jīng)調(diào)節(jié)治療

有研究表明，CH的產(chǎn)生可能與下丘腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛相關區(qū)域，以及與周圍結構如三叉神經(jīng)血管復合體、副交感神經(jīng)有關[5]。 所以一些有創(chuàng)性及無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)節(jié)技術可能是CH的有效預防甚至是急性期治療方法。

4.1 非侵入性迷走神經(jīng)刺激(nVNS) 臨床試驗顯示，nVNS能夠顯著降低患者的發(fā)作頻率且沒有引起嚴重的不良事件。其具體作用機制尚不清楚，可能是迷走神經(jīng)刺激抑制三叉神經(jīng)的自主反射而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而下丘腦、雙側(cè)三叉神經(jīng)脊束核、腦橋及海馬旁回均參與了這種調(diào)節(jié)作用[28]。nVNS副作用最常見的是應用部位的刺激和嘴唇及面部的牽拉，總體上耐受性良好，是一種可以定期使用的較為安全的方法。植入起搏器、頸動脈支架及助聽器的患者禁止使用本方法。

4.2 枕神經(jīng)刺激(ONS) 經(jīng)皮ONS是一種微創(chuàng)且可逆的侵入性治療方法，通過在枕下區(qū)的頸肌筋膜表面放置電極而達到治療效果。兩項回顧性研究評估了難治性CH及耐藥性慢性CH患者接受ONS后的發(fā)作情況，提示患者發(fā)作頻率及口服預防性藥物顯著減少，且整體感知明顯改善[29]。100%和30%強度的ONS均顯著降低了慢性難治性CH患者的發(fā)作頻率，且具有良好的耐受性和安全性。本方法具有較高的并發(fā)癥風險，如術后過度疼痛、感染、刺激器相關不良事件等，由于具有高并發(fā)癥且價格昂貴，目前主要應用于進一步的臨床實驗和嚴重的、多種藥物治療不能緩解的難治性CH患者。

4.3 深部腦刺激(DBS) 深部腦刺激在降低患者發(fā)作頻率和強度方面非常有效，尤以下丘腦深部腦刺激效果較好。同側(cè)下丘腦后部DBS能夠緩解頭痛是因為CH的產(chǎn)生與下丘腦激活有關。一項前瞻性隊列研究總結了慢性CH患者接受同側(cè)下丘腦后部DBS長期隨訪結果，結果顯示術后12個月患者頭痛負荷水平顯著降低達93%，且生活質(zhì)量指標顯著增加，解剖分析顯示誘導頭痛緩解的神經(jīng)解剖學基礎可能并不局限于下丘腦后部，而是一個更廣泛的區(qū)域[30]。最近的一項Meta分析對難治性慢性CH患者進行了DBS手術前后頭痛評分及長期隨訪，結果顯示DBS能為大多數(shù)難治性慢性CH提供長期的疼痛緩解，頭痛發(fā)作頻率顯著降低77%，總緩解率為75%，同時確定了在結構上與中腦、腦橋PAG及三叉神經(jīng)核相連的中腦腹側(cè)被蓋部(VTA)和紅核后區(qū)域兩個刺激區(qū)域[31]。下丘腦DBS起效迅速，療效持久，但是具有植入手術導致致命性腦出血的風險。目前，仍然缺少較大的隨機對照試驗去提高本方法的證據(jù)水平，需要更多研究去明確作用機制以及確定最佳刺激位點。

4.4 蝶腭神經(jīng)節(jié)(SPG)刺激 蝶腭神經(jīng)節(jié)刺激可用于慢性CH患者的急性期和預防性治療。蝶腭神經(jīng)節(jié)是最大的位于翼腭窩的副交感神經(jīng)節(jié)，而副交感神經(jīng)的激活與CH產(chǎn)生有關，所以SPG刺激成為CH治療的有效手段。開放標簽研究表明，在插入SPG微刺激器后隨訪12個月，患者發(fā)作頻率降低且其具有一定預防作用[32]。同時，SPG刺激治療慢性CH與藥物使用量的顯著減少有關，從而可幫助患者減少藥物成本。在一項隨機對照試驗中，至少50%的患者在15 min時疼痛緩解，1 h后疼痛持續(xù)緩解，明顯高于對照組，平均每周發(fā)作頻率至少降低75%，主要的不良事件包括與刺激裝置和植入操作相關的疼痛、感覺障礙、感染、靜脈損傷等[33]。由于SPG刺激需要手術干預且不良反應嚴重，多用于特定亞組患者，如嚴重的、藥物難治性CH患者。

5 結 論

叢集性頭痛是原發(fā)性神經(jīng)血管性頭痛，平均發(fā)病年齡晚，通常在20～40歲，以男性多見。絕大多數(shù)CH患者是吸煙者，在叢集期，飲酒可誘發(fā)頭痛發(fā)作，但戒煙戒酒并不能改變頭痛發(fā)作的結局。嚴格的單側(cè)發(fā)作、自主神經(jīng)癥狀及晝夜節(jié)律性等特點可以用來鑒別偏頭痛和三叉神經(jīng)痛。多種研究推測CH與三叉神經(jīng)系統(tǒng)、腦副交感神經(jīng)系統(tǒng)以及下丘腦的激活有關，但確切機制仍不清楚，需要更多的研究去進一步明確各個結構在發(fā)作產(chǎn)生時所發(fā)揮的作用，從而更好的認識和治療本病。另外，關于CH的預防性治療多來自小型研究的數(shù)據(jù)，需要更多更完善的臨床試驗證據(jù)。