張子璇，張其銳，張志強(qiáng)

癲癇是一類(lèi)重大的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，居神經(jīng)系統(tǒng)疾病第二位(僅次于腦血管疾病)。不同于腦血管病及癡呆等病人主體為老年人，癲癇多為早年低齡發(fā)病，長(zhǎng)年甚至終生難以徹底控制，并造成巨大的社會(huì)衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。癲癇的臨床治療以藥物為主，約有1/3的藥物難治性癲癇患者需要接受手術(shù)治療。精準(zhǔn)定位致癇灶是手術(shù)治療的前提，然而常規(guī)CT和MRI檢查只能檢測(cè)到顯著結(jié)構(gòu)性病變所致的癥狀性癲癇。約有15%～30%的難治性局灶性癲癇患者在MRI上沒(méi)有明顯可見(jiàn)病變[1]，功能磁共振(functional MRI，fMRI)彌補(bǔ)了常規(guī)MRI陰性癲癇定位診斷的不足，已成為當(dāng)前癲癇影像學(xué)研究的主要方向。在當(dāng)前臨床常用的癲癇功能成像技術(shù)中，正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography,SPECT)等核素成像方法可以通過(guò)代謝、灌注及受體分子活動(dòng)等定量化參數(shù)觀察癲癇活動(dòng)，但是需要注射放射性示蹤劑，并且價(jià)格昂貴，特異性不高[2]。血氧水平依賴(lài)性(blood oxygen level dependent，BOLD)fMRI因其具有無(wú)創(chuàng)、適宜的高空間、高時(shí)間分辨特征，成為腦科學(xué)及神經(jīng)疾病領(lǐng)域廣受歡迎的研究工具。既往fMRI研究多關(guān)注于語(yǔ)言及記憶等認(rèn)知功能的觀察及術(shù)前功能區(qū)的定位、定側(cè)和預(yù)后預(yù)測(cè)[3-5]。近來(lái)研究表明，fMRI具有輔助定位致癇灶的前景，主要使用假設(shè)或數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，無(wú)需執(zhí)行特定任務(wù)，即可獲得腦區(qū)水平病理狀態(tài)下高維時(shí)空特性的腦映射，反映致癇灶區(qū)的異?；顒?dòng)。本文就 fMRI 在癲癇灶定位方面的應(yīng)用作一綜述。

1 致癇灶與BOLD活動(dòng)的關(guān)系

1.1 致癇灶電生理特征

清楚癲癇活動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的概念有利于對(duì)致癇灶的定位分析。CT和MRI上可見(jiàn)的癲癇相關(guān)局灶性病變通常稱(chēng)為癲癇病理灶，而實(shí)際上產(chǎn)生臨床癲癇發(fā)作的皮層區(qū)域稱(chēng)為癲癇發(fā)作區(qū)。癲癇發(fā)作間期也會(huì)出現(xiàn)頻繁的電生理事件，也就是間期癇樣放電(interictal epileptiform discharges ，IED)，產(chǎn)生這種亞臨床放電的皮層區(qū)域，又稱(chēng)為癲癇刺激區(qū)，可以通過(guò)侵入性或者非侵入性腦電圖(EEG)、腦磁圖(MEG)及fMRI檢測(cè)到。此外，癲癇異常電活動(dòng)可以導(dǎo)致遠(yuǎn)隔皮層的功能異常，即功能損害區(qū)[6]。受環(huán)境所限，fMRI絕大部分只能檢測(cè)到亞臨床發(fā)作的間期癇樣放電活動(dòng)，反映的是癲癇刺激區(qū)和相應(yīng)的功能損害區(qū)活動(dòng)。而僅在無(wú)驚厥性發(fā)作的失神性癲癇中，很少有機(jī)會(huì)能夠記錄到發(fā)作期癲癇活動(dòng)相關(guān)的腦改變。

1.2 BOLD信號(hào)與間期癇樣放電

神經(jīng)元電生理活動(dòng)的增加會(huì)導(dǎo)致局部血流的增加，依靠血紅蛋白和脫氧血紅蛋白之間的磁化差異而產(chǎn)生BOLD信號(hào)，因此BOLD-fMRI能夠繪制與大腦不同狀態(tài)、任務(wù)或刺激下相關(guān)的信號(hào)強(qiáng)度變化，從而實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)功能的可視化。 既往研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作期或者發(fā)作間期IED可以導(dǎo)致癲癇刺激區(qū)BOLD信號(hào)增高及癲癇網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)異常，為表征癲癇患者致癇灶或者癲癇網(wǎng)絡(luò)提供了有益的幫助[7]，并且切除最大BOLD激活的腦組織與良好的術(shù)后結(jié)果有關(guān)[8]。

2 fMRI癲癇活動(dòng)檢測(cè)技術(shù)

大腦在靜息狀態(tài)下， BOLD信號(hào)中存在周期性的低頻生理振蕩(0.01 Hz～0.15 Hz)，通常認(rèn)為這種低頻信號(hào)是神經(jīng)元活動(dòng)引起的，在遠(yuǎn)隔大腦功能相關(guān)腦區(qū)存在時(shí)間同步性，且與心跳和呼吸運(yùn)動(dòng)無(wú)關(guān)[9]。癲癇的異常電活動(dòng)會(huì)破壞靜息狀態(tài)下的BOLD自發(fā)性神經(jīng)振蕩，引起B(yǎng)OLD信號(hào)的變化。并且，BOLD-fMRI的高空間分辨率使其非常適合定位癲癇活動(dòng)。而fMRI最終可觀察到的腦激活圖，主要是基于各種統(tǒng)計(jì)方法得到的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖。引入各種統(tǒng)計(jì)算法后，可以從不同角度定量地反映腦活動(dòng)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類(lèi)，可以分為基于假設(shè)驅(qū)動(dòng)和基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)兩大類(lèi)。

2.1 假設(shè)驅(qū)動(dòng)-EEG-fMRI技術(shù)

廣義線性模型是一種最常用的假設(shè)驅(qū)動(dòng)方法，可以用來(lái)顯示BOLD信號(hào)與實(shí)驗(yàn)范式之間的關(guān)系。由于自發(fā)性IED是不可預(yù)測(cè)的事件，人們采用同步EEG-fMRI技術(shù)，通過(guò)EEG標(biāo)記IED的時(shí)間信息，來(lái)觀察癲癇活動(dòng)相關(guān)腦血流動(dòng)力學(xué)變化，獲得相關(guān)fMRI活動(dòng)的空間信息，并觀察腦區(qū)之間的相互作用，從而實(shí)現(xiàn)癲癇活動(dòng)定位、定側(cè)及癲癇網(wǎng)絡(luò)研究[10-12]。這種技術(shù)結(jié)合了EEG的高時(shí)間分辨率和fMRI的高空間分辨率的優(yōu)點(diǎn)，還可以多模態(tài)聯(lián)合如EEG-fMRI-PET融合等方式更全面地對(duì)癲癇腦功能受影響情況進(jìn)行全面觀察[13]。但該技術(shù)依賴(lài)于EEG對(duì)間期癲癇活動(dòng)的檢出，并且存在同步設(shè)備間偽影干擾、血流響應(yīng)函數(shù)難定及復(fù)雜的軟硬件操作等問(wèn)題。

2.2 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)算法不需要先驗(yàn)的假設(shè)模型(血流響應(yīng)函數(shù))和預(yù)知的設(shè)計(jì)模式(癲癇放電時(shí)間)，僅通過(guò)分析 fMRI 數(shù)據(jù)自身特點(diǎn)實(shí)現(xiàn)腦活動(dòng)的檢測(cè)，充分利用多種分析方法，可以彌補(bǔ)EEG-fMRI的諸多不足和限制。

2.2.1 時(shí)間聚類(lèi)分析(temporal clustering analysis,TCA)

TCA技術(shù)可以檢測(cè)不規(guī)則的瞬態(tài)fMRI信號(hào)，可以敏感檢測(cè)癲癇相關(guān)網(wǎng)絡(luò)，但是也易受到運(yùn)動(dòng)偽影和生理噪聲的干擾。Maziero等[14]使用TCA與EEG-fMRI，觀察兩者對(duì)局灶性癲癇的檢測(cè)能力，顯示出TCA比EEG-fMRI對(duì)癲癇網(wǎng)絡(luò)檢出能力更高，且在EEG上無(wú)IED或者無(wú)法進(jìn)行EEG-fMRI的患者仍具有定位效能。但這種方法往往更可能識(shí)別的是癲癇網(wǎng)絡(luò)，而并非是致癇灶，并且需要EEG和MRI證實(shí)[15]。

2.2.2 獨(dú)立成分分析技術(shù)(independent component analysis,ICA)

ICA是一種用來(lái)從多維統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)里找到隱含的因素或成分的方法，在神經(jīng)影像學(xué)領(lǐng)域，ICA可將全腦體素信號(hào)分解為空間和時(shí)間上相互獨(dú)立的成分，通過(guò)捕捉瞬態(tài)或者任務(wù)相關(guān)的fMRI激活[16]，可以用于檢測(cè)癲癇相關(guān)活動(dòng)。ICA在多項(xiàng)研究中成功檢測(cè)出與手術(shù)切除一致的fMRI激活圖[17]，提示其表征致癇灶的強(qiáng)大潛力。但是其局限性在于癲癇活動(dòng)成分的確定及數(shù)量有很大的主觀先驗(yàn)性，從而可能產(chǎn)生假陰性或者假陽(yáng)性的結(jié)果。

2.2.3 低頻波動(dòng)振幅和分?jǐn)?shù)低頻波動(dòng)振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF /fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)

ALFF和fALFF測(cè)量是為了檢測(cè)自發(fā)波動(dòng)的強(qiáng)度而開(kāi)發(fā)的，定義為低頻范圍內(nèi)的總功率(0.01 Hz～0.08 Hz)[18]。ALFF是對(duì)單個(gè)體素的自發(fā)區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)的直接測(cè)量，并且可能反映大腦能量代謝。但ALFF可能被呼吸、心臟活動(dòng)及運(yùn)動(dòng)引起的非神經(jīng)生理波動(dòng)影響。Zou等[19]在ALFF的基礎(chǔ)上提出fALFF，即特定頻段上(0.01 Hz～0.08 Hz)上的ALFF值與整個(gè)頻段上ALFF值的比值[19]。fALFF能有效地降低腦室系統(tǒng)及大腦血管間隙的噪聲影響，提高自發(fā)性腦活動(dòng)檢測(cè)的敏感性和特異性。癲癇活動(dòng)引起B(yǎng)OLD信號(hào)改變的同時(shí)，也會(huì)引起ALFF或者fALFF信號(hào)改變。有學(xué)者使用ALFF量化致癇灶區(qū)的活動(dòng)[20]，發(fā)現(xiàn)ALFF的改變與癲癇活動(dòng)強(qiáng)度相關(guān)，反映了癲癇發(fā)作網(wǎng)絡(luò)內(nèi)代謝需求的增加[21]。

2.2.4 局域一致性(regional homogeneity，ReHo)

ReHo分析技術(shù)是基于體素的度量，使用肯德?tīng)栆恢滦韵禂?shù)(KCC)來(lái)評(píng)估給定體素的時(shí)間序列BOLD信號(hào)與其最近鄰體素的時(shí)間序列的相似性[22]。ReHo值越高，表示局部腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)在時(shí)間上趨于同步。癲癇活動(dòng)在電生理特征上表現(xiàn)為異常增高的局部神經(jīng)元活動(dòng)同步性，亦可引起 BOLD 活動(dòng)局域同步性的增高。Pedersen等[23]使用ReHo以89.3%的高準(zhǔn)確度將局灶性癲癇受試者從健康對(duì)照者中分類(lèi)出來(lái)，顯示其檢測(cè)癲癇活動(dòng)的強(qiáng)大能力。

2.2.5 腦連接技術(shù)

功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)是確定不同大腦區(qū)域之間功能協(xié)調(diào)和相互作用的可靠而有效的指標(biāo)。由于癲癇患者和正常人之間的腦網(wǎng)絡(luò)存在巨大差異，有研究發(fā)現(xiàn)，立體定向腦電圖(stereo-electroencephalography,SEEG)定義的癲癇刺激區(qū)具有更強(qiáng)的FC，并且與IED活動(dòng)強(qiáng)度具有相關(guān)性，提示FC的改變可能具有提示致癇灶分布的潛力[24]。但是，由于功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法的局限性，多采用基于感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的方法研究局部腦網(wǎng)絡(luò)，難以表征全腦功能連接組。功能連接密度(functional connectivity density， FCD)是一種新穎的體素水平圖論方法，可以刻畫(huà)節(jié)點(diǎn)在人腦網(wǎng)絡(luò)的中心程度[25]。無(wú)需選定ROI，通過(guò)設(shè)置FC(相關(guān)系數(shù))閾值，定量分析FC數(shù)量，無(wú)偏反映全腦FC。圖論的研究顯示，節(jié)點(diǎn)區(qū)域更易受到癲癇的影響。多項(xiàng)臨床研究也表明無(wú)論在有無(wú)IED的情況下，相比于非致癇灶區(qū)，致癇灶區(qū)往往具有更明顯的節(jié)點(diǎn)度的改變[26-27]。

3 對(duì)致癇灶定位的臨床及機(jī)制研究

3.1 EEG-fMRI的臨床應(yīng)用

相比侵入性SEEG分析，EEG-fMRI為癲癇患者術(shù)前評(píng)估提供了一種非侵入的替代方案，以繪制和定位與癲癇活動(dòng)相關(guān)的精確腦區(qū)域。Kowalczyk等[28]評(píng)估了118例復(fù)雜且難以定位的局灶性癲癇患者術(shù)前EEG-fMRI 掃描對(duì)于手術(shù)的指導(dǎo)效果和臨床結(jié)局，結(jié)果顯示EEG-fMRI對(duì)細(xì)微結(jié)構(gòu)異?；蛘邚V泛異?；颊叩氖中g(shù)決策具有重大影響[28]。與源定位的EEG、MEG相比，EEG-fMRI對(duì)于致癇灶的檢出也具有較高的特異性[10]。對(duì)于最常見(jiàn)的MRI陰性的局灶性癲癇(Rolandic癲癇)，一般檢查技術(shù)很難對(duì)癲癇活動(dòng)灶進(jìn)行定位，但是頻繁的IED使得EEG-fMRI可以檢測(cè)到放電期間Rolandic區(qū)的BOLD信號(hào)的顯著激活[29-30]，這有助于對(duì)癲癇灶的定位、定側(cè)及后續(xù)臨床診療。

對(duì)于原發(fā)全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy,IGE)，EEG-fMRI可以發(fā)現(xiàn)潛在致癇網(wǎng)絡(luò)及癲癇活動(dòng)傳播。例如EEG-fMRI結(jié)合動(dòng)態(tài)因果模型(dynamic causal model ，DCM)研究遺傳性全身性癲癇患者參與廣泛棘波發(fā)放(generalized spike-and-wave discharges,GSWD)的產(chǎn)生和時(shí)間演變的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)丘腦和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(楔前葉和內(nèi)側(cè)前額葉)在觸發(fā)和維持GSWD的作用[31]；并且EEG-fMRI還可以進(jìn)一步評(píng)估丘腦核團(tuán)在GSWD的傳播,Kay等[32]的研究發(fā)現(xiàn)在GSWD期間，中央中核-束旁核復(fù)合體被激活，然后前核被激活，提示GSWD的早期傳播和維持可能分別屬于后層內(nèi)核和腹前核。

抗癲癇藥物也可能會(huì)影響IED引起的BOLD信號(hào)。Zhang等[29]通過(guò)EEG-fMRI獲取Rolandic患兒左乙拉西坦用藥前后Rolandic區(qū)IED相關(guān)腦活動(dòng)變化，間接反映抗癲癇藥物的治療效果。Xu等[33]結(jié)合RSLA指標(biāo)，通過(guò)EEG-fMRI觀察到左乙拉西坦特異性的抑制Rolandic區(qū)IED對(duì)神經(jīng)元的激活,從而抑制癲癇發(fā)作的早期趨勢(shì)，EEG-fMRI可使藥物治療反應(yīng)可視化從而進(jìn)行癲癇活動(dòng)定位[33]。

3.2 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的靜息態(tài)fMRI對(duì)癲癇活動(dòng)的檢測(cè)

既往在不同類(lèi)型癲癇的靜息態(tài)fMRI研究中發(fā)現(xiàn)，各指標(biāo)觀察到的異常活動(dòng)與癲癇病理灶或者癲癇網(wǎng)絡(luò)的分布模式一致或者相似，提示靜息態(tài)fMRI可能為致癇灶的定位提供有價(jià)值的信息。Zhang等[34]最早使用ALFF來(lái)繪制內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者的發(fā)作間期活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)ALFF是一種有效的用于檢測(cè)癲癇活動(dòng)的fMRI分析技術(shù)，并且可能具有內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者定位或至少側(cè)向化的臨床潛力。近年來(lái)，也有研究使用靜息態(tài)fMRI指標(biāo)ALFF、fALFF及ReHo同PET-CT、視頻腦電圖(video-EEG,V-EEG)定位技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)比較，觀察其對(duì)局灶性癲癇患者致癇灶的檢出能力，發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)fMRI的敏感性與FDG-PET相當(dāng)，特異性與V-EEG相似[35]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，73.7%的難治性局灶性癲癇患者的ALFF激活與SEEG定義的癲癇發(fā)作區(qū)具有一致性，且顯示出較高的敏感性和較低的假陽(yáng)性率，而ReHo和FCD較低[36]。在非難治性癲癇中，靜息態(tài)fMRI同樣也可以用于癲癇活動(dòng)的檢出。Dai等[30]使用格蘭杰因果密度(granger causality density ，GCD)觀察Rolandic癲癇患兒,發(fā)現(xiàn)GCD圖與IED激活圖存在高度的相關(guān)性(時(shí)間和空間)。Zhang等[21]使用ALFF以88.23%的準(zhǔn)確性識(shí)別了EEG記錄無(wú)IED的Rolandic患者和正常人。

上述研究大多對(duì)一個(gè)或者多個(gè)指標(biāo)分別進(jìn)行單變量分析，研究間結(jié)果變異性較大，且所用的參數(shù)多基于BOLD信號(hào)的常規(guī)頻帶(約0.01 Hz～0.08 Hz)，無(wú)法充分利用靜息態(tài)fMRI多種分析方法且豐富內(nèi)在信息的特點(diǎn)。有研究表明，ALFF與FCD失耦合的新指標(biāo)提高了對(duì)內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的癲癇灶檢測(cè)效果[21]。Luo等[37]使用ALFF、fALFF、ReHo、DC、VMHC和長(zhǎng)程、短程FCD的多參數(shù)組合分類(lèi)輕度創(chuàng)傷性腦損傷和正常人的能力高于任一單個(gè)成像參數(shù)。靜息態(tài)fMRI大量的成像指標(biāo)從各個(gè)方面提供大腦活動(dòng)的豐富信息，并且可以多模態(tài)聯(lián)合[38]，可以更全面地觀察腦活動(dòng)。對(duì)于異常自發(fā)活動(dòng)的癲癇患者,多靜息態(tài)fMRI參數(shù)組合的分析方法可能更具有提高癲癇灶區(qū)檢測(cè)能力的潛力。

3.3 癲癇發(fā)放活動(dòng)對(duì)其他腦功能的損害和影響

短暫性癲癇事件(如IED)除導(dǎo)致源灶區(qū)局部腦活動(dòng)的改變之外，還會(huì)引起遠(yuǎn)隔腦區(qū)的功能甚至整個(gè)大腦的改變。在局灶性癲癇如內(nèi)側(cè)顳葉癲癇患者中，IED期間不僅同側(cè)顳葉可出現(xiàn)顯著的激活，同時(shí)，在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)亦出現(xiàn)異常(去)激活[21]。DMN作為調(diào)節(jié)內(nèi)部精神活動(dòng)和外部認(rèn)知任務(wù)的重要腦區(qū)，其失活可能提示癲癇放電導(dǎo)致的大腦對(duì)癲癇的反應(yīng)性降低。此外，有研究使用GCD及DCM等方法，認(rèn)為Rolandic癲癇在非IED狀態(tài)轉(zhuǎn)換至IED狀態(tài)時(shí)，丘腦負(fù)荷可能在癲癇樣活動(dòng)的調(diào)節(jié)和傳播中發(fā)揮重要作用[39]。在全面性癲癇患者中，GSWD期間丘腦-皮質(zhì)的異常同步導(dǎo)致丘腦的連通性增加，而一些高階認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)(DMN、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、凸顯網(wǎng)絡(luò))的皮質(zhì)活動(dòng)水平降低(連通性減低)，提示與認(rèn)知相關(guān)的內(nèi)在過(guò)程可能被癲癇放電劫持，表現(xiàn)為失神發(fā)作甚至意識(shí)喪失[31]。

4 存在的挑戰(zhàn)與前景

目前，fMRI已廣泛用于癲癇術(shù)前規(guī)劃和術(shù)后效果判斷。包括與任務(wù)相關(guān)的語(yǔ)言和記憶功能的定位、替代建立語(yǔ)言?xún)?yōu)勢(shì)的侵入性Wada測(cè)試，近些年 fMRI 數(shù)據(jù)分析方法的新發(fā)展拓寬了癲癇定位的新應(yīng)用。但是在充分肯定 fMRI應(yīng)用價(jià)值的同時(shí)，也應(yīng)該關(guān)注其技術(shù)的缺陷與不足，如 BOLD 反應(yīng)與真正神經(jīng)電信號(hào)特性之間的差異、癲癇活動(dòng)檢測(cè)統(tǒng)計(jì)閾值的選擇以及頭動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響，在實(shí)際應(yīng)用中都應(yīng)加以考慮。而fMRI分析方法繁多、不同參數(shù)反映癲癇活動(dòng)的意義指向不明、指標(biāo)間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步探討。雖然現(xiàn)在對(duì)各種技術(shù)的理解仍有限，但相信隨著人們對(duì)癲癇神經(jīng)影像學(xué)的探索，以及 fMRI技術(shù)的進(jìn)步，其在癲癇定位方面將會(huì)取得更大的成果。