魏延煥 董慶林

膿毒癥（sepsis）是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，它可因過度免疫反應(yīng)導(dǎo)致多器官衰竭和休克[1-3]。近年來膿毒癥的診斷和救治有了重大的進(jìn)步，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下。膿毒癥心肌?。╯eptic cardiomyopathy，SCM）是與心肌缺血無關(guān)的可逆性急性心功能障礙綜合征[4]。SCM 可加速心血管系統(tǒng)的衰竭，加重各器官的灌注不足和衰竭[5]，合并心肌病的膿毒癥患者死亡率明顯升高，SCM 是亟待解決的重要社會公共衛(wèi)生問題。

1 流行病學(xué)

各項研究對SCM 的發(fā)病率報道差異很大，目前最近的一篇綜述報道SCM 發(fā)病率為10%～70%[6]。造成這種情況的原因一方面是由于對SCM 缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，另一方面是SCM 的測量工具多樣，且測量標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。同時也受研究樣本量大小不同的影響。

2 病理生理機(jī)制

最初SCM 的發(fā)生考慮與心肌灌注減少有關(guān)，從而導(dǎo)致膿毒癥患者心臟的缺血性損傷，并在犬內(nèi)毒素休克模型中得到證實[7-8]。然而Brinton 等[9]在感染性休克人的研究中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血流不但沒有減少，反而增加。隨后文獻(xiàn)[10]的研究也證實了這一點，從而排除了心肌缺血導(dǎo)致膿毒癥患者心肌功能障礙的假說，但這些研究不能排除心肌微循環(huán)障礙引起的心肌損害。目前的研究證明，SCM 是過度炎癥反應(yīng)的結(jié)果[3]。它的病理生理機(jī)制復(fù)雜多樣[11]。膿毒癥患者免疫系統(tǒng)檢測到病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）后，促炎和抗炎細(xì)胞因子被釋放，介導(dǎo)了敗血癥中所見的全身炎癥反應(yīng)[11]。膿毒癥心肌功能障礙可能是一種潛在的保護(hù)機(jī)制，因為減少細(xì)胞代謝可以增加細(xì)胞和器官的生存機(jī)會，以應(yīng)對重大的損害[12-13]。SCM 患者亞細(xì)胞水平的改變很明顯，但組織結(jié)構(gòu)的損傷較小，這表明心肌功能障礙是一種功能紊亂而不是結(jié)構(gòu)紊亂[12，14]。

2.1 細(xì)胞因子 白介素（IL）-1、-6 及腫瘤壞死因子（TNF）等是膿毒癥患者的常見促炎細(xì)胞性因子。Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLRs）對PAMPs 和DAMPs 的反應(yīng)可激活轉(zhuǎn)錄因子核因子（nuclear factor-kappa B，NF-κB），導(dǎo)致多種炎癥細(xì)胞因子的釋放[15]。多項研究表明，TNF-α 應(yīng)用于人和動物體外或離體心肌組織可導(dǎo)致濃度依賴性的收縮力降低[16-18]。也有研究表明，從膿毒性休克患者的血清中去除TNF-α，可減弱其心肌抑制活性[18]，而多克隆抗TNF-α 治療可以阻止豬內(nèi)毒素血癥的心肌抑制[19]。與TNF-α 一樣，暴露于IL-1時，體外或離體心肌組織收縮力降低[20-21]。細(xì)胞因子TNF-α、IL-1 均可誘導(dǎo)包括心臟在內(nèi)的心血管組織中產(chǎn)生誘導(dǎo)型NO 合酶（inducible NO synthase，iNOS）[22-23]。iNOS 的過表達(dá)和NO 的大量產(chǎn)生引起嚴(yán)重的血管擴(kuò)張，同時可以導(dǎo)致膿毒癥中的心肌功能障礙[24-25]。高遷移率組蛋白B1，也在SCM 的晚期心肌功能障礙中發(fā)揮作用[26]。

2.2 腎上腺素通路 SCM 患者的β-腎上腺素能受體下調(diào)[27]，且腎上腺素能通路受抑制。在多項膿毒癥休克的內(nèi)毒素模型中，發(fā)現(xiàn)了心肌對兒茶酚胺的反應(yīng)性低[28-29]。在用TNF-α 刺激心肌細(xì)胞收縮的體外模型中，β-腎上腺素能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中斷被認(rèn)為是發(fā)病晚期心肌抑制的原因[20，30]。在兒茶酚胺耐藥的人感染性休克中，已經(jīng)證實抑制性G 蛋白的增加導(dǎo)致潛在的腎上腺受體功能障礙[31]。研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥中，心肌組織對兒茶酚胺刺激的收縮反應(yīng)可能受到iNOS 誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)[32-33]。Ma 等[33]研究表明，IL-1 刺激iNOS 和NO 的生成，并抑制異丙腎上腺素的時變效應(yīng)。iNOS 生成的NO 可能同樣影響抑制性G 蛋白，導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管腎上腺素能低反應(yīng)，與臨床中敗血癥患者血管加壓藥難治性的低血壓相符[27，34]。Freeman 等[35]發(fā)現(xiàn)，在長期暴露于病理相關(guān)濃度TNF-α 的心肌細(xì)胞中，兒茶酚胺反應(yīng)出現(xiàn)了晚期或長期的NO 依賴性抑制。另外，持續(xù)的交感神經(jīng)過度活躍也可能通過將腎上腺素能G 蛋白偶聯(lián)從刺激反應(yīng)轉(zhuǎn)向抑制反應(yīng)而損害心肌收縮性[36]。

2.3 線粒體功能障礙 線粒體為心肌細(xì)胞的收縮不斷提供能量，線粒體基因在SCM 患者中下調(diào)[37]，且結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，能量生成減少，導(dǎo)致心肌收縮功能下降[38]。線粒體功能障礙越重，敗血癥引起心功能障礙的概率越高[39]。

2.4 鈣離子調(diào)控異常 在膿毒癥動物模型中發(fā)現(xiàn)，鈣離子在心肌細(xì)胞的攝取和排出失調(diào)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的收縮和舒張障礙[40-41]。Ruppert 等[42]顯示內(nèi)毒素休克兔心肌纖維中肌絲鈣敏感性降低。膿毒癥的炎性級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣離子調(diào)控失調(diào)從而引起心肌抑制。

3 SCM的診斷

當(dāng)20 世紀(jì)80 年代首次描述SCM 時，它被定義為發(fā)生在敗血癥期間的急性左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低伴心室擴(kuò)張[43]。隨著各項監(jiān)測技術(shù)的發(fā)展，對SCM 的不同表現(xiàn)有了更全面的了解，也增加了重新定義SCM 的難度。目前SCM 仍無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往多數(shù)研究認(rèn)為SCM 有以下3 個主要臨床特征：（1）左心室射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）降低；（2）左心室擴(kuò)張；（3）EF 和心功能恢復(fù)正常時間7～10 d。

3.1 左心室收縮功能 超聲心動圖具有易獲得且無創(chuàng)的優(yōu)點，長期以來常規(guī)應(yīng)用超聲測量左室射血分?jǐn)?shù)以評估左室收縮功能。在既往的多項SCM 的研究中，常界定LVEF 異常的臨界值在40%～50%[44-47]。由于LVEF 在很大程度上取決于前后負(fù)荷，且不考慮舒張期心臟的大小，所以目前認(rèn)為LVEF 在評估左室收縮功能時不夠準(zhǔn)確。通過斑點追蹤超聲心動圖（speckle tracking imaging，STI）測量的左心室整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS），它的敏感性較高，能發(fā)現(xiàn)LVEF 下降前的心功能障礙[48]。GLS 已在心力衰竭的監(jiān)測中廣泛應(yīng)用[49]，在SCM的研究中發(fā)現(xiàn)，GLS 是異常的[50-51]。但由于GLS 的圖像質(zhì)量要求高，少數(shù)重癥患者受機(jī)械通氣的影響，不能很好地完成GLS 的成像。同時各廠家的軟件測量標(biāo)準(zhǔn)不同，目前限制了GLS 在臨床中的廣泛應(yīng)用。新型的左室收縮功能評估方式有后負(fù)荷相關(guān)心臟功 能（after load-related cardiac performance，ACP），ACP 從2011 年第一次被提出[52]，它可排除全身血管阻力的因素，并可持續(xù)監(jiān)測心臟功能，進(jìn)一步明確膿毒癥患者心肌損害的程度[53]。ACP 可能是一種潛在的診斷SCM 的有效手段。

3.2 左心室舒張功能 嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克時，左室舒張功能障礙頻繁發(fā)生[54-55]。且在研究中發(fā)現(xiàn)，EF 下降的患者比EF 保留的患者有更好的預(yù)后[56]。評估左室舒張性能的參數(shù)已在心力衰竭患者中得到廣泛的應(yīng)用和驗證[57]。膿毒癥中舒張功能異常的定義仍然不確定。膿毒癥患者常有竇性心動過速，對舒張功能的影響程度和膿毒癥炎癥反應(yīng)對舒張功能的影響程度尚不清楚。但更嚴(yán)重的舒張功能對液體復(fù)蘇時的液體量有更嚴(yán)格的要求，更易發(fā)生肺水腫和呼吸衰竭。

3.3 右心室功能障礙 多項研究證明，膿毒癥患者中存在右心室功能障礙[58-59]，但由于右心室功能受左心室功能、肺動脈壓、機(jī)械通氣等多方面影響，單純右心室功能不全不屬于SCM 定義的范疇。在SCM 患者中監(jiān)測右心室功能，對于更好地了解病情進(jìn)展有重要的作用。

4 生物標(biāo)志物

4.1 肌鈣蛋白 肌鈣蛋白在缺血性心肌病的診斷中具有重要作用[60]。最初認(rèn)為膿毒癥患者心肌肌鈣蛋白的升高是因為心肌缺血，然而通過人和動物研究表明，膿毒癥時冠狀動脈血流增加并且心肌耗氧量減少，因此肌鈣蛋白因心肌缺血引起的假說不成立[9，61-62]。目前提出的機(jī)制是細(xì)胞因子介導(dǎo)的可逆性心肌膜滲漏和/或細(xì)胞凋亡[61]。

4.2 利鈉肽 B 型腦利鈉肽（BNP）及N 末端B 型腦利鈉肽前體（NT-proBNP）的釋放主要是心室容量超負(fù)荷、心肌壁應(yīng)力增加引起，反映了心內(nèi)充盈壓力。然而膿毒癥患者的利鈉肽與液體負(fù)荷量的相關(guān)性較差，與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)性明顯。膿毒癥患者BNP 升高可能與多種機(jī)制有關(guān)，如促炎細(xì)胞因子過度分泌[63-65]，心室收縮和/或舒張功能障礙[66-67]，腎功能衰竭導(dǎo)致的腦鈉肽清除障礙，過度容量復(fù)蘇[68]、高PEEP 等情況。

5 治療

SCM 的治療包括膿毒癥本身的治療和對癥支持治療。支持治療包括早期和目標(biāo)導(dǎo)向的液體復(fù)蘇、血管加壓和正性肌力治療、輸血、機(jī)械通氣和有需要時的腎臟替代。膿毒癥休克患者的治療難點是頑固性低血壓。

5.1 血管升壓藥 膿毒性休克患者經(jīng)足量液體復(fù)蘇后仍存在低血壓，盡快穩(wěn)定平均動脈血壓在65 mmHg 對維持器官血流至關(guān)重要[69]。因多巴胺更易引起心律失常[70-71]，指南推薦去甲腎上腺素為首選升壓藥物[1，3]。大劑量的兒茶酚胺可引起心肌損傷和外周缺血[72-73]，在應(yīng)用較大劑量去甲腎上腺素治療過程中，如果患者平均動脈壓水平仍不達(dá)標(biāo)，最新指南建議增加抗利尿激素而不是增加去甲腎上腺素劑量[3]。

5.2 正性肌力藥 在給予充分液體復(fù)蘇和升壓藥后患者的低血壓仍不能糾正，提示膿毒癥引起的心肌功能障礙導(dǎo)致心排血量的降低可能性很大。研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦增加心律失常的風(fēng)險且不能降低死亡率[74]，對于膿毒性休克伴心功能不全的患者，如果容量狀態(tài)和動脈血壓足夠，但持續(xù)低灌注，最新指南建議在應(yīng)用多巴酚丁胺或單獨使用腎上腺素，不建議使用左西孟旦[3]。

5.3 β 受體阻滯劑 高血漿兒茶酚胺水平及心動過速都與危重患者不良預(yù)后獨立相關(guān)[73，75-76]。在一項隨機(jī)對照試驗中，膿毒癥患者應(yīng)用艾司洛爾增加了心臟每搏輸出量，減少了去甲腎上腺素的用量，而沒有增加強(qiáng)心藥用量，也沒有對器官功能造成不良影響[77]。但對于心動過速的治療仍是有爭議的，因此β 受體阻滯劑應(yīng)用時要個體化考慮用藥時間和心率控制范圍。

綜上所述，隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，SCM 的診斷能力越來越強(qiáng)，對SCM 復(fù)雜的病理生理機(jī)制有了更深入的了解。但SCM 在重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)生中的掌握情況仍需提高，SCM 相關(guān)知識的培訓(xùn)仍需加強(qiáng)。且目前SCM 仍沒有全球的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)限制了SCM各項研究的進(jìn)一步發(fā)展。SCM 的定義是否可以擴(kuò)展到單純舒張功能不全的患者，舒張功能不全與收縮功能不全是疾病的不同階段還是不同個體在膿毒癥過度炎癥反應(yīng)中的不同表現(xiàn)，為什么研究顯示舒張功能不全患者較收縮功能不全患者有更差的臨床結(jié)局，這與舒張功能不全更易引起肺水腫導(dǎo)致急性呼吸衰竭是否有較強(qiáng)的相關(guān)性？SCM 在某種程度上是一種適應(yīng)性反應(yīng)，所以強(qiáng)心劑的應(yīng)用需謹(jǐn)慎，不能應(yīng)用于單純收縮功能下降的患者，而是應(yīng)該應(yīng)用在組織灌注不足時，治療的目標(biāo)是將心輸出量提高到滿足機(jī)體的需要即可。進(jìn)一步深入研究SCM 的病理生理機(jī)制，并與臨床癥狀聯(lián)系起來，更好地了解SCM 的病程和對膿毒癥患者的影響可以幫助完善治療措施和改善臨床結(jié)果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。