高潤(rùn)霖

2002 年，法國(guó)醫(yī)生Alain Cribier 成功完成了全球首例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）[1]，開(kāi)創(chuàng)了心臟瓣膜病經(jīng)導(dǎo)管介入治療的新紀(jì)元。二十年來(lái)，器械不斷改進(jìn)、創(chuàng)新，技術(shù)不斷發(fā)展，大量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)了其治療不同外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）的有效性和安全性，使該技術(shù)在世界范圍內(nèi)得以推廣應(yīng)用，目前有80 余萬(wàn)例患者獲益，已發(fā)展成為嚴(yán)重AS 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。以美國(guó)為例，2019 年TAVR 數(shù)量（77 991 例）已超過(guò)外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR，57 626 例），由于人口老齡化、退行性瓣膜病變發(fā)病率升高，預(yù)期2026 年TAVR 數(shù)量將增加至130 000 例以上[2]。

我國(guó)TAVR 技術(shù)起步較晚。2010 年10 月，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院葛均波、周達(dá)新等應(yīng)用CoreValve 系統(tǒng)（美敦力，美國(guó)）完成了國(guó)內(nèi)首例TAVR[3]。2010 年12 月，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院楊躍進(jìn)、吳永健等又完成了2 例CoreValve 置入[4]。當(dāng)時(shí)由于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上無(wú)任何TAVR 產(chǎn)品，也無(wú)在研產(chǎn)品，此后只是在少數(shù)醫(yī)院出于人道救助對(duì)少量病例進(jìn)行TAVR 治療。2012 年9 月，我國(guó)自行研制的第一款TAVR 裝置——Venus-A（杭州啟明）經(jīng)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)進(jìn)行注冊(cè)臨床試驗(yàn)，從而正式開(kāi)啟了我國(guó)TAVR 的臨床研究。2017 年，Venus-A 和經(jīng)心尖途徑的J-Valve（蘇州杰成）獲原CFDA 批準(zhǔn)上市，國(guó)內(nèi)又相繼有多種TAVR 裝置投入臨床試驗(yàn)，我國(guó)TAVR 技術(shù)開(kāi)始逐漸普及推廣，并進(jìn)入快速發(fā)展期。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021 年我國(guó)已有400 家醫(yī)院開(kāi)展該項(xiàng)技術(shù)，積累TAVR 1.8 萬(wàn)余例。

二十年來(lái)，TAVR 經(jīng)歷了不平凡的發(fā)展歷程。

1 基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，TAVR 適應(yīng)證不斷擴(kuò)大

TAVR 剛剛問(wèn)世時(shí)，最先用于有癥狀的嚴(yán)重AS 且不能耐受SAVR 的患者，PARTNER 1B 研究首先證明，對(duì)于不能耐受SAVR 的AS 患者，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療（包括必要時(shí)主動(dòng)脈瓣球囊擴(kuò)張術(shù)）相比，應(yīng)用第一代SAPIEN 球囊擴(kuò)張式TAVR 裝置（愛(ài)德華，美國(guó)）可明顯降低12 個(gè)月及遠(yuǎn)期全因死亡率[5-6]。CoreValve Extreme Risk Pivotal 研究證明，對(duì)于不能行SAVR 的AS 患者，CoreValve 自膨脹式瓣膜也較預(yù)設(shè)目標(biāo)值明顯降低了12 個(gè)月全因死亡率及腦卒中發(fā)生率[7]。PARTNER 1A 研究結(jié)果則顯示，對(duì)外科手術(shù)高?；颊邞?yīng)用SAPIEN 瓣膜行TAVR，1 年全因死亡率不劣于SVAR[8]；相似入排標(biāo)準(zhǔn)的CoreValve High Risk Pivotal 研究顯示，TAVR 的1 年全因死亡率低于SAVR[9]。

此后，兩項(xiàng)里程碑式研究報(bào)告了在外科手術(shù)中等風(fēng)險(xiǎn)的癥狀性嚴(yán)重老年AS 患者中TAVR 與SAVR 的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。應(yīng)用SAPIEN XT（愛(ài)德華，美國(guó)）的PARTNER 2A 研究[10]和應(yīng)用CoreValve 系統(tǒng)的SURTAVI 研究[11]都表明，TAVR 組與SAVR 組在主要終點(diǎn)2 年全因死亡率或致殘性腦卒中發(fā)生率上無(wú)顯著差別。

基于上述循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2017 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南推薦外科手術(shù)禁忌或高危的癥狀性嚴(yán)重AS 患者為TAVR 的Ⅰ類適應(yīng)證，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)中?；颊邽棰騛 類適應(yīng)證[12]。2017 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（EACTS）指南推薦TAVR 用于不適合外科手術(shù)或外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者[定義為美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）評(píng)分或歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)（EuroSCORE）Ⅱ評(píng)分≥4%]，或有其他危險(xiǎn)因素，如衰弱、瓷化主動(dòng)脈、胸部放療后，特別是適合經(jīng)股動(dòng)脈入路的老年患者，均為Ⅰ類推薦[13]。

低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)AS 患者占SAVR 患者的80%[14]，對(duì)于這些患者，TAVR 是否能替代SAVR 呢？PARTNER 3研究將低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的癥狀性嚴(yán)重AS 患者隨機(jī)分為TAVR組（應(yīng)用第三代SAPIEN 3 瓣膜）和SAVR 組，結(jié)果顯示TAVR 組主要復(fù)合終點(diǎn)（1 年時(shí)死亡、腦卒中或再住院）發(fā)生率顯著低于SAVR組（8.5% vs.15.1%），TAVR優(yōu)于SAVR[15]；2 年隨訪主要終點(diǎn)TAVR 仍優(yōu)于SAVR。Evolut Low Risk 研究隨機(jī)比較了低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重AS患者置入自膨脹式瓣膜（包括少數(shù)第一代CoreValve、多數(shù)第二代Evolut R 和第三代Evolut PRO）與SAVR 的結(jié)果，兩組間主要終點(diǎn)（全因死亡或致殘性腦卒中）發(fā)生率無(wú)顯著差別[16]?；谏鲜鰞身?xiàng)研究成果，2019 年8 月，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)TAVR 用于外科手術(shù)低危的嚴(yán)重AS 患者。2020 年12 月，AHA/ACC 發(fā)布了新版瓣膜性心臟?。╒HD）患者管理指南，新指南不再以外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分層作為TAVR 的手術(shù)推薦依據(jù)，而是強(qiáng)調(diào)瓣膜耐久性、患者年齡以及解剖特點(diǎn)[17]。2021 年8 月，ESC/EACTS 新版指南推薦對(duì)無(wú)癥狀的重度AS 患者進(jìn)行更早期、更積極的干預(yù)，進(jìn)一步放寬了TAVR 的臨床適應(yīng)證：對(duì)于低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的年輕重度AS 患者[＜75 歲，STS/EuroSCOREⅡ評(píng)分＜4%]或不適合經(jīng)股動(dòng)脈TAVR 的患者，推薦SAVR 治療；對(duì)于高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的老年重度AS 患者（≥75歲或STS/EuroSCORE Ⅱ評(píng)分＞ 8%）或不適合外科手術(shù)的患者，推薦TAVR 治療；其余患者根據(jù)個(gè)體臨床情況、解剖結(jié)構(gòu)及手術(shù)指征，由醫(yī)生與患者共同決策選擇TAVR 或SAVR 治療[18]。

2 TAVR 器械的研發(fā)、改進(jìn)和TAVR 技術(shù)的進(jìn)步

第一款經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于臨床的球囊擴(kuò)張式TAVR 裝置是SAPIEN，現(xiàn)在已改進(jìn)升級(jí)至第三代SAPIEN 3，與第一代產(chǎn)品比較，其輸送系統(tǒng)直徑（profile）明顯減小，可減少血管入路損傷、出血，易于瓣膜置入，增加了封閉的裙邊，減少瓣周漏的發(fā)生。第一款由FDA 批準(zhǔn)的自膨脹式瓣膜CoreValve（美敦力，美國(guó)）也已升級(jí)為第三代Evolut PRO，其輸送系統(tǒng)直徑也明顯減小，可回收，便于更精準(zhǔn)置入，在鎳記憶合金框架上增加封閉裙邊，減少瓣周漏的發(fā)生。除上述兩款在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用的TAVR 裝置外，還有8 款經(jīng)歐盟CE 認(rèn)證的產(chǎn)品，TAVR 系統(tǒng)的研發(fā)方興未艾。

二十年來(lái)，TAVR 技術(shù)快速發(fā)展。早年TAVR 多需全身麻醉、氣管插管、經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖（TEE）監(jiān)測(cè)。目前大部分病例在鎮(zhèn)靜狀態(tài)局部麻醉下進(jìn)行，絕大多數(shù)經(jīng)股動(dòng)脈入路，其他入路包括經(jīng)頸總動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈以及經(jīng)心尖途徑。術(shù)中TEE 監(jiān)測(cè)已不常應(yīng)用，改為經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）檢查。術(shù)前主要用CT 掃描確定瓣膜的適宜大?。ǜ鶕?jù)主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)、左心室流出道及主動(dòng)脈根部尺寸）并確定冠狀動(dòng)脈開(kāi)口至主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)的距離和外周動(dòng)脈解剖。手術(shù)適應(yīng)證選擇、手術(shù)計(jì)劃和實(shí)施及術(shù)后監(jiān)測(cè)、管理均由心臟團(tuán)隊(duì)共同參與，心臟團(tuán)隊(duì)包括心血管介入醫(yī)生及心內(nèi)科、心外科、麻醉科、影像學(xué)、超聲心動(dòng)圖、重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)的醫(yī)生和護(hù)士。

二十年來(lái)，由于TAVR 器械的不斷改進(jìn)、TAVR 操作經(jīng)驗(yàn)的積累和技術(shù)的進(jìn)步，TAVR 手術(shù)成功率逐漸提高，并發(fā)癥明顯減少，已發(fā)展成為一項(xiàng)非常成熟的治療技術(shù)，在世界范圍內(nèi)被推廣應(yīng)用。

3 關(guān)于瓣膜耐久性

瓣膜結(jié)構(gòu)性衰敗（SVD）是指瓣膜永久性內(nèi)在變化（如瓣葉撕裂、鈣化、血管翳沉積、連枷狀改變或瓣葉纖維化）導(dǎo)致退行性改變和（或）功能失調(diào)，從而引起瓣膜狹窄或瓣膜反流[19]。SVD 的危險(xiǎn)主要受瓣膜設(shè)計(jì)和患者置入瓣膜時(shí)的年齡影響。據(jù)報(bào)道，外科生物瓣置換術(shù)后可獲得持久的長(zhǎng)期結(jié)果，15 年無(wú)SVD 發(fā)生率最低67%（年齡＜60 歲），最高92%（年齡＞70 歲）[14]。

TAVR 自第一例應(yīng)用只有20 年，人們對(duì)TAVR 瓣膜的耐久性一直存有顧慮，然而最近的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，TAVR 在死亡率、再住院率等方面不劣于SAVR。在隨訪5 年以上的部分TAVR 研究中，PARTNER 1研究顯示，SAPIEN 置入5 年后需干預(yù)的SVD 少見(jiàn)（約0.2%），中、重度瓣膜反流發(fā)生率3.7%[6]，隨時(shí)間推移而增加。CoreValve US Pivotal High Risk 研究5 年隨訪結(jié)果顯示，TAVR 組與SAVR 組的全因死亡率及腦卒中發(fā)生率無(wú)顯著差別；TAVR 組5 年無(wú)嚴(yán)重SVD 發(fā)生率為99.2%，SAVR 組為98.3%，兩組也無(wú)顯著差別[20]。NOTION 研究在低?；颊咧须S機(jī)對(duì)比TAVR（應(yīng)用CoreValve）與SAVR（應(yīng)用生物瓣），8 年隨訪結(jié)果顯示，兩組中SVD 發(fā)生率分別為13.9%和28.3%（P=0.0017），TAVR 組明顯低于SAVR 組[21]。

從現(xiàn)有隨訪結(jié)果看，TAVR 中長(zhǎng)期結(jié)果令人鼓舞，但仍有待10 年以上的遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果來(lái)驗(yàn)證。

4 我國(guó)TAVR 的發(fā)展

4.1 我國(guó)TAVR 器械的研發(fā)與臨床研究

我國(guó)自第一款TAVR 裝置Venus-A 于2017 年被批準(zhǔn)上市后，TAVR 進(jìn)入了發(fā)展的快車道。為適應(yīng)我國(guó)二葉式主動(dòng)脈瓣比例較高、鈣化重的特點(diǎn)，Venus-A 在設(shè)計(jì)上增強(qiáng)了徑向支撐力，注冊(cè)臨床研究入選101例嚴(yán)重AS 患者，40%為二葉式主動(dòng)脈瓣，平均STS 評(píng)分6.68%，1 年全因死亡率6.0%，心原性死亡率4.7%，腦卒中發(fā)生1.0%[22]；5 年隨訪心原性死亡率11.4%，腦卒中發(fā)生率5.9%，僅1例（1.1%）患者需再次行瓣膜手術(shù)。超聲心動(dòng)圖隨訪顯示，5 年內(nèi)主動(dòng)脈瓣跨瓣壓差、瓣膜有效面積及主動(dòng)脈瓣反流等指標(biāo)均保持良好狀態(tài)，二葉式和三葉式AS 患者無(wú)明顯差別，表明Venus-A 應(yīng)用于三葉式和二葉式嚴(yán)重AS 患者均有持續(xù)優(yōu)異而穩(wěn)定的療效。經(jīng)心尖途徑的J-Valve 也于2017 年成功上市，尤其適用于嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（AR）患者[23]。繼上述兩款瓣膜后，VitaFlow（上海微創(chuàng)心通）[24]和TaurusOne（蘇州沛嘉）[25]以及兩款進(jìn)口產(chǎn)品SAPIEN 3和Evolut PRO 也相繼獲準(zhǔn)上市。至2022 年，我國(guó)市場(chǎng)上已有6 個(gè)品牌的TAVR 產(chǎn)品，可滿足各類患者的需求。足夠的產(chǎn)品也大大促進(jìn)了我國(guó)TAVR 的發(fā)展，2021 年我國(guó)有400 家中心開(kāi)展了6 500 余例TAVR。

2021 年，我國(guó)國(guó)產(chǎn)自膨脹式TAVR 系統(tǒng)全部成功升級(jí)為可回收裝置，Venus-A Plus（杭州啟明）、TaurusElite（蘇州沛嘉）和VitaFlow Liberty（上海微創(chuàng)心通）先后經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市?？苫厥昭b置允許在術(shù)中對(duì)瓣膜選擇或位置不滿意時(shí)回收瓣膜進(jìn)行重新操作，從而提高手術(shù)成功率，降低術(shù)后瓣周漏發(fā)生率，對(duì)于術(shù)者來(lái)說(shuō)可降低手術(shù)難度，縮短學(xué)習(xí)曲線，有利于該技術(shù)的普及推廣。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年我國(guó)近2 000 例TAVR 應(yīng)用了可回收裝置。

值得一提的是，首款預(yù)裝瓣自膨脹可回收系統(tǒng)ProStyle 瓣膜（江蘇金仕）及非金屬結(jié)構(gòu)具有可完全回收功能的Silara 瓣膜（Direct Flow，成都賽拉諾）的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；另外，還有幾款具有一定創(chuàng)新的新型瓣膜也已進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

器械的研發(fā)在很大程度上推動(dòng)了TAVR 的臨床研究及臨床應(yīng)用。為了使這一技術(shù)在國(guó)內(nèi)規(guī)范應(yīng)用和有序推廣，相關(guān)學(xué)會(huì)和學(xué)術(shù)團(tuán)體組織專家參考國(guó)外指南，結(jié)合國(guó)人病變特點(diǎn)及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)，制定了系列專家共識(shí)，包括TAVR 臨床路徑以及TAVR 術(shù)后抗栓治療共識(shí)等[26-28]，這對(duì)于及時(shí)更新國(guó)內(nèi)同道對(duì)TAVR 的認(rèn)識(shí)及促進(jìn)TAVR 在我國(guó)健康、規(guī)范、快速發(fā)展起到了重要作用。

4.2 我國(guó)主動(dòng)脈瓣病變的流行病學(xué)特點(diǎn)

多年來(lái)，人們往往忽略對(duì)VHD 的研究，我國(guó)甚至尚無(wú)任何關(guān)于VHD 的人群流行病學(xué)資料。TAVR 的發(fā)展倒逼VHD 的臨床和流行病學(xué)研究。我國(guó)于2012～2015 年第一次在35 歲以上人群中進(jìn)行了VHD 患病率抽樣調(diào)查[29]，發(fā)現(xiàn)加權(quán)患病率為3.8%，其中AS 患病率為0.7%，隨著年齡的增加而升高，65～74 歲人群中患病率為1.5%，≥75 歲人群患病率為3.4%。一項(xiàng)在北美開(kāi)展的調(diào)查顯示，AS 在≥65 歲人群中占2.0%，在≥85 歲人群中占4.0%[30]。另一項(xiàng)小樣本調(diào)查顯示，AS 在60～69 歲、70～79 歲、80～89 歲人群中分別占1.3%、3.9%、9.8%[31]。我國(guó)老年人群中AS 的患病率可能略低于西方人群。我國(guó)的調(diào)查還顯示，AR 患病率高于AS，前者為1.2%，其中65～74 歲人群中為3.1%，≥75 歲人群中為7.1%。該人群調(diào)查結(jié)果與基于醫(yī)院患者的調(diào)查（China DVD 研究）結(jié)果相似，AR 在VHD 中所占的比例（10.6%）高于AS（5.1%）。我國(guó)在發(fā)展經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣病變治療時(shí)應(yīng)充分考慮到我國(guó)老年人群主動(dòng)脈瓣病變的特點(diǎn)。

4.3 我國(guó)二葉式AS 的研究

在TAVR 開(kāi)展以前，沒(méi)有人特別注意到我國(guó)患者AS 的特征與國(guó)外是否存在差別。Venus-A 注冊(cè)臨床試驗(yàn)在啟動(dòng)時(shí)，參照國(guó)外臨床試驗(yàn)方案排除了二葉式主動(dòng)脈瓣患者，結(jié)果由于在篩選患者的過(guò)程中二葉式主動(dòng)脈瓣多見(jiàn)，使得入選患者非常困難。研究者經(jīng)過(guò)慎重研究，參照國(guó)內(nèi)外少數(shù)有關(guān)二葉式主動(dòng)脈瓣TAVR治療的經(jīng)驗(yàn)，修改了研究方案，入選經(jīng)過(guò)選擇的二葉式主動(dòng)脈瓣患者，最終Venus-A 注冊(cè)研究入選患者中40%為二葉式AS 患者，這一比例明顯高于西方人群[32]。

二葉式主動(dòng)脈瓣經(jīng)常伴嚴(yán)重鈣化，難以完全擴(kuò)張，TAVR 術(shù)后易造成瓣周漏；二葉式主動(dòng)脈瓣還經(jīng)常與升主動(dòng)脈擴(kuò)張相聯(lián)系，有主動(dòng)脈破裂和夾層的風(fēng)險(xiǎn)；另外，二葉式主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)常呈橢圓形，也是造成瓣周漏的原因。正因?yàn)檫@些原因，二葉式主動(dòng)脈瓣被排除在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)之外，曾被認(rèn)為是TAVR 的相對(duì)禁忌證。我國(guó)學(xué)者在二葉式AS 的TAVR 治療策略方面進(jìn)行了不懈的探索，并取得了一些世界領(lǐng)先的經(jīng)驗(yàn)，如采用系列球囊擴(kuò)張測(cè)量、小一號(hào)瓣膜、高位釋放、適度解剖重塑技術(shù)以及多平面測(cè)量確定錨定區(qū)以選擇適宜大小的瓣膜、正確定位等理念。我國(guó)各大中心臨床實(shí)踐以及多個(gè)國(guó)產(chǎn)瓣膜注冊(cè)研究顯示，二葉式與三葉式主動(dòng)脈瓣TAVR 的安全性、有效性和血流動(dòng)力學(xué)效果無(wú)顯著差別。

5 展望

隨著人口老齡化，退行性AS 將逐年增多，據(jù)估計(jì)，TAVR 的數(shù)量在下一個(gè)十年將增加4～10 倍[14]。為了迎接這一巨大挑戰(zhàn)，TAVR 操作必須在保證高質(zhì)量決策和優(yōu)良效果的基礎(chǔ)上簡(jiǎn)化，人員培訓(xùn)是關(guān)鍵，要形成專業(yè)的TAVR 醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)。

TAVR 發(fā)展的下一步挑戰(zhàn)必然是過(guò)渡到相對(duì)年輕的患者，這就需要證明TAVR 的耐久性與外科瓣相等并能處理SVD。研發(fā)新的TAVR 器械仍有必要，以便使一些具有挑戰(zhàn)性解剖的病變（尤其二葉式主動(dòng)脈瓣）取得更好的效果，我國(guó)二葉式主動(dòng)脈瓣較多，這一點(diǎn)尤其有重要意義。另外，我國(guó)AR 患病率高于AS，應(yīng)開(kāi)發(fā)適于治療AR 的器械。此外，一些特殊亞組患者的抗栓、抗血小板治療方案仍有待進(jìn)一步探討。減少永久起搏器的使用、盡量減少瓣周漏也是進(jìn)一步努力的目標(biāo)。盡管在前進(jìn)的路上面臨眾多挑戰(zhàn)，但這些挑戰(zhàn)都是可以戰(zhàn)勝的，TAVR 已經(jīng)度過(guò)了嬰兒期和青少年期，進(jìn)入成年期，其未來(lái)無(wú)限光明。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突