譚桐、魏培堅(jiān)、李曉藝、謝年謹(jǐn)、付冰奇綜述，莊建、劉健、郭惠明審校

自Cribier 等[1]首次報(bào)道經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）以來，TAVR 已經(jīng)持續(xù)高速發(fā)展20 年。期間TAVR 治療主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）的臨床療效不斷被肯定，并且TAVR 已向中低危AS 患者擴(kuò)大應(yīng)用。在我國(guó)，AS 是人口老齡化階段高發(fā)疾病之一，單純AS 占老年瓣膜性心臟病的5.1%；退行性病變、風(fēng)濕性心臟瓣膜病及二葉式主動(dòng)脈瓣（BAV）則是我國(guó)AS的主要病因[2-5]。然而，BAV 解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，TAVR操作難度大，并發(fā)癥發(fā)生概率高，早期BAV 被列為TAVR 的相對(duì)禁忌證，如PARTNER 等系列研究均將BAV 狹窄患者除外，因此早期TAVR 治療BAV狹窄的安全性及有效性研究循證證據(jù)不足。但隨著TAVR 技術(shù)的進(jìn)步及器械的更新，相繼有研究表明BAV 狹窄患者可在TAVR 治療中獲益。本綜述旨在更新及總結(jié)TAVR 治療BAV 狹窄現(xiàn)有的研究證據(jù)，為此類患者行TAVR 治療的臨床決策提供參考。

1 BAV 的流行病學(xué)

BAV 是一種常見的先天性主動(dòng)脈瓣膜發(fā)育異常，一般人群中的發(fā)病率為0.5%～2.0%，男女比例約為3 ∶1[6]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2020 年年度報(bào)告顯示，BAV 的發(fā)病率約為1.37%[7]。我國(guó)尚無全國(guó)BAV 流行病學(xué)研究，但通過回顧多中心超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)我國(guó)BAV 發(fā)病率為0.43%～0.70%，與西方國(guó)家接近[8-11]。盡管BAV 總體發(fā)病率不高，但在重度AS 患者或接受外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（SAVR）的患者中所占比例更高。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)庫顯示，≥70 歲的重度AS 患者中BAV 占38.6%[12]；我國(guó)一項(xiàng)TAVR 臨床研究顯示，47.5%的重度AS 患者為BAV 患者[13]；美國(guó)貝勒心臟與血管研究所的數(shù)據(jù)顯示該中心1993～2004 年接受SAVR的AS 患者中BAV 占50%，在51～60 歲、61～70 歲及71～80 歲的AS 患者中，BAV 患者占比逐漸下降（分別為69%、60%、41%），表明年輕人群中BAV狹窄患病率更高[14]。

2 BAV 的分型

正常的主動(dòng)脈瓣由三個(gè)呈半月形且大小均一的瓣葉構(gòu)成，根據(jù)它們與冠狀動(dòng)脈口的對(duì)應(yīng)關(guān)系可分為左、右和無冠瓣,而BAV 通常由兩個(gè)大小不等的瓣葉組成。Sievers 與Schmidtke[15]于2007 年根據(jù)外科視野對(duì)BAV 進(jìn)行了系統(tǒng)分型,這也是心臟外科文獻(xiàn)中最常用Sievers-Schmidtke 分型法（以下簡(jiǎn)稱Sievers 型）。首先根據(jù)嵴的數(shù)量將Sievers 型分為：0型（無嵴）、1型（有一條嵴）、2型（有兩條嵴）?？臻g位置和瓣膜功能作為細(xì)分的補(bǔ)充特征，如根據(jù)具體融合的瓣葉將1 型分為三種：Sievers 1 型RL（左冠瓣與右冠瓣融合）；Sievers 1 型RN（右冠瓣與無冠瓣融合）；Sievers 1 型LN（左冠瓣與無冠瓣融合）。在亞洲人群中，Sievers 1 型 RL 發(fā)病率更高（20%）[16]。

隨著檢查手段的豐富與技術(shù)提升，多層螺旋CT（MDCT）成為診斷BAV 的重要參考工具。Jilaihawi 等[17]于2015 年將BAV 分為三型：（1）功能性BAV：3 個(gè)瓣尖、3 個(gè)接合處、3 個(gè)主動(dòng)脈竇均勻分布，但其中2 個(gè)瓣葉由于退行性改變無法分離；（2）帶嵴BAV：3 個(gè)瓣尖、2 個(gè)接合處、3 個(gè)主動(dòng)脈竇非均勻分布，且其中2 個(gè)之間通過鈣化或纖維嵴相融合；（3）無嵴BAV：2 個(gè)對(duì)稱分布的瓣尖、2 個(gè)接合處。新分型強(qiáng)調(diào)了瓣上結(jié)構(gòu)的概念以及是否存在第3 個(gè)接合處，這可能會(huì)影響術(shù)中瓣膜的釋放位置，同時(shí)基于TAVR 術(shù)前的CT 評(píng)估，更有助于TAVR 術(shù)前預(yù)測(cè)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和難度。

為了便于統(tǒng)一交流和規(guī)范命名，2021 年國(guó)際專家共識(shí)根據(jù)瓣膜解剖結(jié)構(gòu)數(shù)量提出了新的BAV 分型，分為三種類型：融合型（3 個(gè)主動(dòng)脈竇、2 個(gè)冠瓣、2 個(gè)接合處）、雙竇型（2 個(gè)主動(dòng)脈竇、2 個(gè)冠瓣、2個(gè)接合處）、部分融合型（3 個(gè)主動(dòng)脈竇、3 個(gè)冠瓣、3 個(gè)接合處，其中1 個(gè)融合＜50%）[18]。

3 BAV 狹窄患者行TAVR 的挑戰(zhàn)

BAV 在解剖結(jié)構(gòu)上與三葉式主動(dòng)脈瓣（TAV）有著巨大差異，因此解剖差異帶來的并發(fā)癥是使用TAVR 治療BAV 的挑戰(zhàn)之一。BAV 的主動(dòng)脈瓣呈類橢圓形，整體結(jié)構(gòu)普遍比TAV 大[19]，包括瓣膜面積、升主動(dòng)脈直徑、華氏竇，故TAV 對(duì)應(yīng)TAVR 瓣膜的尺寸推薦并不完全適用于BAV，可能需要過度膨脹以適應(yīng)BAV，甚至現(xiàn)有最大的TAVR 瓣膜不足以填充BAV[20]。此外，BAV 狹窄患者較年輕，主動(dòng)脈瓣鈣化病變?cè)缬赥AV 狹窄患者，瓣膜鈣化灶也較大[21]。不均勻鈣化、瓣葉融合鈣化嵴一方面限制TAVR 瓣膜自身充分?jǐn)U張，導(dǎo)致跨瓣壓差高、瓣周漏、瓣膜支架長(zhǎng)期耐受性受損[22-23]。同時(shí)，鈣化嵴通過瓣膜支架向?qū)?cè)無冠瓣方向擠壓，BAV 狹窄患者的室間隔膜部長(zhǎng)度又小于TAV 狹窄患者，容易置入過深，這些都會(huì)壓迫膜部室間隔引起傳導(dǎo)阻滯，增加了永久起搏器植入、瓣環(huán)撕裂的風(fēng)險(xiǎn)[24]。

BAV 的解剖結(jié)構(gòu)同時(shí)給TAVR 的術(shù)前評(píng)估和手術(shù)操作增加了難度。參照TAV“虛擬瓣環(huán)”的概念，該瓣環(huán)是于影像學(xué)上可測(cè)量的經(jīng)過三個(gè)主動(dòng)脈竇底部的環(huán)形平面，且恰好是主動(dòng)脈相對(duì)最狹窄的位置，用于錨定人工瓣膜。然而，BAV 狹窄患者，尤其是Sievers 0 型BAV 只有2 個(gè)主動(dòng)脈竇，“虛擬瓣環(huán)”的確定有誤差；并且約三分之二BAV 狹窄患者自瓣膜至升主動(dòng)脈各平面直徑大小不一，瓣環(huán)直徑最小的平面可能位于瓣環(huán)之上，在CT 冠狀面圖像上呈現(xiàn)出錐形或梯形狀[25-27]，意味著支架瓣膜擴(kuò)張后在其余平面瓣膜未能完全貼合瓣環(huán)或者瓣膜直接向心室移位，出現(xiàn)瓣周漏或永久起搏器植入的風(fēng)險(xiǎn)高。在手術(shù)過程中，鈣化的BAV 活動(dòng)性差，開口幅度小，導(dǎo)管逆行跨瓣時(shí)難度大，以及術(shù)中常需要使用球囊后擴(kuò)，這些操作都可能導(dǎo)致鈣化斑塊脫落，從而增加腦血栓的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

此外，BAV 患者常合并主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈瘤等主動(dòng)脈病變，主動(dòng)脈壁相對(duì)更薄，當(dāng)質(zhì)硬的瓣膜置入其中時(shí)可能增加了損傷主動(dòng)脈的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在球囊擴(kuò)張過程中。對(duì)于復(fù)雜的BAV 狹窄患者，如主動(dòng)脈竇開口低、同時(shí)合并冠狀動(dòng)脈狹窄需同期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等，TAVR 便難上加難，術(shù)中出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高且難以管理。

4 TAVR 治療BAV 狹窄的研究證據(jù)

4.1 TAVR 治療BAV 狹窄的效果

早期TAVR 治療BAV 狹窄的研究局限于小樣本報(bào)道，直到Mylotte 等[29]于2014 年報(bào)道了一項(xiàng)納入多中心139 例BAV 狹窄患者接受TAVR 治療的效果分析。該研究中48 例患者使用第一代球擴(kuò)瓣（SAPIEN XT），91 例患者使用第一代自擴(kuò)瓣（CoreValve）；56.1%的患者為男性，平均年齡（78.0±8.9）歲，美國(guó)胸外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（STS）平均得分（4.9±3.4）%；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，28.4%的患者術(shù)后出現(xiàn)中度以上瓣周漏，23.2%的患者需要植入永久起搏器，30 d 及1 年死亡率分別為5.0%、17.5%。這些并發(fā)癥的出現(xiàn)與第一代瓣膜的設(shè)計(jì)主要參考TAV 有關(guān)。

TAVR 瓣膜產(chǎn)品持續(xù)的更新使BAV、TAV 狹窄患者同時(shí)獲益。STS/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療注冊(cè)研究是一項(xiàng)目前納入BAV 樣本數(shù)量最大的臨床研究，共納入5 412 例BAV 狹窄與165 547例TAV 狹窄患者，置換瓣膜為SAPIEN 3（舊）和Evolut R（新）；結(jié)果顯示，新一代瓣膜用于BAV狹窄患者明顯提高置換成功率（96.3% vs.93.5%，P=0.001），術(shù)后中度以上主動(dòng)脈瓣反流比例明顯減少（2.7% vs.14.0%，P＜0.001），但仍比TAV 組高(2.7%vs.2.1%，P＜0.001)；BAV 組1 年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)比TAV組稍低（HR=0.88，95% CI：0.78～0.99），這可能與BAV 狹窄患者較年輕（平均74 歲）、STS 評(píng)分（平均3.8%）較低有關(guān)[30]。從TAVR 的臨床療效而言，瓣膜均適用于BAV 和TAV 狹窄人群，但是兩組人群預(yù)后可能有所不同。Majmundar 等[31]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)比TAV，BAV 解剖結(jié)構(gòu)的異常增加了患者中轉(zhuǎn)開胸手術(shù)、需要瓣中瓣、術(shù)后瓣周漏的風(fēng)險(xiǎn)，但是在主要終點(diǎn)事件如死亡率、重大心血管事件發(fā)生率、術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)等方面兩者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.2 TAVR 治療中國(guó)BAV 狹窄患者的臨床研究

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)BAV 人群具有以下特點(diǎn)區(qū)別于國(guó)外BAV 人群：（1）BAV 是我國(guó)65 歲以下人群AS 主要病因之一，僅次于風(fēng)濕性病變（20.4%vs.56.6%）；（2）我國(guó)TAVR 患者年齡低于國(guó)外患者，但瓣膜鈣化更嚴(yán)重，且接受TAVR 治療的BAV 狹窄患者比例顯著高于國(guó)外（47.5% vs.2.0%～10.0%）；（3）我國(guó)BAV 狹窄患者以Sievers 0 型常見，國(guó)外BAV狹窄患者則以Sievers 1 型常見[13,32-33]。另外，TAVR在中國(guó)起步較國(guó)外晚，一些國(guó)外常用瓣膜設(shè)備仍未經(jīng)獲批上市，我國(guó)較多中心以使用CoreValve、Venus-A 瓣膜為主，但國(guó)外兩個(gè)瓣膜的臨床研究多數(shù)將BAV 狹窄作為排除標(biāo)準(zhǔn)，因此我國(guó)TAVR 治療BAV 狹窄的臨床研究對(duì)后續(xù)各地心臟中心開展及推動(dòng)TAVR 更有臨床指導(dǎo)意義（表1）。

表1 我國(guó)TAVR 治療BAV 狹窄的主要臨床數(shù)據(jù)和結(jié)果

宋光遠(yuǎn)、吳永健等報(bào)道了我國(guó)一項(xiàng)前瞻性多中心的TAVR 臨床試驗(yàn)，以評(píng)估Venus-A 瓣膜的安全性和有效性[34]。該研究共納入97 例AS 患者（BAV狹窄44 例，TAV 狹窄53 例），結(jié)果顯示，BAV 組和TAV 組之間中度以上瓣周漏（11.4% vs.6.0%，P=0.56）、術(shù)后30 d 跨瓣壓差[中位數(shù)（P25，P75）：10.0 (7.0，13.0）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）vs.10.0（6.0，14.0）mmHg，P=0.85]、術(shù)后2 年累積生存率（90.9% vs.88.6%，P=0.72）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

近期，Zhou 等[40]報(bào)道了單中心246 例患者行TAVR 后的3 年隨訪結(jié)果；與TAV 狹窄患者相比，BAV 狹窄患者相對(duì)年輕（75 歲 vs.77 歲，P=0.041），STS 評(píng)分較低（5.09% vs.6.00%，P=0.026），兩類患者的手術(shù)并發(fā)癥僅永久起搏器植入率有明顯差別（BAV 狹窄患者 vs.TAV 狹窄患者：11.9% vs.21.9%，P=0.041），術(shù)后3 年瓣膜血流動(dòng)力學(xué)持續(xù)明顯改善，有類似左心室逆重構(gòu)效果，3 年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（87.1% vs.79.5%，P=0.116）。

從現(xiàn)積累的證據(jù)來看，第一代TAVR 瓣膜同樣適用于經(jīng)選擇的BAV 狹窄患者，中長(zhǎng)期預(yù)后好[32,34-40]，這與國(guó)外的研究結(jié)論相一致；盡管BAV 狹窄患者瓣葉伴有畸形，鈣化更嚴(yán)重，但瓣膜置換成功率、術(shù)后永久起搏器植入率、瓣周漏發(fā)生率以及血流動(dòng)力學(xué)均與TAV 狹窄患者相比無顯著差異，這與國(guó)外的研究結(jié)論不完全一致，可能原因包括：國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道回顧性研究居多，選擇偏倚不可避免、國(guó)內(nèi)外報(bào)道BAV 狹窄發(fā)生率不同、國(guó)內(nèi)目前BAV 研究數(shù)量較少、國(guó)內(nèi)外使用TAVR 瓣膜產(chǎn)品不同、我國(guó)BAV 人群基因表型差異等。

4.3 TAVR 治療BAV 狹窄手術(shù)策略的選擇

目前，全球TAVR 手術(shù)量已超過70 萬例，而我國(guó)TAVR 病例積累超過7 000 例[41]，未來將有越來越多的BAV 狹窄患者接受TAVR 治療。目前，《經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)中國(guó)專家共識(shí)（2020 更新版）》將BAV 合并重度AS、有明顯AS 相關(guān)臨床癥狀、主動(dòng)脈瓣解剖學(xué)結(jié)構(gòu)允許行TAVR 以及預(yù)期壽命＞12個(gè)月的外科手術(shù)高?；颊?，或者年齡≥70 歲的外科手術(shù)中低危BAV 狹窄患者，納入我國(guó)TAVR 的相對(duì)適應(yīng)證[5]。

在制定策略時(shí)，首先要通過MDCT 識(shí)別BAV的分型，測(cè)量主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)大小及長(zhǎng)短徑、冠狀動(dòng)脈開口高度、主動(dòng)脈竇的大小及瓣膜鈣化含量等參數(shù)以評(píng)估主動(dòng)脈根部結(jié)構(gòu)情況。與TAV 不同，BAV人工瓣膜型號(hào)和瓣膜釋放區(qū)域的決定不依賴于“虛擬瓣環(huán)”，而是根據(jù)“主瓣瓣環(huán)平面”和“瓣環(huán)上平面”相對(duì)關(guān)系確定的。也就是說，通過CT 平面測(cè)量自主瓣瓣環(huán)至瓣環(huán)上4～5 mm，尋找相對(duì)最狹窄直徑的平面位置，如該位置存在且位于瓣環(huán)上，則推薦使用“基于瓣環(huán)上結(jié)構(gòu)”的瓣膜尺寸策略（supraannular structure based sizing strategy）[36]，否則按照TAV 的瓣環(huán)推薦尺寸策略[25-26,42]。對(duì)該位置評(píng)估存疑時(shí)，術(shù)中通過球囊預(yù)擴(kuò)可見“腰征”，即瓣膜的釋放區(qū)域[42]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)表明，若“腰征”明顯在瓣環(huán)之上，無反流，選擇偏小號(hào)瓣膜（downsize 策略，即實(shí)際應(yīng)用的瓣膜尺寸比依據(jù)瓣環(huán)選擇的尺寸?。?，手術(shù)結(jié)果滿意[36]。瓣膜釋放后，為糾正瓣周漏或預(yù)防瓣膜移位，可使用球囊后擴(kuò)，但需注意存在瓣環(huán)破裂的風(fēng)險(xiǎn)。

5 總結(jié)

綜上所述，國(guó)內(nèi)外眾多研究已證實(shí)，BAV 狹窄患者行TAVR 與TAV 狹窄患者早期預(yù)后相似。我國(guó)BAV 狹窄患者行TAVR 治療已由原來相對(duì)禁忌證更改為相對(duì)適應(yīng)證。但是，BAV 解剖復(fù)雜，對(duì)TAVR治療提出巨大挑戰(zhàn)。選擇TAVR 治療BAV 仍需謹(jǐn)慎篩選患者，其解剖結(jié)構(gòu)、病例特點(diǎn)需和手術(shù)策略、人工瓣膜的選擇需相匹配。未來的研究方向除了需要開展隨機(jī)臨床試驗(yàn)和進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪之外，還需要在新一代瓣膜的設(shè)計(jì)及應(yīng)用、提高術(shù)前評(píng)估準(zhǔn)確性、不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素、TAVR 或SAVR 治療BAV 的對(duì)比分析等主題下深入研究。

致謝：本文受廣東省屬科研機(jī)構(gòu)創(chuàng)新能力建設(shè)穩(wěn)定性支持專題2021 支持

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突