王 冬,蘇 明

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617;2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,天津 300120)

糖尿病已成為危害人類生命健康的主要疾病之一,其中以2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)居多,隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們生活水平的提高,我國T2DM的患病率呈逐步上升趨勢。T2DM的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確,通常認(rèn)為胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和/或胰島素分泌異常是T2DM的主要發(fā)病機(jī)制[1]。胰島素作用于人體內(nèi)的胰島素受體,并通過信號通路傳遞,其中部分通路與炎癥傳導(dǎo)通路之間有復(fù)雜的交叉關(guān)系,若炎癥因子占據(jù)胰島信號通路上的位點可導(dǎo)致IR[2]。西醫(yī)治療T2DM的藥物種類眾多,如胰島素促泌劑磺胺類和非磺胺類藥物,胰島素增敏劑雙胍類和噻唑烷二酮類藥物等,但長期服用可能導(dǎo)致不良反應(yīng),如噻唑烷二酮類藥物可增加骨折、膀胱癌及心血管病變的風(fēng)險,雙胍類藥物常引發(fā)胃腸道不適。中醫(yī)藥可以通過干預(yù)炎性反應(yīng)靶向影響胰島素信號通路的傳導(dǎo),改善IR,從而治療T2DM。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對IR的認(rèn)識

IR是指胰島素的主要靶器官如骨骼肌、脂肪、肝臟等對胰島素的敏感性降低,導(dǎo)致外周組織內(nèi)的葡萄糖攝取和利用障礙。IR初期,機(jī)體代償性產(chǎn)生更多的胰島素,以維持血糖正常水平,而高濃度的胰島素會進(jìn)一步損害胰島β細(xì)胞,胰島β細(xì)胞被損害到一定程度時,不能產(chǎn)生足夠維持人體正常胰島素敏感性的胰島素,會出現(xiàn)糖耐量降低,導(dǎo)致T2DM[3]。

關(guān)于IR產(chǎn)生的機(jī)制,通常認(rèn)為與肥胖及細(xì)胞內(nèi)缺陷有關(guān)。肥胖人群的IR發(fā)病率較高,因肥胖人群體內(nèi)游離脂肪酸(FFA)含量較高,可抑制機(jī)體葡萄糖氧化,進(jìn)而抑制骨骼肌等外周組織對于葡萄糖的攝取和利用[4]。細(xì)胞內(nèi)缺陷主要是指線粒體數(shù)量及功能異常,導(dǎo)致組織對于葡萄糖的利用率降低[5]。研究發(fā)現(xiàn),血液中FFA含量增多可能導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS),導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生;細(xì)胞內(nèi)線粒體功能異常,會誘發(fā)蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯誤折疊甚至未折疊,進(jìn)而引發(fā)ERS,產(chǎn)生炎性反應(yīng),最終影響胰島素信號通路的正常傳遞,引發(fā)IR[6]。

2 炎癥因子與胰島素信號通路

胰島素信號傳導(dǎo)的過程可概括為胰島素與受體結(jié)合后,刺激受體酪氨酸自磷酸化,激活激酶,使胰島素受體底物(IRS)等底物接頭蛋白磷酸化,激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丙酮酸脫氫酶激酶1(Akt),傳導(dǎo)信號至蛋白激酶B和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4囊泡轉(zhuǎn)運向質(zhì)膜,開啟葡萄糖轉(zhuǎn)運。研究表明,炎癥因子具有干擾胰島素信號傳導(dǎo)的作用[7],涉及IκB激酶β/核因子-κB(NF-κB)通路、PI3 K/Akt通路、細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)抑制物通路及蛋白激酶C通路等多個信號通路[8]。炎癥傳導(dǎo)通路與胰島素信號通路的交叉關(guān)系復(fù)雜,當(dāng)炎癥因子作用于炎癥傳導(dǎo)通路與胰島素信號通路上的某些交叉位點時,胰島素信號通路上的受體則不能與其相應(yīng)的蛋白酶相結(jié)合,信號傳導(dǎo)就會受到干擾,從而導(dǎo)致IR的發(fā)生[9]。

3 中醫(yī)對IR的認(rèn)識

中醫(yī)無IR的記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸于“消渴”范疇。消渴一詞首次見于?黃帝內(nèi)經(jīng)?:“此肥美之所發(fā)也……故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴?！敝赋鱿实闹饕∫驗槲迮K虛弱、過食肥甘厚膩、情志失調(diào)等。?諸病源候論·消渴候?言:“夫消渴者,渴不止,小便多是也?！?外臺秘要·消中消渴腎消?言:“渴而飲水多,小便數(shù),無脂似麩片甜者,皆是消渴病也。”消渴的病機(jī)為本虛標(biāo)實,其虛在于脾虛、肝郁等,其實在于痰濕、瘀血、濁毒等,中醫(yī)認(rèn)為脾虛、肝郁、陰虛、血瘀、痰濕均可導(dǎo)致消渴,其中濁毒是致病的關(guān)鍵因素。濁毒是臟腑功能失調(diào)、氣血津液代謝異常所形成的病理產(chǎn)物,高濃度血糖、血脂及痰濕、瘀血等都屬于濁毒的范疇。機(jī)體內(nèi)的濁毒若未得到及時清除,則會毒害胰島β細(xì)胞,導(dǎo)致胰島素敏感性降低,發(fā)為消渴。從臟腑功能角度看,脾不散精是消渴的發(fā)病關(guān)鍵,此處“精”是指水谷精微,也就是葡萄糖、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì),精微物質(zhì)不能散布到全身,留滯于血液之中,乃成消渴。李敬林教授認(rèn)為消渴的發(fā)生與情志不遂、肝失疏泄密切相關(guān),治療上提倡調(diào)暢情志、疏肝解郁[10]。從氣血津液角度來看,消渴可以影響人體氣血運行,體內(nèi)燥熱偏盛,津液耗傷,亦可使血行不暢以致血瘀。吉福玲等[11]認(rèn)為氣機(jī)失調(diào)是消渴的基本病機(jī),氣機(jī)失調(diào)可導(dǎo)致臟腑功能異常,發(fā)為該病。周國英教授認(rèn)為血瘀是貫穿消渴病程的重要因素,治療要注重養(yǎng)血活血,切忌破血太過,傷及正氣[12]。

4 中醫(yī)藥干預(yù)炎癥因子靶向影響胰島素信號通路治療IR

4.1 單味中藥治療IR的機(jī)制 黃連具有清熱解毒之功效。李建功等[13]研究發(fā)現(xiàn),黃連中的有效成分小檗堿可以抑制NF-κB的生成,且小檗堿劑量越大對NF-κB的抑制效果越明顯。余嬋娟等[14]研究發(fā)現(xiàn),黃芪中的黃芪甲苷Ⅳ可通過激活核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)-抗氧化反應(yīng)元件(ARE)通路,提高Nrf2轉(zhuǎn)錄活性,抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄活性,改善IR。此外,葛根中的葛根素可以上調(diào)PI3K/Akt通路中PI3K表達(dá)及Akt蛋白磷酸活化水平,提高糖原合成酶活性,降低血糖水平,改善IR[15]。明日葉中的明日葉查爾酮[16]可上調(diào)PI3K/Akt通路中m RNA表達(dá)水平,逆轉(zhuǎn)PI3K/Akt通路傳導(dǎo)障礙,改善IR。聶緒強等[17]發(fā)現(xiàn)吳茱萸中的吳茱萸次堿可以激活糖尿病大鼠肝臟及骨骼肌中IRS-1/PI3K/Akt胰島素信號傳導(dǎo)通路,提高機(jī)體對胰島素的敏感性。張之弘[18]發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖能促進(jìn)糖尿病大鼠IRS-1/PI3Kp85/GLUT4 mRNA的表達(dá),改善IR。

4.2 中藥復(fù)方治療IR的機(jī)制 T2DM患者肝臟胰島素信號傳導(dǎo)PI3K/Akt通路上的PI3Kp110、Aktser473磷酸化水平均呈下降趨勢。研究表明,養(yǎng)陰清熱類中藥通過上調(diào)PI3K/Akt m RNA及蛋白的表達(dá),改善T2DM大鼠糖脂代謝及胰島素抵抗[19]。六味地黃湯可以通過降低T2DM患者空腹血糖,降低血清胰島素、環(huán)磷酸腺苷含量,改善胰島素抵抗[20]。郭明飛[21]研究發(fā)現(xiàn)黃地安消膠囊可調(diào)控PI3K/AKT信號通路蛋白活性,增強IRS-1/PI3K/Akt m RNA及蛋白表達(dá),增強信號通路傳導(dǎo),促進(jìn)葡萄糖向糖原轉(zhuǎn)化,抑制肝臟的糖異生,改善IR。劉椏等[22]發(fā)現(xiàn)補陽還五湯可有效增加IRS-1 mRNA的表達(dá),減輕中樞IR。高雪[23]研究發(fā)現(xiàn)芪地糖腎顆粒能夠通過降低胰島素信號抑制因子p38mapk的活性,恢復(fù)IRS-1的絲氨酸/酪氨酸殘基磷酸化平衡及胰島素信號的正常傳導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn),交泰丸可上調(diào)骨骼肌PI3Kp85亞單位的表達(dá),增強P13K通路胰島素信號傳導(dǎo),改善IR[24]。研究顯示,復(fù)方貞術(shù)調(diào)脂方(女貞子、佛手、白術(shù)、三七等)可激活PI3K通路,有效調(diào)節(jié)代謝綜合征大鼠脂肪組織PI3Kp85 mRNA水平,改善IR[25]。綜上所述,單味中藥及中藥復(fù)方都可以通過干預(yù)炎癥因子影響胰島素信號通路,從而改善IR。

5 小結(jié)

中醫(yī)以整體觀念為核心,注重辨證論治,通過整體調(diào)節(jié)以改善機(jī)體代謝狀態(tài),在防治IR方面具有多通路、多環(huán)節(jié)、多靶點的優(yōu)勢,已成為臨床研究的熱點之一。然而中藥的有效成分復(fù)雜,中藥復(fù)方的分子機(jī)制研究較為匱乏,在中醫(yī)藥治療T2DM及IR方面仍缺乏高質(zhì)量證據(jù),今后應(yīng)著重開展在分子水平闡明中藥復(fù)方作用機(jī)制的研究,并開展系統(tǒng)化、規(guī)范化的多中心、大樣本隨機(jī)對照試驗,從而為中醫(yī)藥治療T2DM及其他代謝性疾病提供科學(xué)依據(jù)。