李瑩瑩、王華綜述，楊杰孚審校

《2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[1]中首次將左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）在40%～49%的心力衰竭作為一種新的心力衰竭分類單獨(dú)列出，即射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）?！吨袊?guó)心力衰竭診斷和治療指南 2018》也將其單獨(dú)列出[2]。這一概念的提出，引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，越來(lái)越多的證據(jù)表明HFmrEF 似乎是介于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）之間的臨床狀態(tài)，但在很多方面與HFrEF 更相似，因此最近的歐美指南[3-4]，都將其更名為射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mild reduced ejection fraction,HFmrEF）?，F(xiàn)將近期有關(guān)HFmrEF 的研究綜述如下。

1 定義

《2013 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心力衰竭管理指南》[5]中將LVEF 在41%～49%的心力衰竭作為HFpEF 的一個(gè)亞組，稱為射血分?jǐn)?shù)臨界值的心力衰竭（heart failure with borderline ejection fraction，HFbEF）?！?016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》[1]和《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]明確列出HFmrEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在心力衰竭的癥狀和（或）體征；（2）LVEF 在40%～49%；（3）利鈉肽水平升高[B 型利鈉肽（BNP）＞35 pg/ml 和（或）N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）＞125 pg/ml]，并符合以下至少1 條：①左心室肥厚和（或）左心房擴(kuò)大；②左心室舒張功能異常，如E/e’≥13、e’平均值（室間隔和游離壁）＜9 cm/s。

2 流行病學(xué)和臨床特征

2.1 流行病學(xué)

HFmrEF 約占全部心力衰竭患者的10%～24%[6-8]。美國(guó)GWTG-HF 注冊(cè)研究中，99 825 例住院心力衰竭患者中HEmrEF 占12.8%[7]。2015 年中國(guó)心力衰竭患者注冊(cè)登記研究（China-HF）納入國(guó)內(nèi)88 家醫(yī)院8 516 例心力衰竭患者，報(bào)道的HFmrEF 的比例為20.5%[9]；2018 年周浩斌等[10]進(jìn)行的單中心回顧性分析住院心力衰竭患者，HFmrEF 所占比例為24.3%。中國(guó)心力衰竭中心注冊(cè)研究中，31 356 例住院心力衰竭患者中HFpEF 占43.0%，HFrEF 占35.2%，HFmrEF 占21.8%[11]。與HFrEF組相比，HFpEF 組年齡更大，女性更多，HFmrEF 組的年齡和女性比例均介于HFrEF 和HFpEF 之間[7-9]。

2.2 病因和合并癥

研究顯示，缺血性心臟病、高血壓是HFmrEF患者的主要病因。中國(guó)心力衰竭中心注冊(cè)研究[11]中發(fā)現(xiàn)，缺血性心臟病在HFmrEF 組（60.8%）中比例明顯高于HFrEF 組（47.8%）和HFpEF 組（57.1%）。來(lái)自日本的研究顯示，缺血性心臟病在住院HFrEF、HFmrEF 和HFpEF患者中分別占38%、44% 和25%[12]。GWTG-HF 注冊(cè)研究中[7]，缺血性心臟病在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者中分別占68.3%、68.6%和56.0%。瑞典心力衰竭注冊(cè)研究[13]中缺血性心臟病在HFrEF 組、HFmrEF 組、HFpEF 組中占60%、61%、52%。不同研究中由于心力衰竭患者的來(lái)源、入選標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平等存在不同，因此缺血性心臟病在心力衰竭患者中的比例不同，但均顯示HFmrEF 組中缺血性心臟病的比例較高，高于HFrEF 組和HFpEF，在亞洲更明顯。

中國(guó)心力衰竭中心注冊(cè)研究[11]中發(fā)現(xiàn)住院心力衰竭患者中，高血壓的比例在HFrEF 組、HFmrEF組和HFpEF 組中分別為47.1%，59.4%，64.5%；GWTG-HF 研 究[7]中，這一比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為73.1%、77.9%和81.3%。瑞典心力衰竭注冊(cè)研究中，高血壓的比例在HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 中分別為56%、64%和72%。這些研究均提示HFmrEF 中高血壓的比例介于HFrEF 和HFpEF 之間[11]。

中國(guó)心力衰竭中心注冊(cè)研究[11]顯示在住院HFmrEF 患者中心房顫動(dòng)占33.0%，介于HFrEF（26.3%）和HFpEF（40.9%）之間。與之類似，GWTG-HF研究[7]中，合并心房顫動(dòng)的比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為36.1%、40.2%和40.6%。瑞典心力衰竭注冊(cè)研究[13]中，合并心房顫動(dòng)的比例在HFrEF 組、HFmrEF 組和HFpEF 組中分別為51%、58%和63%。

心力衰竭的非心臟相關(guān)合并癥在HFmrEF 患者中的患病情況報(bào)道不一。中國(guó)心力衰竭中心注冊(cè)研究[11]顯示在HFmrEF 組中腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、貧血、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的比例均介于HFrEF 組與HFpEF 組之間。ESC-HF-LT 注冊(cè)研究[8]中，COPD、肝功能異常及慢性腎臟病（CKD）在HFrEF 中更多見。GWTG-HF 注冊(cè)研究[7]中，HFmrEF 組中糖尿病、外周血管疾病、血脂異常、CKD 的比例均明顯高于HFrEF 組，與HFpEF 組接近但略高于HFpEF 組。來(lái)自日本的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、CKD 和COPD 在HFrEF、HFmrEF 及HFpEF 三組中的占比無(wú)差異[12]。這些研究結(jié)果并不一致，可能與入選人群不同有關(guān)。

2.3 影像學(xué)檢查

HFmrEF 與HFpEF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)類似，只是LVEF 的界定值不同。近期一項(xiàng)研究[14]采用2D 斑點(diǎn)追蹤法來(lái)評(píng)估左心房功能在HFmrEF 與HFpEF 中的區(qū)別。該研究共納入110 例竇性心律的HFpEF 患者、61 例竇性心律的HFmrEF 患者及37 例年齡匹配的正常對(duì)照，發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者的左心房功能均低于HFpEF 患者，HFmrEF 患者心房功能障礙可能與左心室功能下降有關(guān)。另外一項(xiàng)研究[15]通過心臟磁共振檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，HFmrEF 和HFpEF 的患者與正常對(duì)照組相比，心包脂肪容積增加，但其臨床意義尚不明確。

2.4 生物標(biāo)志物

心力衰竭的生物標(biāo)志物近年來(lái)發(fā)展較快，主要包括：（1）與心肌牽拉相關(guān)的因子，如利鈉肽；（2）心肌損傷因子，如心肌肌鈣蛋白Ⅰ；（3）心肌纖維化相關(guān)因子，如半乳糖凝集素3、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因 2 蛋白（sST2）；（4）炎癥因子，如高敏C 反應(yīng)蛋白；（5）與腎臟損傷相關(guān)的因子，如胱抑素-C等。Savarese 等[16]證實(shí)HFmrEF 中NT-proBNP 隨時(shí)間降低的程度與生存率相關(guān)。新加坡SHOP 隊(duì)列[17]發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者中的心肌肌鈣蛋白升高水平介于HFrEF 和HFpEF 中間。HFrEF 患者中與心肌牽拉相關(guān)的因子升高較為明顯，HFpEF 患者中炎癥因子升高更明顯，提示兩者的病理生理機(jī)制存在差異[18]。Tromp 等[19]發(fā)現(xiàn)HFmrEF 患者中與炎癥和心肌牽拉相關(guān)的生物標(biāo)志物均升高，介于HFrEF 和HFpEF 之間，并且入院24 小時(shí)炎癥因子變化程度與HFpEF和HFmrEF的60 d全因死亡和再住院有關(guān)，提示在HFmrEF 的發(fā)展過程中同時(shí)存在炎癥和心肌牽拉機(jī)制。TIME-CHF 研究[20]顯示NT-proBNP 指導(dǎo)下治療，改善了HFmrEF 和HFrEF 患者的無(wú)住院生存率，但對(duì)HFpEF 患者無(wú)效。

3 藥物治療

目前尚缺乏專門針對(duì)HFmrEF 患者的隨機(jī)對(duì)照研究。既往研究中有納入LVEF 40%～50%的患者，因此對(duì)這些研究數(shù)據(jù)進(jìn)行再分析，有助于了解這類藥物能否改善HFmrEF 的預(yù)后。CHARM 研究[21]中有1 322 例HFmrEF 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，坎地沙坦顯著降低了HFmrEF 患者因心力衰竭住院或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，HFmrEF 患者的降低幅度與HFrEF 患者相似。對(duì)11 項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究的Meta 分析[22]顯示，β 受體阻滯劑可降低竇性心律的HFmrEF 患者的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于合并心房顫動(dòng)的HFmrEF 患者僅改善了LVEF 值。TOPCAT 研究納入了3 444 例LVEF ≥45%的心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、心臟驟停、因心力衰竭住院）無(wú)影響，但可降低因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，特別是LVEF 在45%～50%之間的患者獲益最大[23-24]。

基于其大量的臨床研究與真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）已成為HFrEF 治療的首選腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑。PARAGON-HF 試驗(yàn)[25]的亞組分析表明，對(duì)LVEF 為45%～57%的心力衰竭患者，與纈沙坦相比，ARNI 改善了主要終點(diǎn)事件（RR=0.78，95%CI：0.64～0.95）。近年來(lái)HFrEF 藥物治療方面進(jìn)展迅速，基于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑（SGLT2i）在HFrEF 治療中豐富的循證證據(jù)，該類藥物獲得了歐美指南及共識(shí)的多重推薦，正式成為一線用藥。EMPEROR-preserved 研究[26]顯示，SGLT2i 恩格列凈對(duì)LVEF ＞40%的心力衰竭患者有明顯獲益，心力衰竭住院時(shí)間或心血管死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)減少了21%，其中在1 983 例LVEF 為41%～49%的患者亞組中，恩格列凈同樣減少了主要復(fù)合終點(diǎn)。盡管恩格列凈在不同LVEF 亞組（41%～49%、50%～60%和＞60%）均顯示了獲益，亞組分析表明[27]，LVEF＞62.5%時(shí)，獲益程度較低。

目前的證據(jù)表明，HFmrEF 對(duì)藥物治療的反應(yīng)似乎與HFrEF 患者相似。因此，用于治療HFrEF的“新四聯(lián)”藥物（RAS 抑制劑、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT2i）來(lái)治療這些患者可能是合理的。2022 年最新的美國(guó)心衰指南[4]將SGLT2i作為Ⅱa 類推薦，其他三類藥物作為Ⅱb 類推薦。未來(lái)的前瞻性研究需要進(jìn)一步明確對(duì)HFmrEF 患者的治療建議。

4 預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸

近期有幾項(xiàng)研究比較了HFrEF、HFmrEF 和HFpEF 患者的預(yù)后，尚缺乏統(tǒng)一的結(jié)論。GWTGHF 注冊(cè)研究[7]中，納入99 582 例因新發(fā)心力衰竭或心力衰竭惡化的住院患者，HFmrEF 患者的院內(nèi)死亡率為 2.6%，低于HFrEF（3.2%）和HFpEF（3.0%）。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究[28]發(fā)現(xiàn)HFmrFF 患者6 個(gè)月全因死亡率為9.5%，介于 HFrEF（12.0%）和HFpEF（7.2%）之間。ESC-HF-LT 注冊(cè)研究[8]中，HFmrFF 組1 年全因死亡率為7.6%，介于HFrEF（8.8%）和HFpEF（6.4%）之間。瑞典心力衰竭注冊(cè)[13]研究顯示，HFmrEF 和HFpEF 的預(yù)后相似，略好于HFrEF，在合并冠心病的心力衰竭患者中，HFmrEF患者的預(yù)后比HFpEF 患者差，HFrEF 患者的預(yù)后最差。最近一項(xiàng)Meta 分析[29]顯示，與HFrEF 患者相比，HFmrEF 患者的全因死亡和非心血管死亡較低，與HFpEF 患者比，HFmrEF 患者的心血管死亡更低。TIME-CHF 試驗(yàn)[20]納入老年心力衰竭患者，HFrEF組平均年齡為75 歲，HFpEF 組平均年齡為80 歲，隨訪2.2 年，總死亡率為39.7%，HFrEF、HFmrEF和HFpEF 三類患者之間無(wú)差異。目前專門針對(duì)HFmrEF 的研究較少，有國(guó)內(nèi)學(xué)者研究納入NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ重癥HFmrEF 患者，隨訪 41 個(gè)月，死亡率46.8%[30]。合并冠心病、糖尿病、既往心力衰竭病史、NTproBNP ＞3 400 pg/ml 的重癥HFmrEF患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高[30]。

心力衰竭患者的LVEF 值并不是恒定數(shù)值這一現(xiàn)象受到關(guān)注。部分HFrEF 患者經(jīng)過藥物和（或）心臟再同步化治療后LVEF 可以好轉(zhuǎn)，而部分HFpEF患者也可以出現(xiàn)LVEF 下降，部分HFmrEF 可以轉(zhuǎn)化為HFrEF 或HFpEF。研究顯示，168 例HFmrEF患者中，73%的HFmrEF 患者既往LVEF ＜40%，這組患者中冠狀動(dòng)脈疾病更多；17%的患者既往LVEF ＞50%，這組患者中高血壓和舒張功能障礙更多；10%的患者LVEF 一直在40%～50%[31]。另外一項(xiàng)研究[32]入選HFmrEF 患者142 例，平均隨訪2.2 年期間，8.7%的HFmrEF 轉(zhuǎn)化為HFrEF 或HFpEF 患者（43.6% 轉(zhuǎn)為HFrEF，56.4% 轉(zhuǎn)為HFpEF）。CHART研究[33]發(fā)現(xiàn)，HFmrEF 隨時(shí)間發(fā)生轉(zhuǎn)變的可能性較高，在隨訪患者1 年時(shí)分別有為44%和16%轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF 和HFrEF，在隨訪3 年時(shí)為45% 和21%。HFrEF 在隨訪患者1 年時(shí)分別有18% 和22%轉(zhuǎn)變?yōu)镠FpEF 和HFmrEF，隨訪3 年分別有26%和21%；相比之下，HFpEF 轉(zhuǎn)變?yōu)镠FmrEF 和HFrEF 較少，在1 年時(shí)僅為8%和2%，在3 年時(shí)僅為8%和4%。研究顯示從HFrEF 轉(zhuǎn)為HFmrEF 的患者和從HFmrEF轉(zhuǎn)為HFpEF 的患者預(yù)后更好，而從HFpEF 惡化到HFmrEF 的患者則預(yù)后更差[31-34]。因此在診斷HFmrEF 時(shí)，應(yīng)了解既往的LVEF 和臨床病程，有助于了解其病理生理機(jī)制，從而制定合適的治療方案。

5 爭(zhēng)議與展望

HFmrEF 是否是區(qū)別于HFrEF 和 HFpEF 的獨(dú)立類型，或者多大程度上是一類獨(dú)立的臨床綜合征?HFmrEF 的病理生理機(jī)制如何? 改善HFrEF 預(yù)后的藥物用于 HFmrEF 的治療獲益程度如何? 這些仍需要更多的證據(jù)來(lái)明確。

目前各國(guó)指南推薦采用LVEF 對(duì)心力衰竭進(jìn)行分類，是基于既往臨床試驗(yàn)的結(jié)果。既往絕大部分有關(guān)心力衰竭治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)主要納入HFrEF，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/ARNI、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT2i 在HFrEF 患者治療中的重要地位已得到明確，這些藥物能有效減低HFrEF 患者的死亡率和住院率。但除了SGLT2i 以外，其他三類藥物并未證實(shí)改善HFpEF 的臨床結(jié)局。HFpEF 和HFrEF 在臨床表現(xiàn)、病理生理機(jī)制、診斷、治療、預(yù)后等存在差異，在臨床工作中使用HFpEF和HFrEF 對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行分類，有利于醫(yī)師更好地應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有較好的臨床實(shí)用性，因此被廣泛采用。

心力衰竭是多種原因?qū)е碌摹⒙赃M(jìn)展的、異質(zhì)性的一組臨床綜合征。隨著對(duì)心力衰竭病理生理機(jī)制、治療研究的深入，僅僅依靠LVEF 對(duì)心力衰竭進(jìn)行分類存在不足，導(dǎo)致分類不準(zhǔn)確，這是因?yàn)椋海?）LVEF 的生理學(xué)意義不準(zhǔn)確，只能作為心臟收縮功能的參考，無(wú)法反映舒張功能，不能反映心臟的前后負(fù)荷。在 HFpEF 患者中雖然LVEF 正常，但整體長(zhǎng)軸應(yīng)變常發(fā)生下降。LVEF 相同的患者也可能存在不同的病理生理過程和預(yù)后，且這些差異在單次LVEF 評(píng)估時(shí)可能無(wú)法察覺。（2）LVEF 的測(cè)量主要依靠超聲心動(dòng)圖，會(huì)受到技術(shù)條件、分析方法、人為因素影響，測(cè)量方法也很難標(biāo)準(zhǔn)化，不同測(cè)量手段和方法可以導(dǎo)致LVEF 值波動(dòng)很大。（3）在心力衰竭患者的病程中，由于LVEF 發(fā)生下降和升高可能導(dǎo)致患者被錯(cuò)誤分類，無(wú)法得到適當(dāng)?shù)闹委?。?）忽略了右心功能對(duì)心功能的影響。（5）不同病因的心力衰竭患者，臨床特點(diǎn)、對(duì)治療的反應(yīng)、病理生理及預(yù)后均有不同，心力衰竭患者的異質(zhì)性大，特別是HFpEF 患者，簡(jiǎn)單地將其歸為一類采取相同的治療可能很難取得良好的療效。

特別需要強(qiáng)調(diào)的是LVEF 是動(dòng)態(tài)變化的，動(dòng)態(tài)測(cè)量LVEF 更有意義。2022 美國(guó)心力衰竭指南[4]提出多次監(jiān)測(cè)LVEF 后再分類，增加了“射血分?jǐn)?shù)改善的心力衰竭（heart failure with improved ejection fraction，HFimpEF）”這一概念，作為HFrEF 的一個(gè)亞組，定義為既往LVEF ≤40%，隨訪期間LVEF升高至＞40%的心力衰竭。HFimpEF 是HFrEF 患者隨訪過程中的診斷，而不適用于新發(fā)心力衰竭的診斷。盡管這部分患者LVEF 改善，但并不意味著心肌完全恢復(fù)或功能正常，而且LVEF 改善后也可以再次出現(xiàn)降低，這部分患者應(yīng)繼續(xù)使用HFrEF 的藥物治療。另外，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HFmrEF 患者的LVEF變化，部分患者隨訪中LVEF 升高至≥50%，這部分患者如何定義，新指南尚無(wú)建議。目前尚不清楚HFimpEF 的生物學(xué)基礎(chǔ)和自然病程。新近發(fā)表的研究顯示[35]，HFmrHF 患者隨訪過程中有 52%的患者LVEF 升高至＞50%，臨床結(jié)局更好，該群體應(yīng)歸為何種類型值得進(jìn)一步研究。

除了留意不同心力衰竭分類患者之間存在差異，也要注意到之間的重疊。如共同的危險(xiǎn)因素和合并癥（所占比例存在差異，取決于LVEF）；疾病治療和進(jìn)展導(dǎo)致的LVEF 發(fā)生轉(zhuǎn)變；內(nèi)皮功能障礙、心肌細(xì)胞功能障礙及心肌細(xì)胞損傷；左心室收縮和舒張功能異常；左心房功能異常；心肌纖維化；活動(dòng)耐力下降有骨骼肌病變的參與；心力衰竭血清標(biāo)志物（升高的水平存在差異，取決于LVEF）；神經(jīng)體液激活（激活程度存在差異，取決于LVEF）；神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療的有效性（有效性存在差異，取決于LVEF）。

針對(duì)心力衰竭的異質(zhì)性，建立合適的分類是未來(lái)探索的方向，一個(gè)方向是假設(shè)驅(qū)動(dòng)的，如基于病因和病理生理機(jī)制的分類，基于藥物作用途徑的分類。另一個(gè)方向是數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的，患者根據(jù)臨床的結(jié)局分群，應(yīng)用大數(shù)據(jù)和生物分析技術(shù)，分析表觀基因組學(xué)、基因組學(xué)、糖組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等，建立心力衰竭表型譜，從而可能會(huì)采取更有針對(duì)性和更有效的治療方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突