周曉潔，王 琪，閆博文，趙騰宇，周妍妍

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

五味子為木蘭科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果實。其性溫，味酸、甘。傳統(tǒng)中藥學(xué)記載，五味子屬斂肺澀腸藥，具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心之功，在臨床上可治療失眠健忘、內(nèi)熱消渴、自汗盜汗、久嗽虛喘等。配伍中藥組成的方劑，如地黃飲子、安神定志丸、天王補心丹和二丹丸等常用于神經(jīng)、精神疾病治療。目前五味子已知的化學(xué)成分主要包括五味子甲素、乙素、丙素，五味子醇甲、醇乙，五味子酚、揮發(fā)油、糖類和有機酸等[1]?，F(xiàn)代藥理學(xué)實驗表明，五味子提取物及其活性成分具有改善記憶力、抗氧化、鎮(zhèn)靜催眠、提高免疫、抗腫瘤、抑菌、抗炎等作用[2]。

近年來，越來越多的學(xué)者關(guān)注到五味子在治療神經(jīng)、精神疾病方面的作用，大量臨床和實驗研究表明五味子治療阿爾茨海默病、帕金森病、癲癇、抑郁癥、焦慮癥等成效顯著。其發(fā)揮作用的機制主要是通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星膠質(zhì)細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平、保護(hù)神經(jīng)元、調(diào)控神經(jīng)元膜表面葡萄糖轉(zhuǎn)運體表達(dá)、增加突觸周致密蛋白表達(dá)量等[3]。基于此，本文就五味子對神經(jīng)、精神疾病的作用及機制進(jìn)行總結(jié)，以期為神經(jīng)、精神疾病的治療提供新的研究方向，同時補充五味子的功效和臨床應(yīng)用。

1 五味子與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 五味子與阿爾茨海默病阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種不可逆的、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。其重要的病理改變有老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、突觸丟失、腦血管和腦實質(zhì)內(nèi)β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)沉著、AMY斑、顆粒空泡變性等。AD的發(fā)生與能量合成障礙、神經(jīng)凋亡、神經(jīng)炎癥反應(yīng)和谷氨酸神經(jīng)毒性效應(yīng)等有關(guān)[4]。五味子中的五味子乙素、五味子醇甲、五味子酸性多糖、五味子木脂素等成分均可以起到改善AD的作用。

1.1.1五味子乙素(Sch B) 李佳芮等[5]研究結(jié)果顯示，Sch B可抑制腦組織內(nèi)Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)、細(xì)胞色素-C(cytochrome C，Cyto-C)、半胱天冬酶-9/-3(Caspase-9/-3)、腫瘤蛋白53(p53)的表達(dá)，減少線粒體凋亡從而保護(hù)受損神經(jīng)元。李昆等[6]研究顯示，Sch B作用于AD小鼠后，避暗實驗潛伏期延長，錯誤次數(shù)明顯減少；腦神經(jīng)元中淀粉樣變減少；腦組織中乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和丙二醛(monochrome dispiay adapter，MDA)含量均降低，過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathion peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性均升高。這些數(shù)據(jù)表明，Sch B可以減緩AD的發(fā)展。

1.1.2五味子醇甲(SCH) 李全等[7]的動物實驗研究顯示，SCH可有效調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)tau基因果蠅雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin，TOR)mRNA表達(dá)水平，降低dS6K和d4E-BP蛋白表達(dá)；提高其嗅覺學(xué)習(xí)記憶能力。Wei等[8]研究顯示，SCH可改善APP/PS1小鼠海馬區(qū)認(rèn)知功能障礙；提高γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-Hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)、去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)、多巴胺(dopamine，DA)以及代謝產(chǎn)物二羥基苯乙酸(dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)、高香草酸(homovanillic acid，HVA)的水平，降低谷氨酸(glutamic acid，Glu)的水平；并減輕小鼠海馬和皮質(zhì)中Aβ的過表達(dá)而降低海馬區(qū)Aβ沉積。Yang等[9]建立Aβ1-42誘導(dǎo)的AD模型，并予以rsSCH-L進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，rsSCH-L可抑制caspase-8/-3和Bax的表達(dá)，增加Bcl-2的表達(dá)；降低LDH活性和細(xì)胞凋亡率。這些結(jié)果表明SCH可保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，并對不同因素所致AD均具有改善作用。

1.1.3五味子酸性多糖(SCP-A) Tau蛋白異常磷酸化是AD神經(jīng)元退化的基礎(chǔ)，調(diào)節(jié)磷酸化水平可以改善AD。李賀等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SCP-A可降低小鼠海馬組織中磷酸化蛋白絲氨酸199(Ser199)、Ser396、Ser404、GSK-3βTyr216表達(dá)水平，升高磷酸化蛋白GSK-3βSer9相對表達(dá)水平。

1.1.4五味子木脂素(SCL) 邵瓊等[11]采用腹腔注射D-半乳糖50 mg·kg-1復(fù)合Aβ海馬定位注射制作AD大鼠模型，觀察到SCL可上調(diào)Bcl-2表達(dá)，降低caspase-3和Bax表達(dá)，抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，改善AD記憶障礙，且干預(yù)效果呈劑量依賴性。說明SCL對AD大鼠產(chǎn)生的癥狀具有改善作用。

1.1.5五味子 Jang等[12]用五味子提取物和抗壞血酸混合物對小鼠海馬mHippoE-14進(jìn)行處理，發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)耗氧率和胞外酸化率增加，突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein，PSD95)的表達(dá)顯著增加，并可增強海馬依賴的物體識別記憶。同時對PSD95表達(dá)與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)之間的關(guān)系進(jìn)行推測。此外，五味子也可以降低下丘腦組織勻漿的MDA含量，升高SOD活性，改變下丘腦中淀粉樣沉淀，以此調(diào)節(jié)海馬興奮性突觸和抑制自由基對下丘腦的損傷對AD大鼠產(chǎn)生保護(hù)作用。

1.2 五味子與帕金森病帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙為臨床表現(xiàn)的慢性神經(jīng)退行性疾病。其病理核心特征為黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性或凋亡。PD的發(fā)生與糖鞘脂代謝失調(diào)、炎癥小體的激活和促炎細(xì)胞因子的分泌、鈣穩(wěn)態(tài)的改變、血腦屏障通透性的改變、外周免疫細(xì)胞的募集或自身抗體的產(chǎn)生、遺傳與轉(zhuǎn)錄、免疫調(diào)節(jié)、活性氧化物等有著密切聯(lián)系[13]。從五味子中提取的五味子酚、五味子醇甲等成分及中藥五味子對多種體內(nèi)外PD模型均具有改善作用。

1.2.1五味子酚(Sal) 王炳等[14]研究Sal對氧化震顫素致PD模型小鼠震顫行為的影響，發(fā)現(xiàn)不同濃度的Sal均能使致小鼠震顫的致顫ED50值顯著增高，并能縮短小鼠的震顫時間。表明Sal對氧化震顫素誘發(fā)的多巴胺/膽堿能平衡功能失調(diào)所致小鼠運動行為障礙有保護(hù)作用。李麗波等[15]以1-甲基-4-苯基-吡啶離子(MPP+)為損傷劑制備PD體外模型，觀察Sal對MPP+誘導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y細(xì)胞凋亡的作用，發(fā)現(xiàn)Sal對其具有顯著的保護(hù)作用，并呈良好的劑量依賴關(guān)系。

1.2.2五味子醇甲(SCH) 周俊杰[16]利用MPP+誘導(dǎo)PC12細(xì)胞建立PD細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)SCH能夠劑量依賴性的提高損傷細(xì)胞的細(xì)胞活力，抑制凋亡細(xì)胞DNA的聚集和凋亡小體的形成，降低LDH釋放率；穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，提高PC12細(xì)胞的氧化應(yīng)激能力，并抑制凋亡執(zhí)行蛋白caspase-3的活化，減少細(xì)胞凋亡。

1.2.3五味子 五味子可通過抗氧化和提高TH的含量等機制發(fā)揮對PD神經(jīng)元的保護(hù)作用。采用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)PD模型，發(fā)現(xiàn)五味子可改善PD小鼠協(xié)調(diào)性和運動活性；升高紋狀體中DA含量以及DOPAC、HVA、SOD、CAT和谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPx)水平；增加小鼠中腦黑質(zhì)TH神經(jīng)元[17]。

1.3 五味子與癲癇癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其重要病理改變是神經(jīng)元突觸重塑和病理性放電環(huán)路的形成。癲癇的發(fā)生與離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、免疫、內(nèi)分泌等有密切的聯(lián)系。丙戊酸鈉是臨床常用的抗癲癇藥，但劑量難以控制。當(dāng)體內(nèi)蓄積大量丙戊酸鈉會嚴(yán)重影響肝細(xì)胞正常代謝，使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生自由基及自由基樣物質(zhì)，產(chǎn)生過氧反應(yīng)。五味子及其活性成分可減少過氧反應(yīng)帶來的危害，因此丙戊酸鈉協(xié)同五味子治療癲癇成為目前實驗研究的熱點。

五味子醇提取物可減輕丙戊酸鈉所致的肝損傷，并且與其聯(lián)合使用抗癲癇作用顯著增加。同時發(fā)現(xiàn)五味子醇提取物可以顯著增加肝臟中還原性谷胱甘肽(reduced glutathione，GSH)和SOD含量，降低血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(amine aminotransferase，ALT)和天門冬氨基酸轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)含量。表明五味子能降低丙戊酸鈉的肝毒性，同時減輕癲癇發(fā)作的癥狀[18]。此外，SCL具有抗氧化作用，可以緩解癲癇持續(xù)狀態(tài)后自發(fā)性癲癇大鼠的癥狀，同時實驗研究發(fā)現(xiàn)SCL可以提高小鼠血液及腦組織中SOD的水平和總抗氧化能力，同時明顯降低MDA、NO含量。

2 五味子與精神疾病

2.1 五味子與抑郁癥抑郁癥是以長期的情緒低落、興趣減退、思維遲緩等為主要表現(xiàn)的一種精神情感障礙性疾病。其發(fā)病機制與神經(jīng)細(xì)胞通路改變、神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)異常、線粒體結(jié)構(gòu)異常、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸持續(xù)紊亂、腸道菌群環(huán)境改變及炎性因子分泌等有密切聯(lián)系。五味子醇甲、五味子甲素、乙素及中藥五味子均可改善抑郁癥。

2.1.1五味子醇甲(SCH) 黃雅平等[19]用SCH對血管性抑郁小鼠模型進(jìn)行干預(yù)，實驗結(jié)果顯示，SCH可增加小鼠體重和攝食量；顯著降低小鼠強迫游泳不動時間、懸尾不動時間、小鼠中央停留時間；顯著提高穿越格數(shù)、站立次數(shù)及修飾次數(shù)。許方敏等[20]同樣對SCH的抗抑郁作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SCH 30 mg·kg-1可以減少因利血平引起的小鼠眼瞼下垂得分，緩解運動不能，在受試劑量范圍內(nèi)對小鼠自發(fā)活動無明顯影響，對育亨賓閾致死劑量引起的小鼠死亡率無顯著影響。這些研究結(jié)果表明SCH可發(fā)揮抗抑郁作用。

2.1.2五味子甲素(Sch A) 李國樑等[21]建立CUMS誘導(dǎo)的大鼠抑郁模型并對Sch A的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)五味子甲素可顯著性增加大鼠穿越格子數(shù)及直立次數(shù)，升高大鼠的糖水偏愛度，顯著降低CAT和SOD酶活性及大鼠海馬促炎因子IL-1β和TNF-α的mRNA水平。說明其作用機制可能與緩解海馬氧化應(yīng)激水平和炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.1.3五味子乙素(Sch B) 徐紅丹等[22]通過長期雙側(cè)卵巢摘除和慢性不可預(yù)知性溫和刺激(chronic unpredictable mild stress，CUMS)建立女性更年期抑郁癥模型并予以Sch B進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)Sch B能改善小鼠抑郁樣行為，但對于體重及子宮重量無明顯作用，推測Sch B可通過產(chǎn)生類雌激素樣作用對抑郁小鼠進(jìn)行治療。同時建設(shè)性提出Sch B的作用可能與選擇性激活海馬高分布的ERβ通路有關(guān)。蔡蕭君等[23]研究顯示，Sch B組大鼠的糖水偏愛分?jǐn)?shù)明顯增加，不動時間明顯縮短；海馬中5-HT、NE、DA、SOD、GPx的含量明顯增多，MDA、核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表達(dá)量明顯減少。說明Sch B具有抗抑郁作用。

2.1.4五味子 阮靖等[24]采用UCMS抑郁模型小鼠對五味子水提物的抗抑郁作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)不同劑量的五味子水提物均可明顯降低小鼠強迫游泳和懸尾不動時間，升高曠場總活動路程、中央活動路程和中央活動時間；增加海馬中神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE和DA的含量，上調(diào)海馬中5-羥色胺轉(zhuǎn)運體、5-HT1A蛋白表達(dá)。荊然等[25]同樣用上述模型對運用不同炮制方法后的五味子的抗抑郁作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SC還可以增加抑郁小鼠敞箱站立次數(shù)、敞箱中央格穿越次數(shù)；顯著降低皮質(zhì)醇(cortisol，CORT)水平。同時，WSC和醋五味子可以顯著升高抑郁小鼠血清中DA水平，降低CORT水平，但對血清中5-HT水平無影響。表明五味子及其炮制品對UCMS抑郁模型小鼠均具有一定抗抑郁作用，其發(fā)生機制可能與提高抑郁小鼠海馬中神經(jīng)遞質(zhì)含量和相關(guān)蛋白表達(dá)有關(guān)。Yan等[26]通過脂多糖誘導(dǎo)小鼠建立抑郁癥模型并研究五味子的抗抑郁作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸、血清、海馬細(xì)胞中TNF-α、IL-6、IL-1β水平顯著降低，SCE和SCL給藥可以顯著增加丁酸和丙酸的水平，下調(diào)NF-κB p65、Toll樣受體4和IκB激酶-α的mRNA表達(dá)，并可調(diào)節(jié)不同細(xì)菌的相對豐度。說明抗抑郁作用可能與促炎細(xì)胞因子和腸道微生物群的改變有關(guān)。

2.2 五味子與焦慮癥焦慮癥是一種以強烈、過度和持續(xù)的擔(dān)憂與恐懼為主要表現(xiàn)的精神疾病。其發(fā)生機制與小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia,MG)的過度激活有關(guān)，MG可誘導(dǎo)免疫紊亂、影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放、改變神經(jīng)元信號傳導(dǎo)、激活內(nèi)分泌系統(tǒng)。五味子多糖、五味子乙素、五味子木脂素等成分均具有抗焦慮作用。

2.2.1五味子多糖(Sc P) 王春梅等[27]選用ICR小鼠研究Sc P的抗焦慮作用，發(fā)現(xiàn)Sc P明顯減少小鼠自主活動次數(shù)；增加閾下劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠只數(shù)，縮短小鼠睡眠潛伏期，顯著延長閾劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠時間；明顯降低小鼠腦組織中Glu含量。表明Sc P具有抗焦慮作用，其機制可能與抑制大腦皮層興奮性、減少腦中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)。

2.2.2五味子乙素(Sch B) 李賀等[28]同樣用上述小鼠及方法對Sch B進(jìn)行研究，測得Sch B也具有抗焦慮作用。此外還發(fā)現(xiàn)Sch B明顯增加小鼠外周血和腦組織中GABA水平，明顯升高小鼠腦組織中GABAARα1和GABAARγ2蛋白表達(dá)水平。

2.2.3五味子木脂素(SCL) 劉絮等[29]通過采用焦慮小鼠模型對SCL的作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SCL的劑量為70～140 mg·kg-1時具有明顯的抗焦慮作用，其作用隨著SCL劑量的增加而增強。實驗結(jié)果顯示小鼠進(jìn)入開臂次數(shù)與進(jìn)入兩臂總次數(shù)的百分比(OE)和在開臂內(nèi)的活動時間與進(jìn)入兩臂的總活動時間的百分比(OT)均明顯提高，血清中GABA的含量顯著增高，說明SCL可能通過GABA受體發(fā)揮抗抑郁作用。

2.2.4五味子 Song等[30]建立慢性不可預(yù)知應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮大鼠模型并研究SC和WSC的抗焦慮作用。實驗結(jié)果顯示，SC和WSC均可以改善大鼠焦慮行為，顯著增加環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信號通路分子，降低焦慮大鼠血漿和糞便中乳酸含量，下調(diào)肝臟中GPR81mRNA和海馬TNF-α的表達(dá)量，上調(diào)海馬1-磷酸神經(jīng)鞘氨醇受體1和肝臟內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)、cAMP依賴性蛋白激酶A(cAMP protein kinase A，PKA)蛋白表達(dá)。此外，WSC還可以恢復(fù)腸道微生物的失調(diào)，逆轉(zhuǎn)不同菌群的失衡。說明SC和WSC均具有抗焦慮作用且SWC優(yōu)于SC，其機制可能是通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞發(fā)育和分化、抑制脂肪分解、抑制海馬組織炎癥反應(yīng)、改善腸道菌群結(jié)構(gòu)實現(xiàn)。

3 結(jié)語

五味子作為傳統(tǒng)中藥，具有益氣補腎、安神寧心之效。古籍記載，五味子可用于治療勞傷羸瘦，頭暈、失眠等神經(jīng)衰弱癥。因其專補腎，兼補五臟，所以配伍中藥組成靈活多樣。實驗研究表明，五味子對于AD、PD、癲癇、抑郁癥、焦慮癥等疾病均具有顯著療效。臨床上，五味子也多用于神經(jīng)、精神疾病的治療。目前，我國正處于人口老齡化的關(guān)鍵時期，AD、PD的發(fā)生率日益升高，對于這些疾病的研究和治療已成為中醫(yī)發(fā)展的熱點。此外，隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏日益加快，無論處于哪一個年齡段的人都會受到來自學(xué)習(xí)、工作、家庭、人際等各方面問題的困擾，為此現(xiàn)代人抑郁、焦慮的發(fā)生率越來越高，并逐漸有年輕化的趨勢。所以精神疾病的研究與治療也將成為今后的焦點。

本文對五味子在神經(jīng)、精神疾病的治療作用及機制進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)五味子提取物及其有效成分對AD、PD、癲癇等疾病的治療效果顯著。其機制可能與調(diào)控相關(guān)信號通路、調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化水平、提高細(xì)胞氧化應(yīng)激能力、保護(hù)神經(jīng)元等有關(guān)。同時也發(fā)現(xiàn)五味子及其成分對于抑郁癥、焦慮癥有明顯治療作用，其機制有調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的水平、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝途徑及腸道菌群等。

然而，現(xiàn)有研究也存在一些不足。由于研究水平等各方面限制，對于五味子在疾病的實驗研究上，大多聚集在AD、PD、癲癇、抑郁癥、焦慮癥等，而對于缺血性腦損傷、失眠癥等研究較少。所以我們應(yīng)該對五味子及其活性成分進(jìn)行更深入的探索，進(jìn)一步全面研究五味子在神經(jīng)、精神疾病方面的作用，為開發(fā)傳統(tǒng)中藥提供可靠的依據(jù)。