江菲，操玉青，林雁娟?

①福建醫(yī)科大學(xué) 附屬協(xié)和醫(yī)院心血管外科，福州 350001；②上海大學(xué) 錢偉長學(xué)院，上海 200444

主動脈瘤/夾層(aortic aneurysm/dissection, AAD)是一種極其兇險、死亡率極高的心血管危重癥，被稱為人體內(nèi)的“炸彈”。由于血管壁無法承受管腔內(nèi)高血流壓力，主動脈壁產(chǎn)生永久性膨隆、病理性擴張超過正常血管內(nèi)徑的1.5倍及其以上，形成主動脈瘤(aortic aneurysm, AA)；或者主動脈內(nèi)膜局部形成破口，高速血流沖擊使內(nèi)膜/中膜剝離擴展，造成動脈壁中層沿長軸分離，形成真假兩腔，即主動脈夾層(aortic dissection, AD)[1-2]。高血壓、男性、高齡、血脂異常、動脈粥樣硬化、吸煙是AAD已確定的危險因素[3]。據(jù)文獻報道，AAD男性發(fā)病率約為女性的2～5倍，60歲或以上男性AAD的發(fā)病率高達14%[4]。AAD是60歲以上男性猝死的第三大原因，約占4%～5%[5]。AAD如果不及時治療，進行性內(nèi)側(cè)變性使主動脈變?nèi)?、變大，最終引起災(zāi)難性的事件，常表現(xiàn)為沒有先兆癥狀的急性夾層或破裂。AAD破裂會導(dǎo)致80%以上的死亡率[6-7]。更重要的是，AAD缺乏有效的藥物根治。目前針對AAD的臨床管理，手術(shù)是唯一根治的方法和最有效的搶救手段[8]。因此，尋找更廣泛的防治策略顯得至關(guān)重要。

運動是心血管疾病防治的有效方式，但與AAD患者運動防治相關(guān)的文獻數(shù)據(jù)有限，究其原因主要是運動時血壓升高可能與AAD破裂風(fēng)險相關(guān)[9]。然而最近的研究表明，在運動測試或訓(xùn)練期間，不管在AAD患者抑或動物模型中，運動并未增加AAD破裂的風(fēng)險，反而帶來益處[10-11]。下面將對運動延緩AAD發(fā)生發(fā)展的作用機制進行梳理。

1 運動對AAD的保護機制

1.1 運動與血壓

高血壓作為AAD的獨立危險因素，是心血管疾病發(fā)病率和死亡率最重要的可控因素，因此，降血壓是預(yù)防和治療AAD的首要措施[12]。

27項隨機對照試驗(RCT)敘述性回顧表明，除藥物能有效控制血壓外，運動也可有效降低收縮壓和舒張壓[13]。研究人員已在人類和動物模型中發(fā)現(xiàn)，運動是一種有效的抗高血壓的非藥物治療策略，可預(yù)防主動脈重塑并保護內(nèi)皮功能[14-15]。Fernandes等[16]研究表明，10周的游泳運動可通過上調(diào)microRNA-16和microRNA-21的表達，減少自發(fā)性高血壓大鼠血管生成途徑，改善高血壓內(nèi)皮損傷。Izawa等[17]報告急性或慢性運動改變了血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ, AngⅡ)誘導(dǎo)的大鼠主動脈收縮。這主要是由于運動減少了血管收縮劑的活性，卻增加了血管擴張劑的活性，抑制交感神經(jīng)過度激活，改善了內(nèi)皮功能[18]。Gu等學(xué)者[19]進一步發(fā)現(xiàn)運動降低了大鼠的主動脈Ang Ⅱ水平，提高了Ang-(1～7)水平，抑制主動脈血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme, ACE)和血管緊張素1型受體(angiotension type1 receptor, AT1R)信使RNA (mRNA)水平和蛋白表達，上調(diào)ACE2、Ang II 2型受體和Mas mRNA水平和蛋白表達，改善主動腎素-血管緊張素系統(tǒng)平衡，從而達到降低血壓的作用。另外，Nakayama等[11]認(rèn)為運動的降壓作用可以通過運動訓(xùn)練后總外周阻力的降低或自主神經(jīng)功能的改善來解釋。規(guī)律有氧運動可有效降低收縮壓和舒張壓，且運動期間血壓升高得到穩(wěn)定，運動訓(xùn)練后血壓變化的穩(wěn)定與較低的AAD擴張率相關(guān)。

1.2 運動與炎癥

在AAD發(fā)生發(fā)展過程中，在主動脈壁外膜和中膜內(nèi)常發(fā)現(xiàn)巨噬細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤。在病變早期階段，巨噬細胞首先聚集于管壁損傷部位，并分泌多種促炎因子，如白細胞介素-1β、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，募集大量炎癥細胞聚集到管壁損傷部位，使管壁的順應(yīng)性進一步降低[20-21]。此外，AAD管壁中新生血管生成促進炎癥細胞的聚集，進一步加重動脈壁的病理重塑[22]。據(jù)報道，一系列炎癥因子在AAD動物模型和患者的主動脈壁和血液中過度表達[23]?？梢姡种蒲装Y因子聚集對于延緩AAD的進程顯得尤為重要。

運動通過降低促炎細胞因子并增加抗炎細胞因子水平來降低炎癥反應(yīng)。研究已證實[24]，早期中等強度運動降低了大鼠促炎細胞因子，并升高了抗炎細胞水平，達到改善炎癥反應(yīng)的作用，這與白細胞激活和遷移有關(guān)。早期中等強度運動可通過上調(diào)microRNA-17-5p減少白細胞激活，并通過上調(diào)microRNA-125b-5p減少白細胞遷移。Windsor等[25]在對AAD患者和健康對照受試者進行高強度運動研究時發(fā)現(xiàn)，僅在AAD組中TNF-α濃度降低，表明運動對AAD患者抗炎反應(yīng)增強。運動可抑制主動脈壁炎癥，降低炎癥細胞因子(包括干擾素-γ、TNF-α、IL-1和IL-8)的表達，在減緩AAD擴張中發(fā)揮作用[26]。在AAD小鼠動物模型中，通過qRT-PCR對參與血管疾病的生物學(xué)途徑的選定基因進行了mRNA豐度檢查，發(fā)現(xiàn)相比對照組，跑步機鍛煉組AAD小鼠中炎癥相關(guān)基因Vcam1、Bcl2a1、Ccr2、Pparg、Il1r1、Itgb2和Itgax的表達顯著降低[27]。這種保護作用與運動逆轉(zhuǎn)了β-氨基丙腈(BAPN)而引起賴氨酰氧化酶(LOX)的抑制相關(guān)?？梢?，規(guī)律運動訓(xùn)練重復(fù)抗炎過程可有效地阻止AAD的發(fā)展，并降低 AAD患者合并癥的風(fēng)險。

1.3 運動與細胞外基質(zhì)

AAD的發(fā)生發(fā)展最重要的病理特點為主動脈中膜的退行性病變。細胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)作為主動脈壁中膜的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)成分，在主動脈壁結(jié)構(gòu)、功能、細胞生長及分化中發(fā)揮著極其重要的作用?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases, MMPs)是一類蛋白水解酶，會降解ECM中的膠原蛋白和彈性蛋白成分，并在血管重塑中扮演重要角色。MMPs是AAD發(fā)生發(fā)展的主要潛在原因，可導(dǎo)致急性主動脈夾層或破裂。MMPs的產(chǎn)生和活性的失調(diào)可導(dǎo)致AAD的發(fā)生，因此MMPs(MMP-2、MMP-3及MMP-9)表達增加可作為AAD進展過程中ECM損傷的標(biāo)志物[28-29]。

研究顯示，在AAD動物模型組中，運動可能通過激活銅和醌的酶胺氧化酶抑制MMP-3的表達，從而減少ECM的降解，達到保護作用[24]。Marqueti等[30]研究發(fā)現(xiàn)，通過跳水負(fù)重訓(xùn)練大鼠顯著降低了組織中的MMP-2活性和蛋白質(zhì)水平。Gibson等[31]的研究數(shù)據(jù)也清楚表明，在馬凡綜合征相關(guān)主動脈瘤小鼠模型中，輕度運動通過降低主動脈壁內(nèi)MMP-2和MMP-9的表達，可延緩ECM的降解，阻止AAD的進一步擴張。重要的是，隨著運動強度增加到觀察到的保護作用會減弱，這表明高強度運動不能起到動脈瘤小鼠所需的保護作用。另一項針對AAD患者的研究也發(fā)現(xiàn)，通過實施運動訓(xùn)練降低MMP-9的表達可以抑制ECM的降解[22]。因此，運動可通過降低MMPs的表達，促進ECM的重塑，進一步抑制主動脈中膜退行性病變，從而發(fā)揮保護AAD的作用。

1.4 運動與細胞增殖、遷移和凋亡

血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)作為主動脈中膜的重要細胞成分，主要參與合成中膜彈力蛋白，與ECM交互作用，共同維持主動脈壁的正常結(jié)構(gòu)和功能的完整性[32]。當(dāng)受到血管外部環(huán)境變化刺激時，VSMCs可能發(fā)生異常增殖和遷移，引起新生血管管壁的增厚，導(dǎo)致再狹窄、硬化，促進主動脈中膜退行性病變[33]。VSMCs數(shù)量及功能的異常大大削弱了動脈壁對抗炎癥和蛋白酶裂解的能力。研究者在AAD患者病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)動脈血管中膜VSMCs減少，空泡化明顯增多，細胞核大量固縮、碎裂、溶解。這些病理變化提示，發(fā)生AAD的VSMCs大概率發(fā)生了細胞的凋亡。VSMCs的增殖、遷移和凋亡與AAD的發(fā)生、進展、破裂息息相關(guān)[34]。

Souza等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，運動可顯著改變主動脈壁成分。隨著阻力訓(xùn)練的進行，主動脈壁VSMCs核體積、中膜厚度、彈性板數(shù)量、密度、膠原含量及膠原原纖維直徑均增加，主要是由于機械刺激觸發(fā)一氧化氮(NO)、前列環(huán)素和超極化因子的下游信號，而這些信號與調(diào)節(jié)VSMCs的增殖、遷移和凋亡功能有關(guān)。在自發(fā)性高血壓大鼠中也證實，運動訓(xùn)練可通過恢復(fù)主動脈硫化氫的形成，抑制VSMCs遷移、增殖，減弱主動脈病理性重構(gòu)[10]。

1.5 運動與活性氧自由基

活性氧自由基(ROS)作為血管損傷的始動因素，也是血管炎癥、細胞基質(zhì)降解的起始因素。過度的ROS形成會導(dǎo)致血管VSMCs異常生長和增殖，內(nèi)皮依賴性舒張受損[36]。ROS的形成增加不僅直接產(chǎn)生細胞毒性，還導(dǎo)致內(nèi)源性硫化氫消耗增加，并通過化學(xué)滅活降低具有生物活性的NO數(shù)量，形成具有毒性的ONOO-，參與AAD的進程。Ang II增加NADPH氧化酶衍生的ROS的產(chǎn)生，誘導(dǎo)MMPs表達，參與炎癥介導(dǎo)的AAD的形成[2,37]。運動可以通過下調(diào)Ang II受體水平，上調(diào)機體抗氧化酶的活性，延緩病理性血管重塑和維持平衡的ROS數(shù)量。Fernandes等[16]研究發(fā)現(xiàn)，運動訓(xùn)練通過提高自發(fā)性高血壓小鼠主動脈過氧化氫酶的活性，抑制NADPH氧化酶的活性，從而降低主動脈二甲基精氨酸的生成，抑制O2-和ONOO-的形成，有效地減輕主動脈的氧化應(yīng)激，降低主動脈ROS濃度，延緩主動脈血管病理性重構(gòu)。

1.6 其他

Weiss等[38]報道有氧運動可增加高密度脂蛋白膽固醇水平，同時降低甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇，究其原因是有氧運動增加了體內(nèi)膽固醇逆轉(zhuǎn)甘油三酯脂敏感性。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)運動通過增加動脈粥樣硬化模型小鼠的microRNA-492并降低抵抗素水平來減輕主動脈泡沫細胞及斑塊形成，上調(diào)microRNA-146a以抑制血管壁炎癥損傷，從而延緩動脈粥樣硬化進展[39-40]。但運動對血脂異常的逆轉(zhuǎn)及延緩動脈粥樣硬化的進展是否是其對AAD保護的機制，有待進一步深入研究。研究還表明，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)上調(diào)與主動脈擴張有關(guān)，而運動已被證明可以降低iNOS的表達，可見iNOS下調(diào)也是AAD中運動相關(guān)益處的一個有吸引力的潛在介質(zhì)[41]。Tanaka等[42]證實運動通過調(diào)節(jié)主動脈壁內(nèi)NO釋放和/或生物利用度，改善主動脈壁結(jié)構(gòu)完整性。在一項運動對馬凡綜合征動脈瘤小鼠的作用的研究中，輕度或中度耐力訓(xùn)練降低主動脈僵硬度，主動脈中膜彈性纖維的斷裂并無進一步惡化，也未增加主動脈擴張率[43]。大量研究已證實VSMCs的表型轉(zhuǎn)換是AAD的重要發(fā)生機制。VSMCs分為收縮型(分化型)和合成型(未分化型)。正常情況下收縮表型的VSMCs不分泌MMPs，但當(dāng)VSMCs受到損傷、缺氧等刺激時，細胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變，即發(fā)生表型轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化后的合成表型VSMCs體積增大，合成能力增強。VSMCs表型轉(zhuǎn)化會導(dǎo)致主動脈壁彈性降低，脆性增加，引起主動脈中膜退變，但運動對VSMCs的表型轉(zhuǎn)化是否有作用及作用機制也有待進一步深入研究[6,44-45]。

2 小結(jié)與展望

AAD的發(fā)生發(fā)展依賴于多方面協(xié)同調(diào)控，涉及遺傳、解剖、血流動力學(xué)和免疫炎癥反應(yīng)。炎癥聚集、ECM降解、ROS濃度升高、VSMCs異常增殖遷移及凋亡增多導(dǎo)致的主動脈結(jié)構(gòu)和功能薄弱是AAD主要的病理生理學(xué)特征。

運動在心血管疾病防治中具體、可量化的益處已被深入認(rèn)識和理解，但由于AAD存在瘤體、夾層破裂的致命風(fēng)險，針對AAD患者是否進行運動仍存在很大的爭議。目前，關(guān)于AAD疾病相關(guān)的研究已表明，適度的有氧運動不僅僅是安全的，而且實際上是有益的。本文從運動可以改變AAD可控危險因素、抑制炎癥聚集、減少ECM降解、降低ROS濃度以及防止VSMCs異常增殖遷移、凋亡等方面綜述其帶來的保護作用，但運動對AAD的保護機制是一個復(fù)雜的過程，其中各因素相互聯(lián)系、互為因果，截至目前這方面的研究相對有限，且大部分研究還是停留在現(xiàn)象研究。因此，未來關(guān)于運動對AAD保護的分子機制仍有待進一步深入探究，為AAD的臨床防治提供更廣泛的思路和實驗室依據(jù)。

(2022年2月18日收稿)