龐 磊，丁子俊，邵晉凱，柴紅強 ，吳 明，李 飛，雙衛(wèi)兵

(1.山西省人民醫(yī)院泌尿外科, 山西太原 030012； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030012； 3.山西省兒童醫(yī)院新生兒科，山西太原 030013； 4.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原 030001)

膀胱脫垂是子宮切除術(shù)后的常見并發(fā)癥[1]。一些泌尿外科醫(yī)生和婦科醫(yī)生采取諸如膀胱脫垂修補術(shù)、腹腔鏡骶前韌帶懸吊術(shù)(laparoscopic anterior sacral ligament suspension, LASLS)以及經(jīng)會陰盆底重建術(shù)(dome suspension, DS)等方法來恢復(fù)患者正常盆底解剖結(jié)構(gòu)[2]，但這類手術(shù)存在諸多術(shù)后并發(fā)癥[3]。以往有關(guān)術(shù)后并發(fā)癥獨立危險因素的研究鮮有報道[4-5]。為此，我們設(shè)計并實施了本研究，以期待能夠預(yù)測腹腔鏡下骶前韌帶懸吊聯(lián)合經(jīng)會陰盆底重建術(shù)治療子宮切除術(shù)后膀胱脫垂患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨立危險因素及開發(fā)風(fēng)險計算器。

1 資料與方法

1.1 病例資料本研究為回顧性研究，收集2011年1月-2022年1月就診于山西省人民醫(yī)院泌尿外科的子宮切除術(shù)后膀胱脫垂3度以上接受腹腔鏡骶前韌帶懸吊術(shù)聯(lián)合經(jīng)會陰盆底重建術(shù)治療的患者資料。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》準則進行。研究方案經(jīng)山西省人民醫(yī)院倫理委員會批準[批準號：(2021)省醫(yī)科倫審字第376號]。

1.2 納入和排除標準納入標準：①年齡20～85歲，②盆腔臟器脫垂定量評分(pelvic ogan prolapse-quantification,POP-Q)3級或以上，③子宮切除術(shù)在重建術(shù)前至少6個月前進行，④尿動力學(xué)檢查膀胱逼尿肌壓力≥50 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。排除臨床資料不全患者的病例資料。

1.3 并發(fā)癥及隨訪本研究所涉及的并發(fā)癥包括：膀胱脫垂復(fù)發(fā)、新發(fā)排尿困難、逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱過度活動、尿失禁、泌尿系感染、網(wǎng)片排斥、補片侵蝕和血栓形成。全部的146例患者中在術(shù)后被診斷為合并上述任意1種(或以上)并發(fā)癥則定義為并發(fā)癥存在組(n=31)，否則為并發(fā)癥缺失組(n=115)。收集患者術(shù)后3月、6月和12月隨訪資料，計算隨訪率及并發(fā)癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法連續(xù)變量以平均值±標準偏差(standard deviation, SD)表示，正態(tài)分布參數(shù)使用t檢驗、非正態(tài)分布參數(shù)使用Mann-WhitneyU檢驗進行比較[6]。采用Shapiroe-Wilk的檢驗來確定連續(xù)變量是否為正態(tài)分布(P<0.2)[7]。分類變量以計數(shù)(百分比，%)表示，并酌情通過卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行比較[8]。利用IBM SPSS軟件(26.0版，IBM SPSS Inc.，Armonk，NY，USA)進行單因素分析?；谂R床經(jīng)驗和既往文獻數(shù)據(jù)，研究初始一共考慮了包含人口學(xué)信息、檢驗數(shù)據(jù)、合并藥物、臨床合并癥和手術(shù)相關(guān)信息在內(nèi)共68個變量。

使用R軟件包進行變量篩選的LASSO回歸、單變量logistic回歸、多變量logistic回歸、nomogram構(gòu)建和校準、ROC曲線分析和擬合優(yōu)度分析，使用網(wǎng)絡(luò)工具估計統(tǒng)計能力[9-10]。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪與失訪根據(jù)納入和排除標準共有146例患者被納入研究。146例患者在手術(shù)后第3個月、第6個月和第12個月進行隨訪，3個時段分別有3例(2.1%)、6例(4.3%)和11例(8.1%)患者失訪(表1)。

2.2 并發(fā)癥隨訪12月時，有31例患者至少出現(xiàn)1種并發(fā)癥，發(fā)生率為21.2%。最多出現(xiàn)的并發(fā)癥為尿失禁。具體隨訪及并發(fā)癥發(fā)生情況見表1。

2.3 單變量logistic回歸和多元logistic回歸分析結(jié)果在P<0.10的顯著水平上，并發(fā)癥存在組和并發(fā)癥缺失組之間有6個變量與總體并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)。使用前向回歸方法進行的多變量logistic回歸分析確定使用抗焦慮藥和凝血酶原時間活性(prothrombin time activity, PTA) 作為并發(fā)癥的兩個獨立預(yù)測因子，而使用后向回歸方法的研究認為，首次排尿時間和PTA也是并發(fā)癥發(fā)生的兩個獨立預(yù)測因子(表2)。

表2 子宮切除后膀胱脫垂患者腹腔鏡下骶前韌帶懸吊聯(lián)合經(jīng)會陰盆底重建術(shù)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的單變量和多變量logistic回歸分析

2.4 LASSO回歸分析結(jié)果通過LASSO回歸篩選獲得9個變量：手術(shù)方法、下尿路梗阻(lower urinary tract obstruction, LUTO)、抗焦慮藥、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、首次排尿時間、PTA、最大膀胱容量和殘余尿量(圖1)。

2.5 生成的4種模型的預(yù)測性能我們整合四種方法的變量組合，生成4個預(yù)測模型：模型1：通過LASSO回歸篩選獲得9個變量：手術(shù)方法、LUTO、抗焦慮藥、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、首次排尿時間、PTA、最大膀胱容量和殘余尿量；模型2：在單變量logistic回歸分析中，與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著相關(guān)的9個變量(P<0.10)：手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后首次排尿時間、PTA、手術(shù)方法(LASLS+DS)和抗焦慮藥的使用；模型3：基于前向多元logistic回歸分析，與術(shù)后并發(fā)癥患病率獨立相關(guān)的兩個變量：抗焦慮藥和PTA；模型4：在使用后向回歸方法的多元logistic回歸分析中，與術(shù)后并發(fā)癥患病率獨立相關(guān)的兩個變量：首次排尿時間和PTA。

圖1 子宮切除術(shù)后膀胱脫垂患者腹腔鏡下骶前韌帶懸吊聯(lián)合經(jīng)會陰盆底重建術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的LASSO回歸分析(篩選出9個候選變量)

我們對4種預(yù)測模型進行受試者工作特征曲線(receiver operating characteristiccurve,ROC)分析，表明模型1的曲線下面積為0.848(95%置信區(qū)間：0.773～0.922)，是4條ROC曲線中預(yù)測性能最好的一條。模型1、2、3、4的C指數(shù)分別為0.848、0.842、0.807、0.629。此外，4個模型的模型校準度(圖3)以及擬合優(yōu)度(表4)依然為模型1最好。

圖2 子宮切除術(shù)后膀胱脫垂患者腹腔鏡下骶前韌帶懸吊聯(lián)合經(jīng)會陰盆底重建術(shù)術(shù)后并發(fā)癥4種預(yù)測模型的ROC曲線

圖3 預(yù)測子宮切除術(shù)后膀胱脫垂患者腹腔鏡下骶前韌帶懸吊聯(lián)合經(jīng)會陰盆底重建術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的4個模型的一致性校準曲線

表3 預(yù)測子宮切除術(shù)后膀胱脫垂患者腹腔鏡下骶前韌帶懸吊聯(lián)合經(jīng)會陰盆底重建術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的4個模型的擬合優(yōu)度(基于Hosmer-Lemeshow檢驗)

2.6 構(gòu)建列線圖使用R rms軟件包基于LASSO回歸生成構(gòu)建列線圖(圖4)。通過使用R‘DynNom’軟件包，創(chuàng)建出基于LASSO回歸用于預(yù)測并發(fā)癥發(fā)生概率的風(fēng)險計算器(圖5)。

圖4 基于LASSO回歸篩選的9個變量構(gòu)建外科手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險列線圖

圖5 基于9個變量列線圖預(yù)測并發(fā)癥發(fā)生概率的風(fēng)險計算器

3 討 論

本研究多變量logistics回歸提示，在子宮切除術(shù)后接受膀胱脫垂手術(shù)的146名患者中，并發(fā)癥發(fā)生率為21.2%。以前的研究沒有對并發(fā)癥發(fā)生率進行過報道[12-13]，無法進行對比。使用抗焦慮藥、PTA以及術(shù)后首次排尿時間是發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的3個獨立預(yù)測因素。我們通過合并不同的變量構(gòu)建了四個預(yù)測模型以及LASSO回歸，揭示了9個變量組合的模型在四個變量中具有最好的預(yù)測性能，其列線圖和風(fēng)險計算器在預(yù)測和實際觀察之間具有最佳一致性。此外，基于LASSO回歸構(gòu)建的預(yù)測模型1和單變量logistic回歸構(gòu)建的預(yù)測墨模型2的結(jié)果保持一致，說明結(jié)果具有穩(wěn)健性。

列線圖允許臨床醫(yī)生根據(jù)臨床特征計算患者對相關(guān)結(jié)果的風(fēng)險，例如手術(shù)療效、臨床結(jié)果和并發(fā)癥[14]。WHERLEY等[15]進行了一項單中心回顧性研究，評估了美國外科醫(yī)生學(xué)會國家外科質(zhì)量改進計劃(Amevican College of Surgeons-Nationa Surgical Quality Improvement Program,ACS NSQIP)外科風(fēng)險計算器在預(yù)測354名接受盆腔器官脫垂手術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥方面的準確性。NSQIP手術(shù)風(fēng)險計算器對發(fā)生并發(fā)癥的預(yù)測能力較差(C-statistic=0.547)，表明該工具可能對該人群中的個別患者具有有限的臨床適用性。

SIFUENTES等[16]使用ACS NSQIP風(fēng)險計算器預(yù)測126名老年女性盆腔器官脫垂手術(shù)治療的圍手術(shù)期并發(fā)癥，NSQIP計算器的敏感性為66.7%，特異性為53.3%。他們的結(jié)論是，ACS NSQIP風(fēng)險計算器與實際并發(fā)癥沒有很強的相關(guān)性。ROSS等[17]確定壓力性尿失禁風(fēng)險計算器預(yù)測502名接受微創(chuàng)(c指數(shù)=0.50)或經(jīng)陰道穹隆懸吊術(shù)(c指數(shù)=0.55)的女性新發(fā)性尿失禁的能力有限。MOOSAVI 等[18]以模糊計算器網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用程序的形式提供了一個決策支持系統(tǒng)，以幫助外科醫(yī)生預(yù)測新發(fā)SUI的風(fēng)險，他們使用MATLAB軟件和Mamdani推理系統(tǒng)開發(fā)了一個在線計算器形式的模糊專家系統(tǒng)。該在線計算器的結(jié)果顯示，該風(fēng)險預(yù)測模型的準確率在90%以上，用于計算女性POP手術(shù)后的SUI預(yù)后。JELOVSEK 等[19]使用了陰道脫垂修補術(shù)和尿道中段懸吊術(shù)的數(shù)據(jù)集(n=457)，構(gòu)建并驗證了一個預(yù)測模型，該模型整合七個術(shù)前預(yù)測因子，以估計陰道盆腔器官脫垂術(shù)后新發(fā)壓力性尿失禁的風(fēng)險。

我們的研究有效地幫助女性就膀胱脫垂修補術(shù)進行術(shù)前咨詢，并第一次開發(fā)風(fēng)險計算器。而且，這是專門針對接受LASLS+DS的患者的少數(shù)研究之一[20]。而且，這項研究是在三級甲等醫(yī)院進行，研究團隊由在盆底疾病方面有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)生組成。我們研究的另一個優(yōu)勢是廣泛收集患者圍手術(shù)期特征，以便對可能的混雜因素進行評估和糾正[21]。在線計算器的可用性使該模型更方便，并允許在可接入互聯(lián)網(wǎng)的辦公室中實時使用，這進一步增強了本研究的優(yōu)勢[22]。

這項研究存在很多局限性：回顧性研究、樣本量較少、在檢測個體并發(fā)癥的實際和預(yù)測率之間的差異方面，研究統(tǒng)計效能尚欠佳、風(fēng)險計算器目前沒有考慮到人種多樣性。

總之本研究基于多變量logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率與PTA、首次排尿時間和抗焦慮藥的使用獨立相關(guān)。以列線圖和計算器形式整合9個變量的預(yù)測模型顯示出高度的確定性。未來希望通過整合更大的實驗室和臨床數(shù)據(jù)，可以創(chuàng)建一個更全面的知識庫，用于數(shù)據(jù)挖掘和深度學(xué)習(xí)其他智能方法，從而產(chǎn)生更準確的術(shù)后并發(fā)癥預(yù)測模型。