王靜，谷曉紅，駱長永，王振東，路晨，韓枝彤，郝宏文，劉鐵鋼，白辰，吳力群，指導(dǎo)：王素梅

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078

抽動障礙（tic disorders，TD）是一種起病于兒童時期、以抽動為主要表現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙疾病[1-4]。對我國1992-2010年的13項(xiàng)流行病學(xué)研究Meta分析顯示，中國短暫性TD、慢性TD和Tourette綜合征（tourette syndrome，TS）的患病率分別為1.7%、1.2%和0.3%[5]。TD病程長，病情易反復(fù)，部分患兒的病情甚至可延續(xù)至成年，其臨床表現(xiàn)多樣，共患病復(fù)雜，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)生活與身心健康。目前TD的病因并未明確，對治療藥物的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6-8]。中醫(yī)藥治療TD療效顯著，可顯著減少甚至完全控制抽動癥狀，改善共患病，降低復(fù)發(fā)率，有一定的優(yōu)勢[9]。

王素梅教授為北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院兒科主任醫(yī)師，第五批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、第四批北京市級老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師、北京中醫(yī)藥傳承“雙百工程”指導(dǎo)老師、首都國醫(yī)名師。王教授治療兒童TD積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。本研究對2015-2021年王教授治療兒童TD的醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行真實(shí)世界研究，采用描述統(tǒng)計、層次聚類、流年變化分析、核心方分析等多維度綜合分析方法總結(jié)王教授治療兒童TD的用藥規(guī)律，并總結(jié)基本學(xué)術(shù)思想及演變情況，為傳承名老中醫(yī)學(xué)術(shù)思想提供新的分析思路。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集與處理

從北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中獲取王教授2015年1月-2021年9月治療兒童TD的診療數(shù)據(jù)。篩選治療兒童TD的中藥處方，剔除中成藥及與治療TD無關(guān)的數(shù)據(jù)。導(dǎo)出TD患兒的一般臨床信息和中藥處方信息，包括患者年齡、性別、中藥處方等，建立王教授治療兒童TD數(shù)據(jù)庫。由雙人對數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行規(guī)范，將其整理為有固定格式的數(shù)據(jù)庫（基本結(jié)構(gòu)包括門診號碼、就診日期、出生日期、性別、診斷、處方等）。由雙人根據(jù)《中華人民共和國藥典》[10]和《中藥學(xué)》[11]分別對結(jié)構(gòu)規(guī)范化數(shù)據(jù)庫中的用藥信息進(jìn)行相應(yīng)處理，并梳理處方中藥的性味歸經(jīng)。2位研究人員單獨(dú)完成信息錄入工作并進(jìn)行對照核實(shí)。

1.2 一般信息處理

應(yīng)用Excel2019軟件分析患者臨床資料，包括診次的年度分布、年齡分布和性別分布。

1.3 處方多維度分析

對處方藥物藥性、藥味和歸經(jīng)進(jìn)行整體描述性分析。再對頻次前30位的中藥進(jìn)行聚類分析和流年變化分析，獲得穩(wěn)定中藥組合及其歷年變化趨勢。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析獲得近2年核心處方。應(yīng)用R-Studio3.6.2、Mul-Charts1.8、Adobe Illustrator CC 2019進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和圖形繪制。

1.3.1 描述性分析

藥性包括寒、熱、溫、涼、平，藥味包括酸、苦、甘、辛、咸、澀、淡。歸經(jīng)共十二條經(jīng)絡(luò)，分為陰經(jīng)和陽經(jīng)2個類別。對所有中藥進(jìn)行藥性、藥味及歸經(jīng)可視化分析。

1.3.2 聚類分析

應(yīng)用層次聚類算法，將每一味中藥作為一個聚類，根據(jù)對象間的相似性度量，可在眾多個體化處方中獲得穩(wěn)定的、有規(guī)律的新類別。運(yùn)用歐幾里德度量法計算藥物之間的相似性，對出現(xiàn)頻次前30位的中藥進(jìn)行聚類分析。

1.3.3流年變化分析

流年變化分析是指通過歸一化計算藥物逐年占比，分析藥物隨時間演進(jìn)的變化趨勢。對藥物頻次排名前30位的中藥進(jìn)行分析。逐年計算各中藥及藥物歸經(jīng)當(dāng)年占比情況，再進(jìn)行合并后分析。持續(xù)占比較高的中藥提示可能為治療兒童TD的核心中藥，可體現(xiàn)基本處方用藥；占比逐年增加或減少的中藥可體現(xiàn)處方用藥的演變情況。根據(jù)處方用藥及歸經(jīng)情況可總結(jié)其學(xué)術(shù)思想及演變。

1.3.4 核心藥物分析

Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法是利用頻繁項(xiàng)集方法計算事物之間關(guān)系的算法。用以分析中藥在兒童TD治療中明確的規(guī)則，并獲得核心藥物。對王教授最近2年的處方用藥進(jìn)行核心藥物分析，每味中藥都被當(dāng)作一個項(xiàng)集（Itemset），每首處方被當(dāng)做事項(xiàng)（Transaction），找出處方中的頻繁項(xiàng)集并挖掘藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，篩選出支持度較高的藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，最終發(fā)現(xiàn)核心處方。

2 結(jié)果

2.1 一般信息

共獲得TD患兒病例4 165例，共計14 219診次，經(jīng)篩選得到處方13 922首。其中男性11 374診次、女性2 845診次，男女比例4∶1。年診次約2 000，2021年1月1日-9月30日診次為1 520。6～11歲診次較多，分別為1 508、1 707、1 900、1 642、1 539、1 167次。不同年份診次及年齡段分布見本文OSID碼。

2.2 中藥性味歸經(jīng)

13 922首處方涉及中藥323種，頻次總計265 300次，每首處方平均含19.1味中藥。中藥藥味頻次最多的是辛味（134 387次），其次是甘味（127 352次）、苦味（104 763次）、咸味（19 043次）、酸味（19 316次）、淡味（8 867次）、澀味（5 202次），見圖1A。藥性以溫性中藥頻次最高（100 063次），其次為寒性（73 106次）、平性（69 306次）、涼性（21 347次）、熱性（549次），見圖1B。藥物歸經(jīng)主要為陰經(jīng)，陰經(jīng)中排名前3位分別為肝經(jīng)（147 085次）、肺經(jīng)（114 545次）和脾經(jīng)（108 574次），陽經(jīng)排名前2位為胃經(jīng)（71 673次）和膀胱經(jīng)（29 501次），其次為膽經(jīng)23 330次、大腸經(jīng)13 968次，其余歸經(jīng)頻次均小于5 000次，見圖1C。

圖1 13 922首王素梅治療兒童TD處方中藥性味歸經(jīng)分析

2.3 層次聚類

采用層次聚類方法可發(fā)現(xiàn)治療兒童TD的潛在藥物群組。頻次前30位的中藥聚類出2個可能的穩(wěn)定組方（見圖2）。藥物群組1：防風(fēng)、葛根、鉤藤、石菖蒲、陳皮、谷精草、川芎、茯苓、法半夏、伸筋草、白芍、太子參、麩炒白術(shù)、木瓜、山藥。藥物群組2：羌活、桂枝、北柴胡、竹茹、牡丹皮、夏枯草、桔梗、熟地黃、當(dāng)歸、炒梔子。炒僵蠶、天麻、地龍、全蝎、烏梢蛇也為常用配伍用藥。13 922首處方中有2 859首處方完全包含群組1，占20.53%；群組2在處方中未出現(xiàn)；烏梢蛇、全蝎、地龍、天麻、炒僵蠶為王教授臨床治療兒童TD的常用藥物。

圖2 13 922首王素梅治療兒童TD處方高頻用藥聚類（頻次前30位）

2.4 流年變化

王教授治療兒童TD多用肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)藥。隨時間推演，肝經(jīng)用藥使用占比逐漸增加，脾經(jīng)用藥占比下降，見圖3。對頻次前30位中藥進(jìn)行流年變化繪圖（見圖4）可見，防風(fēng)、葛根、鉤藤、石菖蒲、陳皮、谷精草、川芎等在2015-2021年占比持續(xù)較高，提示王教授治療兒童TD始終應(yīng)用息風(fēng)止痙化痰藥物；茯苓、麩炒白術(shù)、山藥隨時間推移占比逐漸減少，天麻、炒僵蠶、北柴胡占比逐漸升高，提示王教授治療兒童TD從肝、脾論治，且隨時間推移強(qiáng)化了從肝論治。

圖3 13 922首王素梅治療兒童TD處方時間-藥物歸經(jīng)變化趨勢

圖4 13 922首王素梅治療兒童TD處方高頻用藥流年變化（頻次前30位）

2.5 核心藥物

采用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法分析王教授近2年2 890首處方關(guān)聯(lián)規(guī)則。將數(shù)據(jù)進(jìn)行Transactions轉(zhuǎn)換，排名前10位的頻繁項(xiàng)集為鉤藤、葛根、防風(fēng)、天麻、麩炒僵蠶、伸筋草、石菖蒲、谷精草、白芍、陳皮（見圖5A）。設(shè)置支持度為0.2、置信度為0.7，共發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)規(guī)則251個（見圖5B），對支持度前30位的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行可視化展示（見圖5C），可見防風(fēng)、葛根、鉤藤、伸筋草、石菖蒲、谷精草、炒僵蠶關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)，為核心處方。

圖5 近2年2 890首王素梅治療兒童TD處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討論

根據(jù)臨床癥狀，兒童TD屬中醫(yī)學(xué)“慢驚風(fēng)”“筋惕肉瞤”“痙證”等范疇。《小兒藥證直訣》云：“凡病或新或久，皆引肝風(fēng)。風(fēng)動則上干頭目，木屬肝，肝風(fēng)入于目，上下左右如風(fēng)吹，不輕不重，兒不能任，故目連眨也?！盩D病因錯綜，病機(jī)復(fù)雜，病因未明確。本研究顯示，王教授治療兒童TD的處方中溫性藥物使用頻次最多，藥味以辛、甘、苦為主，多歸肝經(jīng)、脾經(jīng)。《幼科發(fā)揮·五臟虛實(shí)補(bǔ)瀉之法》有“肝常有余，脾常不足……蓋肝乃少陽之氣，兒之初生，如木方萌，乃少陽生長之氣，以漸而壯，故有余也。腸胃脆薄，谷氣未充，此脾所以不足也”，故治兒童應(yīng)順應(yīng)其生生之氣，不宜拘泥收斂固澀之酸，而應(yīng)辛散其郁結(jié)之氣、甘緩其痙攣之急、苦瀉其余之火，且辛能行氣行血，有血行風(fēng)自滅之意。

王教授治療患兒的人口學(xué)特點(diǎn)顯示，就診次數(shù)男童為女童的4倍，可能的解釋為兒童TD的發(fā)病率男童高于女童[12]。年齡分析結(jié)果顯示，6～11歲就診次數(shù)最多，與目前報道的該年齡段發(fā)病率較高的情況[13]基本一致，可能與TD病因的發(fā)育假說[14-16]有關(guān)。在6歲時出現(xiàn)就診高峰，除年齡外，還可能與入學(xué)前情緒緊張、環(huán)境變化等因素有關(guān)。在年度診次分析中并未出現(xiàn)就診診次逐年升高的現(xiàn)象，與既往報道的TD患兒數(shù)量逐年增多[17]不一致，可能與王教授門診量飽和有關(guān)[18]。

層次聚類分析顯示，藥物群組1為穩(wěn)定組方，其藥物組成與王教授經(jīng)驗(yàn)方健脾止動方吻合。全方重心偏于健脾祛風(fēng)，合化痰、平肝之品，標(biāo)本同治，補(bǔ)瀉兼施[19]。臨床應(yīng)用祛風(fēng)止痙、健脾化痰可明顯減少運(yùn)動性抽動及發(fā)聲性抽動的抽動類型，減輕抽動頻度、強(qiáng)度、復(fù)雜程度和對生活行為的影響程度，改善患兒情志，減少復(fù)發(fā)，無明顯不良反應(yīng)[9]。藥物群組2為王教授臨床常用加減中藥，如患兒性格內(nèi)向或脾氣急躁、胸悶喜嘆息加北柴胡、桂枝，形體偏瘦、五心煩熱加牡丹皮、地黃、炒梔子，咽部不適有痰加竹茹、夏枯草、桔梗。炒僵蠶、天麻、地龍、全蝎、烏梢蛇為臨床常用治療兒童TD以動物藥為主的藥物組合。

對頻次排名前30位的藥物2015-2021年使用占比進(jìn)行動態(tài)展示，流年變化圖顯示，藥物群組1整體占比持續(xù)較高，說明祛風(fēng)止痙化痰、健脾平肝之法貫穿王教授治療兒童TD的始終。但從流年變化圖中可以看到，藥物群組1中的一些中藥占比發(fā)生變化，如茯苓、麩炒白術(shù)、山藥占比逐年減少，這可能提示王教授逐漸減少了歸脾經(jīng)用藥。天麻、炒僵蠶、北柴胡占比逐漸升高，提示其近年增加了歸肝經(jīng)的用藥比例。王教授認(rèn)為，現(xiàn)代兒童學(xué)習(xí)任務(wù)重、精神壓力大，社會家庭等因素導(dǎo)致患兒心情郁悶，在健脾同時加用一些平肝、疏肝之品往往效果較好，脾虛貴在運(yùn)脾。王教授對治療兒童TD的蟲類藥進(jìn)行調(diào)整，如減少地龍、烏梢蛇的使用，加用炒僵蠶，功效由祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)調(diào)整為息風(fēng)止痙、祛風(fēng)化痰。由此提示，王教授治療兒童TD立法以息風(fēng)止痙化痰為主，在延續(xù)健脾止動的同時強(qiáng)化了從肝論治。

核心藥物方面，本研究利用Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對王教授近2年治療兒童TD的處方進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，鉤藤、葛根、防風(fēng)、天麻、炒僵蠶、伸筋草、石菖蒲、谷精草、白芍、陳皮為近2年使用頻次最高的藥物，其中防風(fēng)、葛根、鉤藤、伸筋草、石菖蒲、谷精草、炒僵蠶組成核心處方。防風(fēng)祛風(fēng)解表、止痙，葛根通經(jīng)活絡(luò)，鉤藤息風(fēng)定驚、清熱平肝，伸筋草祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)，石菖蒲開竅豁痰，谷精草疏散風(fēng)熱、明目退翳，炒僵蠶息風(fēng)止痙、祛風(fēng)止痛、化痰散結(jié)。上藥多為歸肝經(jīng)中藥。該結(jié)果驗(yàn)證了流年變化分析顯示的王教授治療兒童TD的學(xué)術(shù)思想演變。

本研究采用多維度分析方法，展示藥物頻次、藥性、藥味、歸經(jīng)情況，流年變化分析可觀察核心藥物比重的逐年變化情況，為全面系統(tǒng)動態(tài)地總結(jié)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)和處方用藥規(guī)律提供了參考。王教授認(rèn)為，TD雖表現(xiàn)為五臟功能失調(diào)，但其病位主要在脾、肝。正如《素問·至真要大論篇》有“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”。又因小兒“脾常不足，肝常有余”，土虛木亢，而致肝風(fēng)內(nèi)動，或脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，痰阻經(jīng)絡(luò)，引動肝風(fēng)而致肌肉抽動、風(fēng)痰上擾咽喉則怪聲連連，上擾神竅則穢語不休。故本病病機(jī)主要為脾虛肝亢、風(fēng)動痰擾，證屬本虛標(biāo)實(shí)，治以息風(fēng)止痙化痰。王教授認(rèn)為，臨證應(yīng)針對癥狀發(fā)生的部位不同加用相應(yīng)藥物，以取得更好的治療效果。如聳鼻、吸鼻明顯加辛夷、蒼耳子通竅祛邪；眨眼明顯加谷精草、密蒙花、木賊疏風(fēng)明目；喉中怪聲加錦燈籠、青果、射干、烏梅利咽；四肢抽動用桑枝、桂枝、雞血藤、全蝎、炒僵蠶通絡(luò)祛風(fēng)；腹部抽動用白芍、甘草緩解肌肉攣急[20]。本研究僅對中藥處方進(jìn)行分析，王教授臨證中善于綜合應(yīng)用中醫(yī)藥、教育及家庭干預(yù)、認(rèn)知行為干預(yù)、按摩、針灸[21]、撳針[22]、西藥、食療等療法干預(yù)兒童TD，尤為重視與患兒溝通，指導(dǎo)患兒運(yùn)動、不過度使用電子產(chǎn)品等，幫助患兒調(diào)整認(rèn)知、建立自信。多角度、全方位干預(yù)TD患兒，強(qiáng)調(diào)日常調(diào)護(hù)[23]、非藥物療法與藥物療法同樣重要。這與最新的國際報道[4]一致。

4 結(jié)語

本研究基于HIS電子病歷系統(tǒng)，通過對王素梅教授治療兒童TD的真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究TD患兒的特征及王教授的用藥規(guī)律。發(fā)現(xiàn)王教授治療兒童TD以息風(fēng)止痙化痰為立法，以肝、脾為中心。王教授治療的TD患兒來源幾乎覆蓋全國，其經(jīng)驗(yàn)在治療兒童TD方面具有一定代表性。對其學(xué)術(shù)思想的總結(jié)、用藥處方規(guī)律的挖掘及演變規(guī)律的探尋，可為臨床進(jìn)一步認(rèn)識兒童TD和更好地治療提供重要參考和借鑒。本研究采用多維度綜合分析、流年變化分析方法可為全面總結(jié)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)及其臨床用藥規(guī)律提供新思路。