陳馨蕊 石遠(yuǎn)凱

淋巴瘤是中國(guó)常見惡性腫瘤之一，包括霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）。國(guó)內(nèi)每10 萬(wàn)人HL和NHL 的發(fā)病率分別為0.46% 和4.29%，死亡率分別為0.19%和2.45%[1]。傳統(tǒng)的化療藥物已不能滿足臨床需要，近年來(lái)腫瘤免疫治療藥物、細(xì)胞治療和靶向藥物的良好療效及安全性為淋巴瘤患者帶來(lái)新的希望。2022 年6 月召開的第58 屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)報(bào)道了全球腫瘤領(lǐng)域研究的最新進(jìn)展。本文將根據(jù)淋巴瘤不同組織分型對(duì)2022 年ASCO 年會(huì)中淋巴瘤臨床研究領(lǐng)域最新成果進(jìn)行綜述。

1 HL

HL 患者在接受一線放化療后有較高的緩解率和較長(zhǎng)的生存期，但仍有10%～15% 的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這部分患者通常對(duì)傳統(tǒng)化療不敏感[2]。近年，抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)為這類患者提供了新的選擇。

維布妥昔單抗（brentuximab vedotin，Bv）是由抗CD30 單克隆抗體和MMAE 組成的ADC 藥物。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，Bv 單藥或聯(lián)合化療方案在初治及復(fù)發(fā)/難治（relapse/ refractory,r/r）經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（classic Hodgkin’s lymphoma，cHL）患者的治療中顯示出較高的緩解率[3-6]。2022 年ASCO 年會(huì)公布了應(yīng)用Bv 聯(lián)合化療方案治療初治Ⅲ/Ⅳ期cHL 患者的ECHELON-1 研究的最新隨訪結(jié)果（摘要編號(hào)7503）。中位隨訪時(shí)間為73 個(gè)月，A+AVD（Bv，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，達(dá)卡巴嗪）組與ABVD（多柔比星，博來(lái)霉素，長(zhǎng)春新堿，達(dá)卡巴嗪）組6 年總生存（overall survival，OS）率分別為93.9%與89.4%（P=0.009），6 年無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率分別為82.3%和74.5%（P=0.002）。與ABVD 組患者相比，A+AVD 組患者的治療方案中無(wú)博來(lái)霉素，因此這組患者第二次惡性腫瘤發(fā)生率更低，在隨訪期間有更多的女性患者懷孕或生產(chǎn)。

淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）為T 細(xì)胞表面抑制性受體。體內(nèi)、外研究結(jié)果顯示，同時(shí)拮抗LAG-3 和程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）可增強(qiáng)T 細(xì)胞抗腫瘤作用[7-9]。2022 年ASCO 年會(huì)公布了IgG4 LAG-3 抑制劑favezelimab 聯(lián)合帕博利珠單抗（pembrolizumab）治療r/r cHL 的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果（摘要編號(hào)7516）。30例入組患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）為73%，其中7 例患者為完全緩解，中位PFS（median PFS，mPFS）為19 個(gè)月。最常見的不良事件（adverse event，AE）是甲狀腺功能減退、疲勞、輸液相關(guān)反應(yīng)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、甲狀腺功能亢進(jìn)、肌痛和惡心。3 級(jí)以上治療相關(guān)AE 發(fā)生率為20%。LAG-3 抑制劑聯(lián)合PD-1 抑制劑與既往PD-1 抑制劑單藥治療r/r cHL 結(jié)果相似[10-11]。因此，LAG-3 抑制劑能否使r/r cHL 患者獲益有待進(jìn)一步探究。

2 NHL

2.1 彌漫性大B 細(xì)胞性淋巴瘤

彌漫性大B 細(xì)胞性淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是NHL 最常見的病理類型，一線治療后有30%～50% 患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或難治[12]。2022年ASCO 年會(huì)上公布了多項(xiàng)DLBCL 免疫治療和細(xì)胞治療的研究結(jié)果（表1）。

表1 2022 年ASCO 會(huì)議中免疫療法治療DLBCL 相關(guān)研究匯總

表1 2022 年ASCO 會(huì)議中免疫療法治療DLBCL 相關(guān)研究匯總 （續(xù)表1）

2.1.1 雙特異性抗體 雙特異性抗體（bispecific antibody ）具有同時(shí)靶向細(xì)胞毒性T 細(xì)胞表面CD3 和腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原的特性，通過(guò)這一機(jī)制激活T細(xì)胞殺傷腫瘤[13]。在2022 年ASCO 年會(huì)上，澳大利亞學(xué)者口頭匯報(bào)了glofitamab 單藥治療r/r DLBCL患者的關(guān)鍵Ⅱ期擴(kuò)展研究結(jié)果（摘要編號(hào)7500）。Glofitamab 是一種新型雙特異性抗體藥物，以2∶1結(jié)構(gòu)同時(shí)與B 細(xì)胞表面CD20 雙價(jià)和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞表面CD3 單價(jià)結(jié)合發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究納入155 例先前至少接受過(guò)2 線治療的DLBCL 患者，ORR 和完全緩解率（complete response rate，CRR）分別為51.6% 和39.4%，mPFS 為4.9 個(gè)月。雖然63%的患者發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS），但僅有3.9%為3 級(jí)以上。目前，glofitamab 在中國(guó)的注冊(cè)臨床研究正進(jìn)行中（NCT0465 7302）。此外，另一種靶向CD3/CD20 的雙特異性抗體藥物epcoritamab，單藥治療r/r DLBCL 時(shí)ORR 為68%，CRR 為45%[14]。在聯(lián)合傳統(tǒng)方案治療初治及r/r DLBCL 的研究中均表現(xiàn)出較好的療效和安全性（表1）。靶向CD3/CD20 的雙特異性抗體在一線應(yīng)用CD20 單抗治療后復(fù)發(fā)、不適合接受移植或接受嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治療后復(fù)發(fā)的患者中表現(xiàn)出較好的療效。

2.1.2 抗體偶聯(lián)藥物 波妥珠單抗維多丁（polatuzumab vedotin，Pola）是首款CD79b 抗體偶聯(lián)甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）的ADC 類藥物，通過(guò)破壞B 細(xì)胞分裂發(fā)揮作用。在2022 年ASCO 年會(huì)公布的Pola-DA-EPCH-R 方案治療初治侵襲性B 細(xì)胞淋巴瘤的初步結(jié)果（摘要編號(hào)7546）顯示，納入的18 例患者ORR和CRR 分別為88%和24%。但嚴(yán)重AE 發(fā)生較多，包括1 例5 級(jí)敗血癥/腸炎，3 例發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，1 例3 級(jí)結(jié)腸憩室穿孔。這與年會(huì)其他Pola 聯(lián)合治療方案（表1）及既往Pola 相關(guān)研究報(bào)道相似，盡管包含Pola 的治療方案在初治及r/r DLBCL 患者中顯示出較好療效，但治療相關(guān)AE 的增加可能會(huì)限制其臨床應(yīng)用[15-16]。

2.1.3 嵌合抗原受體 T 細(xì)胞 近年來(lái)，基于JULIET、ZUMA-1 和TRANSCEND 的研究數(shù)據(jù)，靶向CD19的自體CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品axicabtagene ciloleucel、tisagenlecleucel、lisocabtagene maraleucel 已被美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于復(fù)發(fā)或≥2 線方案無(wú)效的DLBCL 患者的治療[17]。但應(yīng)用過(guò)程中的脫靶效應(yīng)和腫瘤細(xì)胞免疫逃逸等問(wèn)題仍待解決[18]。本次年會(huì)中，美國(guó)學(xué)者公布的ADI-001 的Ⅰ期研究報(bào)道異體CD20 靶向CARγδ-T 細(xì)胞療法用于治療成人r/rB細(xì)胞淋巴瘤（摘要編號(hào)7509）。利用γδ-T 細(xì)胞不需要與主要組織相容性復(fù)合物分子結(jié)合的特點(diǎn)，直接識(shí)別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，補(bǔ)充CAR 的靶向作用，同時(shí)減少移植物抗宿主反應(yīng)的發(fā)生。在可評(píng)價(jià)的6 例患者中，用藥第28 天ORR 為67%，且全部患者達(dá)到完全緩解。特別關(guān)注的AE（special interest AE，SIAR）中2 例患者出現(xiàn)1/2 級(jí)CRS，1 例患者出現(xiàn)1 級(jí)免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome，ICANS）[19]。

RELIANCE 研究是應(yīng)用國(guó)產(chǎn)瑞基奧侖賽（relmacabtagene autoleucel，relma-cel）靶向CD19 的自體CAR-T 細(xì)胞治療r/r 大B 細(xì)胞淋巴瘤（large B-cell lymphoma，LBCL）的臨床研究。在2022 年ASCO 年會(huì)上中國(guó)學(xué)者公布了RELIANCE 研究的2 年隨訪結(jié)果（摘要編號(hào)7529）。在可評(píng)價(jià)的58 例患者中，2 年最佳ORR 和CRR 分別為77.6%和53.5%。2 年OS率為69.0%。但3 級(jí)以上的AE 發(fā)生率是72.9%。

目前，自體CAR-T 細(xì)胞療法顯著改善了不可接受造血干細(xì)胞移植和多線治療后進(jìn)展的B 細(xì)胞淋巴瘤患者的預(yù)后，異體CAR-T 細(xì)胞療法也顯示出廣闊的應(yīng)用前景。但臨床研究樣本量較小且隨訪時(shí)間有限，有效性及安全性有待進(jìn)一步探究。

2.2 濾泡淋巴瘤

濾泡淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是最常見的惰性NHL，多數(shù)患者對(duì)治療反應(yīng)較好，但初始治療后24 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)及多線治療后耐藥的患者預(yù)后較差[20]。

2.2.1 磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑 近年來(lái)，靶向藥物磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）抑制劑idelalisib、copanlisib 和duvelisib 單藥已嘗試用于r/r FL 的治療，但僅展現(xiàn)出中等程度的活性（ORR 為43.8%～57.0%，CRR 為1.6%～15.0%）。且除血液學(xué)相關(guān)AE 外，感染及免疫相關(guān)AE 發(fā)生率較高[20]。在2022 年ASCO 年會(huì)上公布了兩項(xiàng)PI3K抑制劑的研究結(jié)果（摘要編號(hào)7511、7574）。兩種新型PI3Kδ 抑制劑zandelisib 及parsaclisib 單藥在治療r/r FL 中均表現(xiàn)出較好的療效，ORR 分別達(dá)到70.3%和86.9%，CRR 分別為35.2% 和31.1%。Zandelisib的研究結(jié)果顯示3 級(jí)SIAE（腹瀉，結(jié)腸炎，皮疹，口腔炎，轉(zhuǎn)氨酶升高）的發(fā)生率均≤5%。

2.2.2 Bruton 酪氨酸激酶抑制劑 澤布替尼（zanubrutinib，Z）為中國(guó)自主研發(fā)的Bruton 酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制劑，被批準(zhǔn)用于套細(xì)胞淋巴瘤、成人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤和華氏巨球蛋白血癥的治療。有研究顯示，單藥澤布替尼治療r/r FL 的ORR 僅為36.4%，CRR 為18.2%，mPFS 為10.4 個(gè)月[21]。意大利學(xué)者在本次年會(huì)上公布了ROSEWOOD 研究主要結(jié)果，比較Z 聯(lián)合奧比妥珠單抗（obinutuzumab，O）對(duì)比O 單藥治療r/r FL 患者的療效和安全性（摘要編號(hào)7510）。納入的217 例患者隨機(jī)分配到ZO 組（n=145）和O 組（n=72）。結(jié)果顯示，ZO 組的ORR 顯著高于O 組（68.3%vs.45.8%，P=0.002）。ZO 組mPFS 顯著長(zhǎng)于O 組患者，分別為27.4 個(gè)月和11.2 個(gè)月（HR=0.51，95% CI：0.32～0.81,P=0.004）。18 個(gè)月的OS 率為85.4%（ZO 組）vs.72.6%（O 組，HR=0.37，95% CI：0.23～0.60,P＜0.001）。常見≥3 級(jí)AE 是血液學(xué)相關(guān)AE。r/r FL 對(duì)ZO 聯(lián)合方案的療效優(yōu)于Z 或O 單藥，且AE 無(wú)明顯增加[21]。

2.2.3 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 在2022 年ASCO年會(huì)上公布了由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭開展的新型泛靶點(diǎn)口服組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor，HDACi）艾貝司他（abexinostat）治療r/r FL 的療效及安全性的Ⅱ期臨床研究結(jié)果（摘要編號(hào)7513）。在研究中艾貝司他采用“服用1 周，停止1 周”的方式用藥。在37 例可評(píng)價(jià)療效的患者中，ORR 為70%，CRR 為16%。其中≥60 歲的16 例患者ORR 為88%，CRR 為31%。常見3 級(jí)及以上治療相關(guān)AE 為血小板減少（41%）、中性粒細(xì)胞減少（27%）、白細(xì)胞減少（7%）、淋巴細(xì)胞減少（7%）、Q-T間期延長(zhǎng)（7%）和貧血（5%）。

2.2.4 果蠅zeste 基因增強(qiáng)子人類同源物2 抑制劑2022 年ASCO 年會(huì)上還公布了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶果蠅zeste 基因增強(qiáng)子人類同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）抑制劑SHR2554 治療r/r 成熟細(xì)胞淋巴瘤的Ⅰ期研究結(jié)果（摘要編號(hào)7525），在納入的84 例r/r 成熟細(xì)胞淋巴瘤患者中（41 例FL,22 例外周T 細(xì)胞淋巴瘤和21 例cHL），F(xiàn)L 患者ORR 為58.5%，EZH2 突變型FL 患者的ORR 比野生型患者略高（62.5%vs.55.2%）。所有患者中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間（duration of response，DoR）為9.3 個(gè)月。

2.3 套細(xì)胞淋巴瘤

套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種罕見的NHL 亞型，免疫化療和造血干細(xì)胞移植是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療策略。但是對(duì)于不可耐受高劑量化療的老年患者或進(jìn)入r/r 階段的MCL 患者需要更有效且耐受性更好的治療方案[22]。伊布替尼（ibrutinib）聯(lián)合利妥昔單抗（rituximab）方案在初治老年MCL 患者中表現(xiàn)出較好的療效及較低的骨髓毒性。ORR 達(dá)到96%，CRR 為71%，3 年P(guān)FS 和OS 分別為87%和94%。3/4 級(jí)骨髓抑制發(fā)生率＜5%[23]。2022 年ASCO年會(huì)Michael Wang 口頭報(bào)告在初治老年MCL 患者中應(yīng)用伊布替尼聯(lián)合苯達(dá)莫司?。╞endamustine）和利妥昔單抗（Ibr+BR），后續(xù)利妥昔單抗維持治療的SHINE 研究結(jié)果引起了廣泛關(guān)注（摘要編號(hào)7 502）。將納入的523 例患者隨機(jī)分配至Ibr+BR 組（n=261）或安慰劑（Pbo）+BR 組（n=262），并在治療后采用利妥昔單抗維持治療。入組患者中位年齡為71 歲，Ibr+BR 組 的ORR 為89.7%，CRR 為65.5%，pbo+BR組ORR 為88.5%，CRR 為57.6% 。Ibr+BR 組與pbo+BR 組相比mPFS 顯著延長(zhǎng)2.3 年（80.6 個(gè)月vs.52.9 個(gè)月，P=0.011）。雖然Ibr+BR 組房顫發(fā)生率較Pbo+BR 組稍高（13.9%vs.6.5%），但大出血、高血壓、關(guān)節(jié)痛和繼發(fā)性惡性腫瘤等其他AE 發(fā)生率兩組相似。目前，BTK 抑制劑仍是r/r MCL 有效率較高的靶向藥物，未來(lái)該藥聯(lián)合方案可能成為初治老年MCL 及r/r MCL 患者的新選擇。

2.4 外周T 細(xì)胞淋巴瘤

外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是起源于胸腺成熟T 細(xì)胞或NK/T 細(xì)胞的一組具有高度異質(zhì)性的NHL，占我國(guó)淋巴瘤患者的23.3%[24]。

2.4.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）為PTCL 亞型，在亞洲國(guó)家發(fā)病率顯著高于西方國(guó)家[24-26]。對(duì)于晚期和復(fù)發(fā)的ENKTL 患者以化療為主的治療方法5 年生存率僅為40%[25]。2022 年ASCO 年會(huì)上中國(guó)學(xué)者口頭報(bào)告的GEMSTONE-201 研究旨在評(píng)價(jià)PD-L1 抑制劑舒格利單抗（sugemalimab）單藥治療成人r/r ENKTL 的有效性和安全性（摘要編號(hào)7501）。結(jié)果顯示在78 例可評(píng)價(jià)的患者中，ORR 為46.2%，CRR 為37.2%，1 年DoR 為86%，2 年OS 率為54.6%。39%的患者出現(xiàn)了3 級(jí)以上AE。2020 年Kim 等[27]發(fā)表的應(yīng)用PD-L1 單抗avelumab治療r/r ENKTL 的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，ORR 為38%，CRR 為24%，mPFS 僅為2.7 個(gè)月，結(jié)果并不理想。而舒格利單抗在r/r ENKTL 患者中表現(xiàn)出相對(duì)持久的抗腫瘤活性，與其他PD-L1 單抗相比，具有更高的CRR 和良好的OS 獲益趨勢(shì)。

2.4.2 造血干細(xì)胞移植 造血干細(xì)胞移植治療PTCL的相關(guān)研究較少[28-29]。2019 年ASCO 年會(huì)德國(guó)學(xué)者公布了AATT 研究結(jié)果，該研究前瞻性地比較了初治PTCL 患者常規(guī)治療后接受異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic transplantation，alloSCT）與自體造血干細(xì)胞移植（autologous transplantation，autoSCT）作為鞏固治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，初治PTCL 患者接受alloSCT 或autoSCT 鞏固均有較高的緩解率，且3 年P(guān)FS 和OS 均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[30]。2022 年ASCO年會(huì)該團(tuán)隊(duì)公布了7 年隨訪結(jié)果（摘要編號(hào)7534）。在AATT 研究中實(shí)際參與移植的患者（n=67）中，雖然兩組之間患者的生存仍無(wú)顯著差異（autoSCT 組vs.alloSCT 組：7 年無(wú)事件生存率為50%vs.61%，P=0.403，7 年OS 為72%vs.61%，P=0.349）。但autSCT組患者復(fù)發(fā)率較alloSCT 組患者高（42%vs.5%）。AutoSCT 后復(fù)發(fā)的15 例患者中，10 例患者接受allo-SCT 作為后線治療，其中8 例患者生存時(shí)間為39～94 個(gè)月；未接受alloSCT 的患者的5 年生存率僅為17%。因此，對(duì)較年輕符合SCT 條件的PTCL 患者，SCT 仍是首選的鞏固治療方案，接受autoSCT 后復(fù)發(fā)的患者行alloSCT 挽救治療方案可延長(zhǎng)生存期。

3 結(jié)語(yǔ)

淋巴瘤的治療模式正在發(fā)生改變，靶向治療、免疫治療和細(xì)胞治療的進(jìn)展十分迅速，基礎(chǔ)研究成果不斷向臨床轉(zhuǎn)化。新靶點(diǎn)和新作用機(jī)制的藥物、新療法和新方案在淋巴瘤患者中表現(xiàn)出較好療效和安全性，期待更多的研究成果問(wèn)世，為初治及復(fù)發(fā)/難治的淋巴瘤患者帶來(lái)新的希望。