馬傳染性貧血病毒（EIAV）屬反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬成員，與人類免疫缺陷病病毒（HIV-1）等其他慢病毒屬成員在基因組結(jié)構(gòu)、復(fù)制分子機(jī)制、病毒形態(tài)、生活周期、免疫機(jī)理及與宿主相互作用等方面具有高度相似性。EIAV 除了具有慢病毒的共性外，還有其獨(dú)特之處。體現(xiàn)在EIAV 感染的馬在經(jīng)歷多次發(fā)熱的病程后，大多數(shù)會轉(zhuǎn)歸為終身病毒攜帶的狀態(tài)，且能對高致病力病毒的攻擊產(chǎn)生一定的抵抗力。說明EIAV 感染可以實現(xiàn)自身的免疫調(diào)控。因此，EIAV 是研究慢病毒與宿主天然免疫調(diào)控的重要模式病毒。核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）通路是宿主最為重要的抗氧化防御系統(tǒng)。生理狀態(tài)下，Nrf2 與其負(fù)調(diào)控因子Keap1 結(jié)合，通過泛素-蛋白酶系統(tǒng)被泛素化和降解。氧化應(yīng)激時，Nrf2 與Keap1 發(fā)生解離并轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，啟動多種抗氧化基因和II 型解毒酶的表達(dá)，維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)。此外，Nrf2 作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，同時參與多個先天免疫信號的調(diào)控。越來越多的研究表明，Keap1-Nrf2 作為宿主重要的天然免疫通路，調(diào)控多種病毒的復(fù)制過程。該團(tuán)隊前期研究發(fā)現(xiàn)，EIAV 感染馬巨噬細(xì)胞后會引起線粒體膜電位的降低以及電子呼吸鏈的損傷，并導(dǎo)致宿主細(xì)胞的凋亡和活性氧的增多。另有研究發(fā)現(xiàn)，EIAV 感染馬后會產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。上述結(jié)果提示氧化應(yīng)激及抗氧化應(yīng)激通路參與了EIAV 感染疾病的進(jìn)程。然而，Keap1-Nrf2 通路在EIAV 感染過程中如何發(fā)揮功能尚無研究。

近期，有研究團(tuán)隊在《PLoS Pathogens》發(fā)表了“Keap1 recognizes EIAV early accessory protein Rev to promote antiviral defense”的研究論文，該研究首次揭示了EIAV 在復(fù)制過程中與Keap1-Nrf2 通路之間的相互作用機(jī)制。首先，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)顯示EIAV 感染后可以激活宿主的Keap1-Nrf2 通路。隨后，利用Nrf2 特異性篩選系統(tǒng)證實了EIAV 編碼的Rev 蛋白是激活Keap1-Nrf2 通路的始動蛋白。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Rev 可與Nrf2 的負(fù)調(diào)控因子Keap1 結(jié)合，但并不與Nrf2 結(jié)合。膜干涉試驗結(jié)果表明，Rev 和Keap1 的結(jié)合顯著抑制了Keap1 和Nrf2 的結(jié)合水平。因此，Rev 與Keap1 的結(jié)合直接削弱了Keap1 泛素化Nrf2 的能力，提高了游離Nrf2 的磷酸化水平，促進(jìn)其進(jìn)入細(xì)胞核并與下游效應(yīng)器ARE 的結(jié)合，啟動了Keap1-Nrf2 通路對EIAV 感染的響應(yīng)過程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，激活的Keap1-Nrf2 通路顯著抑制了EIAV 的復(fù)制。值得關(guān)注的是，該研究證實Keap1-Nrf2通路調(diào)控EIAV復(fù)制是通過兩種方式協(xié)同實現(xiàn)的。一方面Keap1-Nrf2通路激活后釋放了多種抗氧化物酶（HO-1、OAS1等），這些抗氧化物酶可以調(diào)控宿主的氧化還原穩(wěn)態(tài)，間接發(fā)揮抗病毒作用。另一方面由于Keap1 和Rev 的結(jié)合，影響了Rev 轉(zhuǎn)運(yùn)病毒mRNA 的能力，干擾了病毒相關(guān)基因（gag）的轉(zhuǎn)錄水平，從而抑制EIAV 的復(fù)制水平。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)Keap1-Nrf2 信號通路可通過Keap1 識別EIAV 的早期蛋白Rev 并發(fā)生響應(yīng)性應(yīng)答，從而抑制EIAV 的復(fù)制水平。該研究首次揭示了Keap1-Nrf2 不完全依賴于抗氧化物酶調(diào)控病毒復(fù)制的新的作用模式及宿主針對慢病毒感染的防御機(jī)制，也可為靶向Keap1-Nrf2 通路抗病毒藥物的研發(fā)提供新的靶標(biāo)。