費洪新 呂敏捷 包晏銘 邵詠嫻 劉福健 許靖鴻 唐昭輝 譚海梅

(廣西科技大學，廣西 柳州 545005)

抑郁癥是常見的精神障礙性疾病之一，其會給患者和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔和思想負擔〔1〕。隨著人類生活節(jié)奏的加快，來自各個方面的精神壓力將會不斷增加，促使部分人群出現(xiàn)不同程度的抑郁樣行為，如心境低落、思維遲緩、意志活動減退等。如果不加以控制外界施加因素，部分人群就會出現(xiàn)抑郁癥，其發(fā)病機制尚不清楚。數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥患者或抑郁癥動物模型腦組織出現(xiàn)明顯炎癥反應〔2～4〕，從而導致神經(jīng)元的基本結構和基本功能出現(xiàn)異常，誘發(fā)抑郁樣行為，從而引發(fā)抑郁癥。本文主要介紹抑郁癥與核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白(NLRP)3信號通路相互關系的研究進展，期望為抑郁癥發(fā)病機制的深入研究奠定基礎。

1 抑郁癥

抑郁癥主要表現(xiàn)為顯著而持久的心境低落、思維遲緩、意志活動減退、認知功能損害、行為異常等，其可有自卑抑郁、明顯焦慮、激越行為、嚴重幻想、自殺企圖、自殺行為、危害他人生命行為等。研究表明，抑郁癥多與環(huán)境、精神、生物、社會、心理因素有關〔5，6〕。臨床上多通過抑郁癥評估量表、全面軀體檢查、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、實驗室檢查和輔助性檢查對抑郁癥進行初步診斷，同時結合抑郁癥診斷標準包括國際疾病與相關健康問題統(tǒng)計分類第十版(ICD-10)〔7，8〕、精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-Ⅳ)〔9，10〕進行確診。一旦確診抑郁癥，患者就需要進行系統(tǒng)化、規(guī)范化的長期治療，包括藥物治療，如使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、特異性5-羥色胺能抗抑郁藥等，還包括心理治療，如認知行為治療、家庭治療、支持性心理治療、精神動力學治療等，更包括物理治療、中藥治療、針灸治療、食物治療等。

2 NLRP3信號通路

NLRP3信號通路是一種可以產(chǎn)生大量炎癥介質的神經(jīng)性炎癥反應通路〔11，12〕，其通常需要活化因子，包括外源性信號鉀離子、病原體、草酸鈣、石棉、紫外線等，或者內源性信號活性氧、尿酸、三磷酸腺苷(ATP)等。一旦NLRP3信號通路活化，就會促使NLRP3下游信號蛋白活化，例如半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-1〔13〕、凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)〔14〕、白細胞介素(IL)-1β、IL-18、核轉錄因子(NF)-κB、腫瘤壞死因子-α等活化，進而誘發(fā)神經(jīng)性炎癥反應，引起神經(jīng)元基本結構和基本功能出現(xiàn)異常，最終促進抑郁癥的發(fā)生發(fā)展〔15，16〕。

3 抑郁癥與NLRP3信號通路的相互關系

3.1抑郁癥與NLRP3 NLRP3是一種由3部分結構構成的分子量約為700 kD的蛋白復合體，其是NLRP3炎性小體核心成員之一。NLRP3炎性小體包括家族成員NLRP3、ASC、Caspase-1。NLRP3基本結構包括C-末端亮氨酸重復序列(LRR)、NLRP3核苷酸結合寡聚化結構域(NACHT)、N-末端Pyrin結構域(PYD)。這種結構可以有效募集ASC和Caspase-1，促使NLRP3、ASC、Caspase-1形成活化單元NLRP3炎性小體。研究表明，空氣污染會引起心血管系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病和代謝性疾病，甚至會引起情緒紊亂、思維遲緩、意識活動異常，如果引起NLRP3活化，會誘發(fā)腦組織炎癥反應，引起腦組織神經(jīng)元功能異常、神經(jīng)遞質分泌異常、氧化應激水平活化、無菌性炎癥反應等，進而機體出現(xiàn)明顯的抑郁反應〔17〕，使用ω-3脂肪酸通過抑郁癥動物模型神經(jīng)免疫和神經(jīng)化學調節(jié)作用，可以促使NLRP3活化水平降低，從而可以改善抑郁癥動物模型的抑郁樣行為〔18〕。資料顯示，通過改善腸道微生物菌群微環(huán)境，可以降低NLRP3活化水平，最終會通過微生物菌群/炎癥通路發(fā)揮抗抑郁癥的積極作用〔19〕。

3.2抑郁癥與ASC ASC是一種主要分布于人單核/巨噬細胞細胞核的分子量21.5 kD蛋白復合體，其包括PYD和Caspase-1募集結構域(CARD)，其中，ASC的PYD與NLRP3的PYD緊密結合，CARD主要發(fā)揮募集Caspase-1作用。NLRP3炎性小體通過ASC活化后可以促使NLRP3炎性小體出現(xiàn)在人單核/巨噬細胞細胞質內，促使NLRP3炎性小體活化，加重機體炎癥反應。研究表明，采用慢性不可預知性輕度應激可以誘導抑郁癥動物模型，該動物模型會出現(xiàn)ASC活化，使用中藥黃連提取物黃連素可以下調ASC活化水平，通過抗炎癥反應、抗免疫反應等起到抗抑郁作用〔20〕。資料顯示，小鼠抑郁癥動物模型會出現(xiàn)ASC表達上調，同時伴有NLRP3和Caspase-1表達上調，即NLRP3炎性小體充分活化，引起機體腦組織海馬神經(jīng)元結構和功能障礙〔21〕，而干預ASC蛋白細胞核和細胞質的分布比例，可以有效降低ASC活化水平〔22〕，這對于抑郁癥而言是有益的。

3.3抑郁癥與Caspase-1 Caspase-1是一種可以水解前體IL-1β和前體IL-18的分子量45 kD的蛋白復合體〔23〕，其包括N-末端CARD、中間p20和C-末端p10，其中，Caspase-1的CARD與ASC的CARD緊密結合而發(fā)揮作用〔24〕，即Caspase-1的N-末端CARD充當結合角色，而Caspase-1的中間p20和C-末端p10是發(fā)揮作用酶活性區(qū)域。一旦配體活性氧〔25〕、鉀離子、病原體、草酸鈣等信號分子出現(xiàn)時，細胞內NLRP3炎性小體會開始精確組裝，NLRP3炎性小體利用ASC連接前體Caspase-1，前體Caspase-1自身裂解產(chǎn)生活性較高的p35(35 kD)，隨后p35最終生成p20(20 kD)和p10(10 kD)，最終p20和p10結合形成異二聚體，即具有活化形式的Caspase-1，活化Caspase-1可以水解前體IL-1β和前體IL-18，因此，細胞內活化Caspase-1也稱為IL-1β轉化酶〔26〕。

3.4抑郁癥與IL-1β IL-1β是一種與抑郁癥密切相關的分子量17.5 kD的促炎性細胞因子〔27〕，其由活化單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生，可以發(fā)揮調控樹突細胞的基本功能、活化 NF-κB通路〔28〕、促進細胞間黏附分子合成、參與調節(jié)組織纖維化進程等積極作用。IL-1β通常以前體IL-1β形式存在。一旦外源性信號鉀離子、病原體等或內源性信號活性氧、ATP等出現(xiàn)，Caspase-1通過NLRP3炎性小體活化后，活化Caspase-1可以水解前體IL-1β，促使前體IL-1β生成IL-1β。研究顯示，氟西汀可明顯抑制機體外周巨噬細胞及其中樞小膠質細胞的NLRP3炎癥小體活化、前體Caspase-1裂解及前體IL-1β水解，同時也可以減少內源性信號活性氧、ATP等產(chǎn)生，進而發(fā)揮治療抑郁癥的積極作用〔29,30〕。資料顯示，前體IL-1β水解生成IL-1β后，可以通過活化下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，從而影響下丘腦、垂體、腎上腺皮質分泌激素水平，最終影響抑郁癥的發(fā)生發(fā)展〔31,32〕。

3.5抑郁癥與IL-18 IL-18是一種由巨噬細胞、樹突細胞、成骨細胞、小膠質細胞分泌的分子量23.8 kD的炎癥介質。通常IL-18是以前體IL-18形式存在，一旦出現(xiàn)外源性信號如病原體或者內源性信號活性氧，細胞就可以通過活化Caspase-1的水解作用，水解無活性前體IL-18為有活性IL-18。研究表明，腦卒中后常伴發(fā)抑郁癥，使用針灸和抗抑郁藥物氟西汀治療3個月后，可以有效緩解患者抑郁樣行為，同時還可以降低患者血清IL-18、IL-1β水平〔33〕。一項隨機對照試驗顯示，IL-18是37例抑郁癥患者初步診斷的有效標志物，且診斷抑郁癥的特異性為71%、靈敏度為73%〔34〕。資料顯示，銀屑病常伴發(fā)抑郁癥，這與二者均會出現(xiàn)炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能異常、維生素D3缺乏等有關聯(lián)，與65例無銀屑病患者比較，85例銀屑病患者抑郁嚴重程度明顯提高，血清IL-18明顯升高且25-羥維生素D3明顯降低，由此分析，IL-18和25-羥維生素D3是銀屑病伴發(fā)抑郁癥嚴重程度的相關因子〔35〕。

綜上，抑郁癥與炎癥反應NLRP3信號通路密切相關，通過調節(jié)NLRP3信號通路關鍵蛋白如Caspase-1、ASC、IL-1β、IL-18等表達水平，可以有效改善抑郁癥相關癥狀和體征，起到延緩抑郁癥發(fā)生發(fā)展的積極作用。