李 平， 肖凡凱， 楊 帆， 周 倩， 楊穎濤

(1.河南醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 451191； 2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州 450052；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，鄭州 450052； 4.鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院乳腺外科，鄭州 450052)

心力衰竭和腫瘤是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的兩大主要原因。相當(dāng)一部分患者會同時患上心力衰竭和腫瘤[1]。HASIN等[2]還證明，與非心力衰竭對照相比，患有腫瘤的心力衰竭患者預(yù)后更差。腫瘤相關(guān)性心力衰竭有兩方面組成，一方面是腫瘤治療導(dǎo)致的心力衰竭，另一方面是腫瘤引發(fā)的心力衰竭。心力衰竭是心血管疾病終末期的綜合征，它的發(fā)生可能要改變腫瘤患者的治療策略；由于心力衰竭通常在嚴重時才表現(xiàn)出來，因此，臨床應(yīng)將重點放在早期檢測上[3]。本文從臨床應(yīng)用出發(fā)，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指南及文獻分別就惡性腫瘤相關(guān)性心力衰竭的流行病學(xué)、發(fā)病機制及防治策略進行了綜述，以期為腫瘤相關(guān)性心力衰竭的防治和管理提供參考。

1 腫瘤相關(guān)性心力衰竭的流行病學(xué)

惡性腫瘤嚴重威脅著人類的健康和社會的發(fā)展，近年來，發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈增長趨勢。我國惡性腫瘤每年新發(fā)病例400萬例以上。2020年全球新發(fā)癌癥病例1 929萬例，其中中國新發(fā)惡性腫瘤 457萬人，占全球 23.7%[4]。有研究[5]顯示，惡性腫瘤合并心血管疾病的發(fā)生率高于良性腫瘤合并心血管疾病(26.8%vs23.1%)，惡性腫瘤新發(fā)心血管疾病患者也高于良性腫瘤(6.8%vs2.7%)。其中惡性腫瘤合并心功能不全的患者占1.87%，新發(fā)心功能不全患者占合并心功能不全總?cè)藬?shù)36.45%。

2 腫瘤相關(guān)性心力衰竭的發(fā)生機制

2.1 腫瘤與心力衰竭有共同的危險因素 心血管(CV)疾病和腫瘤是導(dǎo)致死亡的主要原因。在過去的幾十年中，人們已經(jīng)認識到，CV疾病和腫瘤在疾病發(fā)展的風(fēng)險因素積累的個體中更常見。大型隊列研究和多個風(fēng)險模型已經(jīng)報告了二者一系列一致的風(fēng)險因素，包括：年齡、性別、冠狀動脈疾病、心肌梗死、高血壓、糖尿病、肥胖和不良的生活方式(飲食、久坐、吸煙)、遺傳等[6]。最新的一項研究[7]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與罹患子宮癌、腎癌、膽囊癌、甲狀腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌(絕經(jīng)后婦女)以及多發(fā)性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤等12種癌癥的風(fēng)險呈正相關(guān)。支持心力衰竭和腫瘤之間遺傳關(guān)系更多的是獲得性突變?nèi)鏒YRK1B。 DYRK1B在許多類型的腫瘤中過度表達，并且DYRK1B基因中的功能突變與CV疾病相關(guān)[8]。這種基因重疊可能代表腫瘤發(fā)展與心力衰竭之間新的生物共享途徑。

2.2 腫瘤與心血管疾病之間的相互作用 腫瘤對心臟有直接的影響，80%腫瘤患者的肌力和體重都明顯下降，包括心肌細胞[9]。BURCH等[9]就注意到死于惡性腫瘤患者的心臟更小，總質(zhì)量減少，左心室壁厚度更小[10]。癌細胞通過誘導(dǎo)肌肉細胞的分解代謝狀態(tài)改變代謝途徑，從而導(dǎo)致心臟惡病質(zhì)。

2.3 腫瘤與心力衰竭有共同的病理生理學(xué)途徑 心力衰竭與腫瘤之間的共同病理生理學(xué)途徑包括：氧化應(yīng)激，交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的過度激活和免疫系統(tǒng)的失調(diào)等，活性氧(ROS)在心力衰竭和癌癥中都起著重要作用。ROS的產(chǎn)生和細胞膜脂質(zhì)過氧化可損傷心肌細胞。過度的SNS活性可能通過刺激性G蛋白-蛋白激酶A和β-arrestin-1信號的β-腎上腺素受體(β-AR)依賴性活化而促進腫瘤發(fā)生，這促進了DNA的損傷并阻礙了其修復(fù)[11]。巨噬細胞和其他炎癥細胞(中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞)能夠驅(qū)動特定的程序，通過旁分泌和內(nèi)分泌信號，吸引其他細胞，促進細胞因子的產(chǎn)生和分泌，并使受體表達或因子接受額外信號。此外，炎癥是心力衰竭和腫瘤之間共同存在的一種重要病理生理現(xiàn)象。在CANTOS試驗中研究的白細胞介素-1β阻滯劑(卡納單抗,Canakinumab)在血管疾病患者中較安慰劑導(dǎo)致主要不良CV事件減少約15%[12]。此外，Canakinumub還使腫瘤病死率降低了約40%。這些觀察結(jié)果證明了炎癥與心力衰竭和腫瘤相關(guān)的假設(shè)[13]。心力衰竭產(chǎn)生的某些細胞因子可誘導(dǎo)輕度炎癥，促進癌變，刺激腫瘤的發(fā)展。與普通人群相比，心力衰竭患者新發(fā)腫瘤的概率更高[14]。SHI等[15]報道了幾種腫瘤生物標(biāo)志物(CA125、CA15-3、CA19-9、CEA、CYFRA 21-1、AFP)與心力衰竭之間的相關(guān)性，表明腫瘤生物標(biāo)志物對心力衰竭患者具有獨立的預(yù)后價值。

2.4 醫(yī)源性機制

2.4.1 藥物治療相關(guān)性心力衰竭 ①化療藥物導(dǎo)致的心力衰竭：不同種類的化療藥物，都會造成不同程度的心臟損傷而引起心力衰竭的發(fā)生。常見的藥物有：蒽環(huán)類；烷化劑；植物類；鉑類；抗代謝類。②靶向藥物導(dǎo)致的心力衰竭：臨床所使用的可以導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生的靶向藥主要有：單克隆抗體；酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)；血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑；蛋白酶體抑制劑；免疫檢查點抑制劑(ICIs)；BCR-ABL激酶抑制劑。③內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的心力衰竭：他莫昔芬、來曲唑、依西美坦等激素類藥物在治療乳腺癌、前列腺癌的同時有可能影響腫瘤患者的血脂和血壓情況，誘發(fā)動脈粥樣硬化繼而導(dǎo)致心肌缺血發(fā)生心力衰竭。

2.4.2 放射治療相關(guān)性心力衰竭 放射治療是利用高能粒子，X射線或γ射線來破碎腫瘤細胞的DNA，從而干擾腫瘤細胞的增殖和活力。電離輻射在殺傷腫瘤細胞的同時會對放射野內(nèi)及其周圍正常組織造成損傷，導(dǎo)致心肌及血管壁纖維化、內(nèi)皮損傷、微循環(huán)障礙，從而引起急性心包損傷、心包炎、心肌纖維化、心臟瓣膜損害、心律失常以及冠心病等[16]。

3 腫瘤相關(guān)性心力衰竭的防治策略

3.1 腫瘤相關(guān)性心力衰竭的評估

3.1.1 心力衰竭危險因素的評估 對于確診的腫瘤患者，第一時間首先對患者進行全面的心血管風(fēng)險評估，如患者存在既往的心臟病史、難以控制的心血管疾病危險因素等情況。這些患者進行腫瘤治療過程中出現(xiàn)較嚴重心臟毒性的概率較高，且有較高心力衰竭的風(fēng)險，可預(yù)防性地采取心臟保護措施。YANG等[17]設(shè)計的機器學(xué)習(xí)模型能夠通過歷史電子健康記錄(EHR)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)與心力衰竭相關(guān)的臨床因素，預(yù)測惡性腫瘤患者心力衰竭的發(fā)展。

3.1.2 腫瘤治療相關(guān)性心力衰竭的評估 開始潛在的心臟毒性治療之前，建議對所有患者進行左心室容積(LV)功能基線的超聲心動圖評估，以確認基線風(fēng)險。對于低風(fēng)險患者(正?；€超聲心動圖，無臨床危險因素)，每4個抗HER2治療周期或200 mg·m-2后應(yīng)進行超聲心動圖監(jiān)測。對于使用多柔比星(或等效物)治療，基線超聲心動圖異常[例如左心室射血分數(shù)(LVEF)降低或低，結(jié)構(gòu)性心臟病]和基線臨床風(fēng)險較高的患者(如先前已使用蒽環(huán)類抗生素，既往MI，治療性心力衰竭)，可考慮更頻繁地監(jiān)測。完成了高劑量蒽環(huán)類化療(≥300 mg·m-2阿霉素或同等化療)或發(fā)生心臟毒性(如LV損傷)需要在化療期間接受治療的幸存者可考慮進行1 a和5 a的隨訪監(jiān)測超聲心動圖檢查。完成腫瘤治療后抗腫瘤治療相關(guān)性左室功能不全的高危人群為：年齡>50歲，有心臟病或高血壓病史，LVEF基線在50%～55%，接受蒽環(huán)類藥物治療的患者[18]。高風(fēng)險患者治療后5 a開始進行超聲心動圖監(jiān)測，所有其他患者中進行10 a評估。高?；颊哌€應(yīng)在完成胸部放射治療后5～10 a內(nèi)接受功能性非侵入性壓力測試[19]。

3.2 腫瘤相關(guān)性心力衰竭的預(yù)防

3.2.1 健康的生活方式 建議采取積極、健康生活方式，如：健康飲食，戒煙，定期運動，控制體重等。腫瘤與心力衰竭有多種相同的基礎(chǔ)，健康的生活方式對于腫瘤和心力衰竭均有良好的預(yù)防與治療效果。運動至少可以預(yù)防7種類型的癌癥，并且有大量證據(jù)表明，運動能夠延長乳腺癌，結(jié)腸癌和前列腺癌患者的生存期[20]。運動可預(yù)防心力衰竭，對于已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的患者，通過合適的運動處方可減輕相應(yīng)的癥狀而改善心力衰竭[21]。合理化的運動處方可以減少惡性腫瘤的發(fā)生及提高惡性腫瘤患者的生存率和身體機能，降低心血管疾病的患病率及死亡風(fēng)險[22]。

3.2.2 腫瘤治療相關(guān)性心力衰竭的預(yù)防

3.2.2.1 藥物治療相關(guān)性心力衰竭的預(yù)防 ①重視監(jiān)測的時機：在>65歲的患者，常用蒽環(huán)類的劑量相關(guān)聯(lián)的心力衰竭的發(fā)生率高達10%[23]。早期效應(yīng)通常發(fā)生在治療的第1年內(nèi)，而晚期效應(yīng)往往在數(shù)年后顯現(xiàn)(治療后中位數(shù)為7 a)[24]。一項平均隨訪5.2 a的研究結(jié)果顯示使用蒽環(huán)類藥物治療后心臟毒性總發(fā)生率約為9%，98%的患者在第1年內(nèi)無癥狀[3]。如果早期檢測到蒽環(huán)類相關(guān)的心功能不全并進行抗心力衰竭的藥物治療，患者通常預(yù)后良好。通常在抗HER2治療期間每3個月和完成抗HER2治療后進行心臟監(jiān)測。靶向分子治療后的前2～4周內(nèi)進行早期臨床隨訪。與蒽環(huán)類抗生素相反，曲妥珠單抗心臟毒性通常在治療期間表現(xiàn)出來。曲妥珠單抗誘導(dǎo)的左心室功能不全和心力衰竭通?？刹捎猛Ｋ幒?或)抗心力衰竭治療[25]。在使用抗HER2治療且基線風(fēng)險較高的患者中，可以考慮每周測量1 次肌鈣蛋白(cTn)[13]。②重視監(jiān)測的方式：超聲心動圖常用于化療藥物抗腫瘤治療前、中、后行左室功能狀態(tài)的檢測，如LVEF 降低幅度超過10%，且低于正常值下限，應(yīng)在LVEF 降低2～3周后再次復(fù)查以明確診斷，在整個隨訪期間，應(yīng)多次檢查并評估 LVEF以便及時發(fā)現(xiàn)心功能異常。對使用蒽環(huán)類治療的患者，可以使用斑點追蹤超聲心動圖來檢測心臟毒性[26]。它可以評估心肌力學(xué)的所有三個域(縱向，周向和徑向)，得出整體收縮縱向心肌應(yīng)變(GLS)，準確預(yù)測后期的LVEF降低，GLS基線相對百分比減少> 15%的被認為是不正常的和早期LV功能障礙的亞臨床的標(biāo)記[27，13]。在LVEF下降之前甚至在化療后舒張功能發(fā)生變化之前即可被發(fā)現(xiàn)。在左心室射血分數(shù)降低到涉及有毒性心肌病的水平之前幾個月，應(yīng)變值即明顯降低[28]。3D超聲心動圖為監(jiān)測心功能和心臟毒性的首選技術(shù)[29]。

心臟核磁(CMR)也可用于評估腫瘤患者的LV和LVEF，是目前評價無創(chuàng)傷性左室收縮功能的金標(biāo)準[30]。心肌核素顯像放射性核素血管造影因其具有良好的準確性和可重復(fù)性，被用于評估化療引起的心臟毒性已有多年[31]。并且技術(shù)限制很少,然而，由于輻射暴露使它的使用受到限制。心臟生物標(biāo)志物關(guān)于在CV疾病的診斷中，許多生物標(biāo)志物已經(jīng)顯示出在臨床癥狀或體征出現(xiàn)前預(yù)測心功能不全的能力[32]。為增加可比性，考慮在隨訪期間優(yōu)選相同的測定方法測定以下幾種心臟生物標(biāo)志物：cTn：是化療患者心肌損害的一個敏感和特異性指標(biāo)，并且可以早期預(yù)測左室收縮功能不全[28]。高敏cTn與GLS的組合可能能夠提供最高的敏感性(93%)和陰性預(yù)測值(91%)來預(yù)測未來的心臟毒性[28]。在抗腫瘤治療過程中/后，一旦患者出現(xiàn)cTn升高即應(yīng)啟動保護性措施[13]。B型鈉尿肽(BNP)和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：可用來進行心力衰竭的常規(guī)監(jiān)測，即使非常低的水平也可以識別高風(fēng)險患者并指導(dǎo)治療[33]。舒張或收縮功能不全均會引起 BNP上升，通過對BNP水平的監(jiān)測可很好地反映患者的心力衰竭癥狀[34]?？扇苄許T2 (sST2)：sST2可以作為射血分數(shù)降低慢性心力衰竭(HFrEF)和射血分數(shù)保留性心力衰竭(HFpEF)患者預(yù)后評估的有效指標(biāo)，HFpEF患者sST2水平比HFrEF的患者低，可能反映纖維化程度較低，與預(yù)后有更強的相關(guān)性，對進展性纖維化預(yù)后有重要作用[35]。和肽素(Copeptin)：血清Copeptin水平升高與心力衰竭 嚴重程度相關(guān)，Copeptin和肌鈣蛋白都是預(yù)后的強預(yù)測因子[36]。一項Meta 分析發(fā)現(xiàn)，血漿Copeptin濃度的升高與心力衰竭患者的全因死亡率有關(guān)，且Copeptin水平每比正常值增加1 pmol·L-1，心力衰竭患者全因死亡的風(fēng)險就增加3%[37]。其他生物因子：有研究[38]表明，microRNA在檢測由癌癥引起的心臟毒性方面具有潛在的實用性，循環(huán)中的miR-1可能是阿霉素誘導(dǎo)的乳腺癌患者心臟毒性的潛在新生物標(biāo)記。其他的一些生物標(biāo)志物如：髓過氧化物酶(MPO)，胎盤生長因子(placental growth factor)，生長分化因子-15(growth differentiation factor-15)，心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type of fatty acid binding protein)，拓撲異構(gòu)酶2β(topoisomerase 2β)等也顯示出具有預(yù)測心臟毒性的潛能[39]。

3.2.2.2 放射治療相關(guān)性心力衰竭的預(yù)防 ①放療相關(guān)性心力衰竭的監(jiān)測：對所有接受放療的患者均有必要進行篩查和隨訪檢查，隨訪期間每年的病史詢問和詳細的體格檢查是必需的，在年輕群體中的心臟癥狀及體征容易被忽視，對無心臟病史的患者在放療后的10 a，每5年做1次超聲心動圖檢查。對于高危無癥狀的患者，在放療5 a后除了行超聲心動圖檢查外，還應(yīng)該考慮行冠心病的篩查。常用的監(jiān)測手段有：超聲心動圖、心臟核磁、CT或SPECT。②放療相關(guān)性心力衰竭的預(yù)防措施基于3D技術(shù)運用劑量-體積曲線和虛擬計劃實現(xiàn)現(xiàn)代的放療方案。通過CT/MRI影像，功能強大的軟件系統(tǒng)可以精確地勾畫出腫瘤的輪廓以指導(dǎo)射線的照射。對于放療導(dǎo)致的心臟損害《2016歐洲心臟病學(xué)會(ESC)腫瘤治療與心血管毒性實用指南》提出了具體的指導(dǎo)意見：在控制CV危險因素同時，采取屏息動作及呼吸門控技術(shù)、調(diào)整放療參數(shù)、改良放療技術(shù)、加強照射保護等措施[13]。

3.2.3 臨床常用于預(yù)防及治療腫瘤相關(guān)性心力衰竭的藥物 對抗腫瘤治療相關(guān)的左室功能障礙高危患者應(yīng)用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)和(或)他汀類藥物，可降低心臟毒性的風(fēng)險[40]。GULATI等[41]的研究顯示對接受蒽環(huán)類化療的乳腺癌患者，與安慰劑相比，坎地沙坦顯著降低了LVEF的下降，然而不影響cTn水平。針對蒽環(huán)類引起的心臟毒性，可選用右丙亞胺(dexrazoxane)保護心臟，以阿霉素脂質(zhì)體替代普通劑型等策略。一項Meta分析顯示，右丙亞胺可使左心功能不全和(或)心力衰竭的相對風(fēng)險下降55%～73% (n=1 163)，β受體阻滯劑可使風(fēng)險下降37%～84% (n=458)，ACEI可使風(fēng)險下降71%～96% (n=244)[42]。薈萃分析，右丙亞胺使臨床心力衰竭的發(fā)生率降低了80%以上(RR0.18，95%CI0.10～0.32，P<0.000 1)[43]。在化療結(jié)束后2 個月內(nèi)能夠接受抗心力衰竭治療，則有64%患者的LVEF可以完全恢復(fù)正常；但如果6個月后開始接受治療，則不存在LVEF 可完全恢復(fù)的患者。如果LVEF降低> 10%至低于正常值的下限(被視為LVEF<50%)，建議將ACEI(或ARB)與β受體阻滯劑聯(lián)合用于預(yù)防LV功能障礙或癥狀性心力衰竭的發(fā)展，除非有禁忌證，否則這些患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險很高[18]。因此，推薦早期使用ACEI 和(或) β受體阻滯劑治療，且藥物聯(lián)合治療可能比單一治療更有效。對于腫瘤治療相關(guān)心臟毒性估計為心力衰竭高風(fēng)險的患者，應(yīng)考慮采取預(yù)防措施，首選藥物為ACEI和特異性β受體阻滯劑卡維地洛或奈必洛爾[44]。

4 總結(jié)與展望

總之，腫瘤與心力衰竭之間密不可分，相互作用。腫瘤合并心力衰竭，會影響到腫瘤治療時最適宜劑量及最佳時機的選擇，也會影響到心力衰竭治療時藥物的選擇，從而影響到患者的生存率和生活質(zhì)量。臨床工作中應(yīng)加強多學(xué)科合作，進一步設(shè)計最佳的心臟保護和監(jiān)測策略；重視對患者的評估，并結(jié)合影像學(xué)指標(biāo)、心肌相應(yīng)標(biāo)志物監(jiān)測等方法進行早期識別及干預(yù)，以預(yù)防腫瘤相關(guān)性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。