董曉燕，殷 碩，張旭斌，肖 泉*

(1 德州市人民醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，山東 德州 253000，dxyjylyz123@163.com；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，黑龍江 哈爾濱 150081;3 德州市人民醫(yī)院創(chuàng)傷運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科，山東 德州 253000)

2017年，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳下發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱《意見》)[1]，《意見》提出：在我國境內(nèi)開展多中心臨床試驗(yàn)的，經(jīng)臨床試驗(yàn)組長單位倫理審查后，其他成員單位應(yīng)認(rèn)可組長單位的審查結(jié)論，不再重復(fù)審查。國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心及承擔(dān)國家科技重大專項(xiàng)和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃支持項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，應(yīng)整合資源建立統(tǒng)一的倫理審查平臺，逐步推進(jìn)倫理審查互認(rèn)。在這樣的政策背景下，促進(jìn)倫理審查的協(xié)作性，探索規(guī)范、高效的倫理審查模式以更好地滿足創(chuàng)新藥物研發(fā)需求已是大勢所趨。

1 倫理審查聯(lián)盟

2020年，作為對倫理審查模式的探索和嘗試，浙江省臨床試驗(yàn)倫理協(xié)作審查聯(lián)盟、北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟相繼成立，旨在在現(xiàn)行法律法規(guī)框架下規(guī)范倫理審查流程，提高倫理審查效率。在成立后不到半年的時(shí)間內(nèi)，北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟成員由最初的15家發(fā)展為48家，這意味著聯(lián)盟內(nèi)主審單位倫理審查通過后，北京地區(qū)主要醫(yī)療機(jī)構(gòu)可全面開展倫理互認(rèn)，大幅度提升倫理審查階段的整體效率。2021年3月，山東省藥品監(jiān)督管理局、山東省衛(wèi)生健康委員會(huì)宣布正式成立山東省藥物臨床試驗(yàn)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟。聯(lián)盟本著自愿、互信、共同發(fā)展的原則開展倫理審查互認(rèn)。對于按照同一研究方案，在一家以上的成員單位間開展的多中心藥物臨床試驗(yàn)，成員單位進(jìn)行倫理審查互認(rèn)，統(tǒng)一審查頻次和審批時(shí)間，實(shí)現(xiàn)倫理審查結(jié)果均質(zhì)化，提升倫理審查效率，避免重復(fù)審查，加快新藥研發(fā)進(jìn)程[2]。在最初發(fā)布的聯(lián)盟成員名單中，山東省已有16家醫(yī)院加入該聯(lián)盟。在運(yùn)作模式上，聯(lián)盟成員進(jìn)行分工協(xié)作、結(jié)果互認(rèn)。主審單位全面審查項(xiàng)目的科學(xué)性和倫理性，其他參與單位在認(rèn)可主審單位審查結(jié)論的基礎(chǔ)上，以快速審查方式審查知情同意書和本中心的可行性。協(xié)作審查模式主要適用于初始審查和修正案審查，除修正案審查外的跟蹤審查由各單位獨(dú)立進(jìn)行。

2 “年輕”倫理委員會(huì)面臨的挑戰(zhàn)

2.1 審查“獨(dú)立性”受到干擾

《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(2016版)第三十二條規(guī)定：“倫理審查工作具有獨(dú)立性，任何單位和個(gè)人不得干預(yù)倫理委員會(huì)的倫理審查過程及審查決定。[3]”針對目前國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)(institutional review board，IRB)多數(shù)設(shè)在醫(yī)療單位內(nèi)部，接受醫(yī)療單位的行政領(lǐng)導(dǎo)和經(jīng)費(fèi)支持，再加上醫(yī)院政策方針、發(fā)展規(guī)劃等相關(guān)因素的作用，IRB的工作不可避免的受到影響，在不同程度上干擾倫理審查工作的獨(dú)立性。從研究者和申辦方的角度來說，降低研究成本，縮短審查時(shí)間，加快創(chuàng)新藥物研究進(jìn)程符合經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的雙重效益。我國的倫理審查工作已開展多年，IRB的職責(zé)是保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，對臨床試驗(yàn)的倫理性和科學(xué)性進(jìn)行審查，促進(jìn)臨床試驗(yàn)規(guī)范開展，這使得部分臨床醫(yī)生對IRB存在一定的誤解，認(rèn)為倫理審查阻礙了臨床研究的進(jìn)行。在這種情況下，IRB的審查工作面臨不小的壓力，如果“一邊倒”式的接受主審單位的審查意見，不再對方案的科學(xué)性進(jìn)行審查，或?qū)⒂绊慖RB自身價(jià)值的體現(xiàn)，因此，對于新成立不足5年的“年輕”IRB來說，如何保證審查工作的獨(dú)立性是擺在“年輕”IRB面前的一道難題。

2.2 審查能力提升陷入瓶頸

2020年版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)中提出：IRB應(yīng)當(dāng)對臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和倫理性進(jìn)行審查[4]。研究方案的科學(xué)性是保護(hù)受試者權(quán)益和安全的一道重要防線，缺少科學(xué)性的倫理審查是不全面的，科學(xué)性和倫理性的有機(jī)統(tǒng)一是倫理審查的核心，也是醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的本質(zhì)。對于“年輕”機(jī)構(gòu)IRB來講，倫理審查能力需要通過審查經(jīng)驗(yàn)的不斷積累得以提升，而科學(xué)性和倫理性則是兩個(gè)重要抓手。在一定時(shí)期內(nèi)，起步較晚的醫(yī)療機(jī)構(gòu)將作為參與單位進(jìn)行多中心藥物臨床試驗(yàn)，以快速審查的方式審查知情同意書和本中心的可行性，不再對方案的科學(xué)性進(jìn)行審查，這意味著IRB審查能力的提升失去了一個(gè)重要抓手，積累科學(xué)性審查經(jīng)驗(yàn)的一個(gè)重要途徑被切斷。缺少全面審查科學(xué)性和倫理性的經(jīng)驗(yàn)積累和能力提升的機(jī)會(huì)，“年輕”IRB的成長將陷入瓶頸。我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)IRB的發(fā)展情況參差不齊，審查質(zhì)量和專業(yè)水平各不相同，起步較晚、項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)有限的醫(yī)療機(jī)構(gòu)與起步早、科研能力強(qiáng)、項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在倫理審查質(zhì)量和審查能力上存在一定差距，在協(xié)作審查模式下，成員之間原本的差距可能隨著時(shí)間的推移進(jìn)一步增大，不僅沖擊倫理審查的均質(zhì)化進(jìn)程，也在一定程度上限制了聯(lián)盟的長期發(fā)展和規(guī)范化建設(shè)。

2.3 質(zhì)量與效率顧此失彼

在聯(lián)盟運(yùn)作模式上，主審單位全面審查項(xiàng)目材料的科學(xué)性和倫理性，其他參與單位在認(rèn)可主審單位審查結(jié)論的基礎(chǔ)上，以快速審查方式審查知情同意書和本中心的可行性。這一審查模式的優(yōu)勢在于在很大程度上提高了IRB的審查效率，縮短了審查時(shí)間，同時(shí)也考慮到不同參與單位之間地域、經(jīng)濟(jì)、人文等方面的差異，以快速審查的方式對研究者資質(zhì)、研究經(jīng)驗(yàn)、研究時(shí)間、軟硬件條件等方面進(jìn)行了審查。但不可避免的是，一方面，在目前組長單位倫理審查質(zhì)量各不相同的情況下，難以保證組長單位對研究項(xiàng)目的科學(xué)性和倫理性進(jìn)行高質(zhì)量、高水平的審查，再加上組長單位一般項(xiàng)目繁多，審查任務(wù)繁重，從而可能影響倫理審查工作的質(zhì)量[5]；另一方面，效率能否作為審查質(zhì)量評價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)目前仍然缺乏充分的證據(jù)，單從審查效率上無法判斷IRB的審查是否能夠保護(hù)受試者的權(quán)益和安全或使臨床試驗(yàn)的實(shí)施更加科學(xué)規(guī)范。除此之外，已有研究表明[6]，相對于協(xié)議簽訂過程對臨床研究啟動(dòng)產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)，IRB對方案確定和實(shí)施帶來的延遲是有限的。對于“年輕”IRB來講，盲目追求審查效率而放松對自身審查能力提升的后果將是危險(xiǎn)的。考慮到“年輕”IRB自身建設(shè)和發(fā)展，審查效率和質(zhì)量的平衡將是一項(xiàng)長期的工作。

2.4 缺乏廣泛認(rèn)可的互認(rèn)資格和條件

加入聯(lián)盟表明，一方面，成員單位應(yīng)認(rèn)可其他單位的審查結(jié)論；另一方面，本單位的審查意見也被其他單位所接受，這就意味著所有成員單位的審查意見均應(yīng)質(zhì)量可靠并得到廣泛認(rèn)可，成員單位的IRB已具備規(guī)范可行的文件體系和完善的軟硬件設(shè)施，可以獨(dú)立的開展倫理審查，并已接受行政主管部門的監(jiān)督檢查和第三方審查評估認(rèn)定。不具備以上條件的IRB則不具備互認(rèn)的資格和條件。但目前，我國在倫理審查能力和質(zhì)量的評估方面仍存在短板，缺少統(tǒng)一執(zhí)行的評估認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)和考核實(shí)施細(xì)則，聯(lián)盟中各單位由不同的第三方審查評估機(jī)構(gòu)認(rèn)定，在評估標(biāo)準(zhǔn)和執(zhí)行尺度的把握上不盡相同，IRB審查水平不一，審查質(zhì)量參差不齊，審查經(jīng)驗(yàn)豐富、審查能力較強(qiáng)的單位不可避免地對“年輕”機(jī)構(gòu)IRB的倫理審查質(zhì)量產(chǎn)生擔(dān)心，成員之間因缺乏信任而增加了審查結(jié)果互認(rèn)的難度。

2.5 權(quán)利與責(zé)任失衡

在倫理審查工作中，權(quán)利與責(zé)任問題是一個(gè)無法回避的領(lǐng)域。從運(yùn)作模式上看，組長單位對試驗(yàn)方案的科學(xué)性和倫理性進(jìn)行全面把控，“年輕”的參與單位IRB進(jìn)行方案審查的權(quán)利被削弱，申辦方為保證多中心試驗(yàn)方案的一致性，即使提出修改意見也難以被接受。當(dāng)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案存在缺陷時(shí)，“年輕”成員單位將面臨兩難選擇：如IRB發(fā)現(xiàn)問題卻無權(quán)質(zhì)疑或改變試驗(yàn)方案，為規(guī)避可能的風(fēng)險(xiǎn)而簡單的拒絕參與，這無疑將對受試者參與試驗(yàn)可能的獲益造成損害[6]；如果避免挑戰(zhàn)有缺陷的方案，不再對其進(jìn)行重復(fù)審查也不明確提出具體問題，那么IRB在履職盡責(zé)上將面臨質(zhì)疑。如果臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中出現(xiàn)方案原因造成的受試者權(quán)益和安全的損害情況，IRB不能免除責(zé)任而將陷入被動(dòng)的局面。

3 對策與建議

3.1 強(qiáng)化自身培訓(xùn)

對于“年輕”機(jī)構(gòu)IRB來說，加強(qiáng)自身倫理審查體系建設(shè)，提升倫理審查水平是一項(xiàng)長期和重要的工作。IRB可根據(jù)本單位的實(shí)際情況、有針對性地制定培訓(xùn)計(jì)劃，并配合相應(yīng)的考核、經(jīng)驗(yàn)交流等舉措保證和鞏固培訓(xùn)成果。在培訓(xùn)內(nèi)容上注重時(shí)效性和實(shí)用性，及時(shí)根據(jù)相關(guān)法律法規(guī)、制度指南、國內(nèi)外新動(dòng)態(tài)等更新知識儲備，并注重解決審查工作中的實(shí)際問題。在培訓(xùn)形式上兼顧內(nèi)部與外部培訓(xùn)，支持IRB成員和研究者參加NMPA及相關(guān)部門和機(jī)構(gòu)組織的培訓(xùn)班和學(xué)術(shù)會(huì)議，建議聯(lián)盟內(nèi)部定期進(jìn)行倫理審查學(xué)術(shù)沙龍和經(jīng)驗(yàn)分享，促進(jìn)“年輕”IRB提升自身審查水平，加快聯(lián)盟審查能力建設(shè)步伐[7]。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可利用官方網(wǎng)站、微信公眾號等平臺通過普及法律規(guī)范、分享典型案例、解答常見問題等方式加強(qiáng)宣傳，提高臨床研究人員的倫理素養(yǎng)，培養(yǎng)公眾和受試者的倫理意識。

3.2 完善聯(lián)盟制度規(guī)范和實(shí)施細(xì)則

為推動(dòng)聯(lián)盟規(guī)范化建設(shè)，北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布了《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)聯(lián)盟工作規(guī)則(2020年版)》和《北京市醫(yī)學(xué)倫理審查互認(rèn)實(shí)施細(xì)則》對聯(lián)盟運(yùn)行管理、文本格式、職責(zé)分配、審查時(shí)限等作了具體闡述，并針對老年、兒童、精神障礙等重點(diǎn)人群制定了相關(guān)倫理審查指南，為推進(jìn)聯(lián)盟互認(rèn)作了積極的探索[8-9]。廣東省藥學(xué)會(huì)積極利用區(qū)域優(yōu)勢，定期組織開展倫理培訓(xùn)與學(xué)術(shù)沙龍，制定了《臨床試驗(yàn)倫理協(xié)作審查聯(lián)盟共識(試行版)》《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查·廣東共識(2020年版)》，統(tǒng)一制度和SOP，為推動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)高質(zhì)量發(fā)展作出了有益的嘗試[10-11]。

3.3 統(tǒng)一對IRB的評估認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)

目前，國內(nèi)比較認(rèn)可的國際第三方認(rèn)證為人體研究保護(hù)認(rèn)證協(xié)會(huì)(AAHRPP)與亞太地區(qū)倫理審查委員會(huì)論壇(FERCAP-SIDCER)。AAHRPP是美國的非政府、非營利性認(rèn)證機(jī)構(gòu)，認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，旨在幫助世界范圍的組織機(jī)構(gòu)加強(qiáng)對涉及人的研究的受試者保護(hù)和提高研究質(zhì)量。FERCAP-SIDCER為非政府、非營利的組織機(jī)構(gòu)，主要幫助亞太地區(qū)的IRB提升審查質(zhì)量。世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)倫理認(rèn)證作為我國第三方非政府倫理審查認(rèn)證機(jī)構(gòu)主要面向中醫(yī)藥研究，認(rèn)證范圍和領(lǐng)域具有一定的局限性。因此，在我國建立覆蓋面廣、認(rèn)可度高的第三方認(rèn)證機(jī)構(gòu)具有重要的意義。建議在國家、地區(qū)層面或聯(lián)盟內(nèi)部由倫理研究基礎(chǔ)好、經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療機(jī)構(gòu)牽頭成立符合國情或當(dāng)?shù)貙?shí)情的評估認(rèn)證機(jī)構(gòu)，建立系統(tǒng)、規(guī)范并具有可操作性的制度和實(shí)施細(xì)則，采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對相應(yīng)范圍內(nèi)IRB進(jìn)行評估和認(rèn)證，使認(rèn)證結(jié)果易于被廣泛接受和認(rèn)可，為倫理審查結(jié)果互認(rèn)打下良好基礎(chǔ)。

3.4 完善監(jiān)管體系

目前，我國主要由衛(wèi)生和藥監(jiān)主管部門對IRB進(jìn)行宏觀管理，但常規(guī)例行督導(dǎo)和檢查較少，對具體項(xiàng)目的審查流程和審查質(zhì)量的監(jiān)管尚待加強(qiáng)。建議相關(guān)部門完善自上而下的監(jiān)督管理體系，對IRB人員配置、制度規(guī)范的執(zhí)行、審查效率等方面進(jìn)行定期檢查，持續(xù)評估認(rèn)證后IRB的工作規(guī)范性和審查質(zhì)量。同時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)注重提升自身GCP意識和倫理水平，完善相關(guān)獎(jiǎng)懲機(jī)制，開放臨床試驗(yàn)各方溝通渠道，促進(jìn)機(jī)構(gòu)IRB建設(shè)和臨床研究工作持續(xù)健康發(fā)展。

3.5 加強(qiáng)聯(lián)盟信息平臺建設(shè)

依托互聯(lián)網(wǎng)和電子信息技術(shù)，構(gòu)建聯(lián)盟倫理審查工作與信息共享平臺。聯(lián)盟內(nèi)可通過平臺統(tǒng)一制度、規(guī)范、SOP、表單模板等文件信息，統(tǒng)一發(fā)布方案、知情同意書等項(xiàng)目資料，有利于各參與單位同步審查，提高了倫理審查工作效率。同時(shí)，組長單位可通過網(wǎng)絡(luò)平臺直播審查會(huì)議過程，參與單位可通過評論區(qū)或語音、視頻等方式提出問題或建議，在保證審查質(zhì)量的同時(shí)也提升了對組長單位審查結(jié)果的接受度和認(rèn)可度，加快了“年輕”IRB審查水平的提高，促進(jìn)了成員單位之間的溝通和交流[12]。

3.6 審查形式多元化

國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)辦公室聯(lián)合中國醫(yī)院協(xié)會(huì)發(fā)布的《涉及人的臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南》(2020版)中指出：多中心研究項(xiàng)目中，如果醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)認(rèn)為對項(xiàng)目的核查是必要的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理審查委員會(huì)可以獨(dú)立作出審查決議，或可以對研究項(xiàng)目提出修改意見，也可以參考其他機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)作出的審查意見及決定或接受研究項(xiàng)目的單一審查決定[13]。2020版GCP中未對多中心倫理審查形式作明確規(guī)定。獨(dú)立審查、中心審查、區(qū)域倫理審查以及倫理互認(rèn)與協(xié)作審查等作為不同的審查形式各有優(yōu)勢和不足，IRB可根據(jù)自身情況和具體研究項(xiàng)目靈活掌握，不應(yīng)簡單機(jī)械的盲從。對于聯(lián)盟背景下的“年輕”機(jī)構(gòu)IRB來說，多中心藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在一定時(shí)期內(nèi)可采取協(xié)作審查與獨(dú)立審查相結(jié)合的模式，審查方式上以會(huì)議審查為主、快速審查為輔，在保證倫理審查質(zhì)量的同時(shí)促進(jìn)自身倫理水平的提升。

4 結(jié)語

隨著藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案制的推行，越來越多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)加入到臨床試驗(yàn)的隊(duì)伍中來，機(jī)構(gòu)數(shù)量由原來的供不應(yīng)求悄然轉(zhuǎn)變?yōu)楣┐笥谇?。如何能在眾多藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中突出重圍，提升品質(zhì)，贏得口碑，是值得每個(gè)機(jī)構(gòu)深刻思考的問題。倫理審查作為藥物臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)重要環(huán)節(jié)，在提升審查質(zhì)量、推進(jìn)審查結(jié)果均質(zhì)化方面也進(jìn)行了積極的探索。盡管在探索的過程中“年輕”機(jī)構(gòu)IRB面臨諸多挑戰(zhàn)，但相信在主管部門、學(xué)術(shù)團(tuán)體和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的共同努力下，“年輕”機(jī)構(gòu)IRB將得到快速發(fā)展，多中心藥物臨床試驗(yàn)倫理互認(rèn)與協(xié)作審查將更加成熟和規(guī)范，為增強(qiáng)機(jī)構(gòu)競爭力、加快創(chuàng)新藥物臨床研究進(jìn)程作出更多貢獻(xiàn)。