張 慧，劉小紅，楊永華

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061，zhanghui6363995@163.com)

罕見病也被稱為“孤兒病”，是指那些發(fā)病率極低的疾病，目前，世界上已知的罕見疾病約有7 000種，涉及約3.5億人，因此罕見疾病其實(shí)并不“罕見”，罕見病是相對于常見病而言的。在患有罕見疾病的兒童中，其中因基因異常引起病癥的占80%[1]。用于治療罕見疾病的藥物也被稱為“孤兒藥”，目前僅有5%的罕見疾病獲得了“孤兒藥”的批準(zhǔn)，而中國是人口大國，所以并不“罕見”的罕見疾病患者對“孤兒藥”有著巨大的需求。目前在中國3 500多種藥品中，兒童用藥僅占1.56%，只有大約60種藥品[2]。治療兒童罕見疾病的藥物更加短缺，無法滿足中國罕見病兒童的需求，而且關(guān)于兒童罕見病的藥物治療信息有限，嚴(yán)重缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，開展罕見病藥物臨床試驗(yàn)對于兒童罕見病治療具有重要意義。但由于患者招募困難、藥物匱乏等多種原因，兒童罕見病臨床試驗(yàn)發(fā)展緩慢，且在醫(yī)學(xué)倫理方面存在一些問題。本文將重點(diǎn)闡述兒童罕見病臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀及臨床試驗(yàn)須遵循的倫理原則。

1 兒童罕見病患者診治現(xiàn)狀

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，罕見病的患病人數(shù)占總?cè)丝诘?.65‰～1‰。世界罕見病患者總數(shù)超過3.5億，疾病種類約為7 000種，約占人類疾病總數(shù)的十分之一。其中大約80%和遺傳相關(guān)，而這些患者中大概有一半在出生時或者兒童期即可發(fā)病。罕見病在嬰兒、幼兒和青少年中更為常見，通常表現(xiàn)為多個系統(tǒng)損傷，例如：累及運(yùn)動系統(tǒng)主要表現(xiàn)為骨骼發(fā)育不全、肌肉萎縮，患者可能失去基本生活能力；累及神經(jīng)系統(tǒng)可導(dǎo)致癲癇、癡呆、智力和精神障礙以及其他行為障礙；當(dāng)免疫系統(tǒng)受到影響時，患者的抵抗力下降，容易發(fā)生感染，而此時的感染往往異常嚴(yán)重，需要長期治療，有時甚至危及生命。因此罕見病常常會嚴(yán)重危害兒童的生命健康，造成畸形、殘疾和死亡等。罕見疾病患者還有可能承受巨大的社會壓力，嚴(yán)重威脅兒童的生命健康[3]，目前很多罕見病用現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)方法還不能得到滿意的治療效果。

早期診斷與治療對于罕見病的預(yù)后具有重要意義。由于對罕見病的認(rèn)識不足，很多罕見病兒童常常被誤診或漏診[4]。而且目前很多用于兒童罕見病治療的藥物極其昂貴且難以獲得，嚴(yán)重阻礙了罕見病兒童的治療與預(yù)后。此外，病例數(shù)缺乏、治療困難等多種原因?qū)е聝和币姴〉呐R床研究受限，兒童罕見病的治療缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[5]。

2 兒童罕見病藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

2.1 兒童臨床試驗(yàn)發(fā)展緩慢

在我國兒童藥物研發(fā)過程中的申請和批準(zhǔn)程序耗時長，手續(xù)煩瑣[6]，新研發(fā)的藥品上市后價(jià)格普遍偏低，研發(fā)和制藥公司的利潤低，促使其繼續(xù)開展的驅(qū)動力不足。兒童藥物臨床試驗(yàn)參與者不允許是健康兒童，也不能使用單一的安慰劑對照方法，很難確定測試藥物的療效[7]。罕見病患者數(shù)量的增加和孤兒藥成本的增長給患者、公共項(xiàng)目和私人第三方支付者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[8]。因此兒童藥物研發(fā)投入大、效益低、評價(jià)難度大是我國罕見病兒童藥物研發(fā)滯后的主要原因。

我國目前還沒有一個專門的兒童基本藥物目錄，且我國《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理?xiàng)l例》《中華人民共和國執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》和其他有關(guān)醫(yī)學(xué)條例中，沒有針對兒童藥物臨床試驗(yàn)的具體指導(dǎo)方針或要求。截止到2015年4月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的針對兒童臨床藥物試驗(yàn)專門機(jī)構(gòu)目錄中只有46個，如今面臨著具有資質(zhì)的兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不足的現(xiàn)狀。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的嚴(yán)重短缺也是我國罕見病兒童藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展受阻的另一原因[9]。

2.2 兒童受試者招募困難

一方面，在我國以兒童為對象的藥物研究開始得相對較晚，試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄和安全評價(jià)相對缺乏，測試的潛在風(fēng)險(xiǎn)以及兒童測試機(jī)構(gòu)的安全措施和設(shè)備不足，對使用安慰劑的理解不足，參與臨床試驗(yàn)的不便以及可能隨機(jī)分配到非有效的治療群體等因素，均會使監(jiān)護(hù)人阻止兒童參與藥物臨床試驗(yàn)；另一方面，從兒童自身來說，身心都處于正在發(fā)展階段，不同年齡階段的兒童生理和心理的發(fā)展水平不同，對試驗(yàn)的理解和依從性相對較差等因素，均會導(dǎo)致知情同意困難。研究人員很難履行對兒童完整的告知義務(wù)，這嚴(yán)重影響了受試兒童的招募。

2.3 兒童受試者權(quán)益保障不完善

2003年《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》出臺后，允許將兒童納入藥物臨床試驗(yàn)的對象行列。但其僅針對知情同意規(guī)定了法定代理人同意制，且未進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，因此存在風(fēng)險(xiǎn)?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中明確規(guī)定，參與藥物臨床試驗(yàn)的受試者有權(quán)要求賠償，但并沒有針對兒童受試者求償權(quán)的使用條件及原則，并且在知情同意書中很少有詳細(xì)的關(guān)于賠償和補(bǔ)償兒童受試者的條款。一旦發(fā)生損害，受試者及其法定監(jiān)護(hù)人向法院提出賠償要求時也會遇到種種困難，難以獲得滿意的結(jié)果。此外，我國的藥物臨床試驗(yàn)尚沒有專門的試驗(yàn)基金、保險(xiǎn)制度和其他保障機(jī)制[10]。

3 兒童藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵循的倫理原則

3.1 知情同意原則

知情同意原則是指研究人員充分告知兒童及其合法監(jiān)護(hù)人參與試驗(yàn)的利弊，使其完全理解同意接受并在知情同意表格(ICF)上簽署姓名和時間被作為憑證。研究人員充分告知在ICF中的試驗(yàn)信息和注意事項(xiàng)，包括試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)方法、操作流程、存在風(fēng)險(xiǎn)、可能收益、傷害賠償、備選方案等[11]。另外，對于兒童和監(jiān)護(hù)人的提問要如實(shí)回答，避免暗示性語言。

充分理解試驗(yàn)信息對于兒童受試者及其法定監(jiān)護(hù)人非常重要。由于兒童生長發(fā)育的特殊性和階段性，對于不同年齡階段的兒童應(yīng)采用不同的表達(dá)方式，比如年幼的孩子，可以使用肢體語言和圖像來解釋試驗(yàn)內(nèi)容。合法監(jiān)護(hù)人的受教育程度也存在差異，應(yīng)耐心溝通，盡可能少地使用專業(yè)術(shù)語來解釋試驗(yàn)信息，使用的話語盡量做到簡單易懂，靈活地采用適當(dāng)?shù)慕忉尫椒?。充分履行告知義務(wù)，最后達(dá)到使兒童及其合法監(jiān)護(hù)人完全理解自主作出決定。

3.2 不傷害原則

不傷害不是代表沒有任何危害，而是說要把受試者可能受到的傷害降低至最低限度，盡量避免可預(yù)測的傷害，爭取傷害最小化，健康利益最大化[12]。倫理、法律法規(guī)要對此作出規(guī)定以規(guī)范研究人員對兒童進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)，以免出現(xiàn)為了獲取科研成果而犧牲兒童的生命安全和身體健康這種狀況的發(fā)生。

在試驗(yàn)過程中可能會對受試者造成兩方面的傷害，一方面是技術(shù)性傷害，另一方面是精神性傷害。比如在試驗(yàn)過程中藥物副作用造成的身體傷害，有時是輕微的不適、疼痛、過敏反應(yīng)等，這些傷害大部分是一過性的，但也有可能會造成嚴(yán)重?fù)p傷甚至致殘。在參與臨床試驗(yàn)中需要花費(fèi)額外的交通費(fèi)、住宿費(fèi)等費(fèi)用，支付的補(bǔ)助不足以彌補(bǔ)造成的經(jīng)濟(jì)傷害。談及受試者隱私及敏感話題對其個人及家庭成員造成心理傷害，甚至被社會群體歧視或不公平對待導(dǎo)致輟學(xué)、失業(yè)等社會性傷害。技術(shù)性傷害主要發(fā)生在試驗(yàn)方案、流程以及藥物使用不良反應(yīng)等環(huán)節(jié)，這種傷害有其不可避免性，但研究人員應(yīng)在試驗(yàn)前、中、后各個環(huán)節(jié)充分評估風(fēng)險(xiǎn)、收益和傷害后選擇最佳的方案，盡可能避免技術(shù)性傷害。精神性傷害指的是研究人員在和兒童受試者溝通的過程中不恰當(dāng)?shù)恼Z言或態(tài)度對其造成的精神心理上的傷害。兒童的精神心理發(fā)育程度與成人有所不同，臨床研究者要把兒童看作參與者而不僅僅是試驗(yàn)者，并且要照顧到兒童的需求與情緒，使其獲得心理和精神上的安慰。

3.3 兒童最大利益原則

聯(lián)合國《兒童權(quán)利公約》首次確立了保障18歲以下未成年人及兒童利益的條款，其中第三條規(guī)定，關(guān)于兒童的一切行動，不論是由公私社會福利機(jī)構(gòu)、法院、行政當(dāng)局或立法機(jī)構(gòu)執(zhí)行，均應(yīng)以兒童的最大利益為首要考慮[13]。兒童最大利益原則有兩個含義：第一，賦予兒童權(quán)利的主體和享有獨(dú)立權(quán)利的主體；第二，堅(jiān)持兒童利益高于其他利益的原則，所有兒童問題都應(yīng)以實(shí)現(xiàn)兒童權(quán)利的利益為中心。兒童的最大利益是尊重兒童的權(quán)利，保護(hù)兒童作為權(quán)利主體的利益。試驗(yàn)中存在各種各樣的利益沖突，應(yīng)優(yōu)先考慮兒童權(quán)利，使兒童的健康和利益得到充分保護(hù)和最大化。

兒童是一個心理和認(rèn)知能力不成熟的弱勢群體。他們通常被認(rèn)為是法定監(jiān)護(hù)人的附屬，他們自己的意愿和權(quán)利往往被忽視[14]。保護(hù)兒童的權(quán)利和利益不應(yīng)限于經(jīng)濟(jì)利益，而應(yīng)包括精神心理健康、個人尊嚴(yán)和其他個人權(quán)利[15]。當(dāng)兒童的權(quán)利和利益與成人的社會利益存在沖突時，倫理委員會要保護(hù)兒童權(quán)益，加強(qiáng)倫理審查和監(jiān)督，使監(jiān)護(hù)人的決定對兒童有利。

3.4 保護(hù)隱私權(quán)

罕見病因與遺傳因素相關(guān)，往往涉及家庭甚至家族相關(guān)信息。研究者在公布試驗(yàn)數(shù)據(jù)或結(jié)果時，可能給相關(guān)人員利益帶來風(fēng)險(xiǎn)。因此必須嚴(yán)格保護(hù)其隱私權(quán)，在征得受試者同意后，選擇尊重多方利益關(guān)系的方式公布研究結(jié)果，避免造成不必要的傷害。在試驗(yàn)中提取的生物樣本及生物信息，同樣也涉及受試者的隱私權(quán)等問題，在倫理審查時應(yīng)對其進(jìn)行充分保護(hù)。

4 保障兒童受試者安全和權(quán)益的路徑

兒童作為特定人群及弱勢群體參與臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)較成人高，罕見病臨床研究整個過程中必須嚴(yán)格遵守倫理原則，以便真正保護(hù)接受測試的兒童的安全和權(quán)益。

4.1 重視倫理審查，提高倫理審查水平

倫理審查涉及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)?zāi)康?、知情同意、試?yàn)風(fēng)險(xiǎn)等多個環(huán)節(jié)。這些環(huán)節(jié)通常由申辦者與臨床專家、藥學(xué)專家、統(tǒng)計(jì)專家、法學(xué)家等共同商討制定，上報(bào)倫理委員會進(jìn)行倫理審查。發(fā)現(xiàn)問題后再進(jìn)行修改，影響試驗(yàn)申報(bào)進(jìn)度。提前邀請倫理學(xué)專家加入試驗(yàn)設(shè)計(jì)非常有必要，倫理委員會專家的介入如統(tǒng)計(jì)學(xué)專家一樣，前移到研究方案制訂或定稿會上，倫理再前移可盡早發(fā)現(xiàn)其中的倫理問題，提高效率[16]。為了更加準(zhǔn)確地評估兒童臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、規(guī)范性等，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為應(yīng)該成立專門的兒童倫理委員會，同時加強(qiáng)對委員會成員的培訓(xùn)及經(jīng)驗(yàn)交流，提高其審查水平，嚴(yán)格執(zhí)行審查制度。

4.2 發(fā)揮數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會的監(jiān)管作用

數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(DMC)是一個具有相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)的獨(dú)立專家小組，定期分析和評價(jià)臨床試驗(yàn)階段研究積累的數(shù)據(jù)和進(jìn)展情況，并就試驗(yàn)的繼續(xù)、調(diào)整或終止的相關(guān)決策反饋給發(fā)起人，目的在于確保臨床試驗(yàn)中受試者的安全，繼續(xù)試驗(yàn)的合理性和科學(xué)價(jià)值[17]。

2020年7月1日，在我國實(shí)行的新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第三十六條規(guī)定，“申辦者可以建立DMC，以定期評價(jià)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，包括安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)數(shù)”[18]。罕見病的藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)高、周期長，為了更好地保護(hù)兒童受試者的權(quán)益建立DMC是非常必要的。

4.3 完善兒童臨床試驗(yàn)補(bǔ)償制度

我國為規(guī)范臨床研究出臺了多項(xiàng)規(guī)范性文件，但還應(yīng)不斷完善法律法規(guī)，維護(hù)受試者的權(quán)益。臨床試驗(yàn)有時難以避免地會給受試者帶來一些風(fēng)險(xiǎn)和損害，尤其對兒童受試者帶來的風(fēng)險(xiǎn)和損害的可能性更大。如果建立專門的補(bǔ)償救助制度，在一定程度上就可以補(bǔ)償受試者在試驗(yàn)中受到的損失。比如我國可以借鑒國外的責(zé)任保險(xiǎn)由試驗(yàn)方投保，被保險(xiǎn)人和受益人為主體，保險(xiǎn)責(zé)任不受限制或取消，保險(xiǎn)條件應(yīng)在研究計(jì)劃或知情同意表格中明確說明[19]。對于兒童臨床試驗(yàn)，也可以建立一種特殊的社會保障基金補(bǔ)償制度，資金的來源可以是社會、政府、企業(yè)等多渠道。

隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展，罕見病的診斷較之前有了大幅提高。臨床研究存在不確定風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在兒童受試者中開展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)更加困難，但促進(jìn)兒童疾病與健康研究的發(fā)展勢在必行。兒童罕見病臨床研究不僅要遵循一般臨床研究試驗(yàn)的倫理原則，還要協(xié)調(diào)各方利益，在充分保護(hù)受試者權(quán)益的前提下用最有效的方法推動試驗(yàn)開展。倫理審查既是保障臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的重要手段，又是指導(dǎo)臨床試驗(yàn)操作的道德規(guī)范。在臨床試驗(yàn)中應(yīng)嚴(yán)格秉持臨床研究倫理基本原則要求，特別是不傷害原則、保護(hù)受試者隱私，使其利益最大化和社會公平原則，為罕見病受試者提供一定的安全保障，為其診療和疾病預(yù)防、有效康復(fù)提供可行、可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。