王熙 張瑩雯

腫瘤微環(huán)境(tumor micro environment,TME)是指腫瘤發(fā)生、發(fā)展所處的復(fù)雜微生態(tài)內(nèi)環(huán)境，是腫瘤六大特征之外的又一大特征[1]。腫瘤微環(huán)境主要由腫瘤細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、淋巴細(xì)胞、血管相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外因子、趨化因子等組成[2]，這些成分相互關(guān)聯(lián)、相互影響，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中共同發(fā)揮作用。TME主要特征為：低氧、低pH值、間質(zhì)高壓、腫瘤相關(guān)性慢性炎癥、免疫抑制，即缺氧微環(huán)境、酸性微環(huán)境、炎性微環(huán)境、免疫微環(huán)境等[3]。近年來有學(xué)者指出，如果將腫瘤細(xì)胞看作組織生態(tài)系統(tǒng)變化的產(chǎn)物，那么腫瘤微環(huán)境的改變才是腫瘤發(fā)生的重要原因，也就是說細(xì)胞所生存的微環(huán)境發(fā)生變化才導(dǎo)致其基因突變[4]。湯釗猷院士[5]認(rèn)為對(duì)付惡性腫瘤不能僅靠消滅，還要改造腫瘤所處的內(nèi)外環(huán)境，即重塑腫瘤微環(huán)境使之改邪歸正，讓腫瘤患者實(shí)現(xiàn)帶瘤生存。這種思維方式的轉(zhuǎn)變，使得如何針對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行干預(yù)的治療成為近年來腫瘤界最受關(guān)注的研究領(lǐng)域之一。本文歸納總結(jié)了中醫(yī)藥理論認(rèn)識(shí)腫瘤微環(huán)境的現(xiàn)狀，思考并探討今后開展中醫(yī)藥干預(yù)腫瘤微環(huán)境的研究方向。

1 中醫(yī)藥對(duì)炎性微環(huán)境的研究概況

腫瘤炎性微環(huán)境是由大量的細(xì)胞因子(如生長(zhǎng)因子、趨化因子)及各種蛋白水解酶所參與的炎癥反應(yīng)，能改變細(xì)胞周圍的正常環(huán)境，誘導(dǎo)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變，發(fā)生炎癌轉(zhuǎn)化[6-7]，并有利于腫瘤的增殖、侵襲及誘導(dǎo)血管生成[8]。目前大多數(shù)專家認(rèn)同食管癌、胃癌、胃MALT淋巴瘤、肝癌等多種常見癌癥的發(fā)生與炎癌轉(zhuǎn)化過程有關(guān)[9]，諸多學(xué)者根據(jù)中醫(yī)藥理論對(duì)腫瘤炎性微環(huán)境亦有各自的認(rèn)識(shí)與思考。

1.1 癌毒理論與炎性微環(huán)境

癌毒學(xué)說是國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授經(jīng)過長(zhǎng)期臨床實(shí)踐提出的創(chuàng)新性病機(jī)理論，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵因素。癌毒可直接導(dǎo)致臟腑機(jī)能失調(diào)，誘生痰濁、瘀血、熱毒等類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中炎癥的病理因素。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤微環(huán)境中存在的大量炎性細(xì)胞、炎癥因子等與中醫(yī)腫瘤“癌毒”學(xué)說中的痰、瘀、濕、毒等具有相似性，癌毒與這些病理因素互為因果、兼夾轉(zhuǎn)化、共同為病，因此主張將清熱解毒、以毒攻毒作為首要治則干預(yù)腫瘤炎性微環(huán)境，并應(yīng)貫穿癌癥治療的整個(gè)過程[10-11]。臨床亦有大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)苦參、黃芩、白花蛇舌草、蒲公英等清熱解毒中藥具有顯著的抗腫瘤作用[12]，其機(jī)制可能與干預(yù)腫瘤炎性微環(huán)境有關(guān)。

1.2 津液代謝與炎性微環(huán)境

由鳳鳴等人從中醫(yī)“痰”的認(rèn)識(shí)出發(fā)，認(rèn)為腫瘤炎性微環(huán)境實(shí)質(zhì)是津液代謝異常，“痰”與炎性微環(huán)境屬于中西醫(yī)對(duì)同一病理產(chǎn)物不同的理解，痰濁是癌病形成的關(guān)鍵, 炎—癌轉(zhuǎn)化即是津液代謝異常的漸進(jìn)過程[13]。王芬等[14]以臨床常用的化痰名方二陳湯含藥血清處理細(xì)胞間黏附分子1高表達(dá)的肺癌A549細(xì)胞，證實(shí)二陳湯可以通過調(diào)控血清中炎癥因子的表達(dá)干預(yù)腫瘤細(xì)胞的炎性微環(huán)境，達(dá)到控制腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移的目的。吳林娜等[15]研究發(fā)現(xiàn)清金化痰湯能降低慢性阻塞性肺疾病模型大鼠氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-8含量，減輕炎癥反應(yīng)。

1.3 護(hù)場(chǎng)理論與炎性微環(huán)境

護(hù)場(chǎng)理論是中醫(yī)外科理論體系中的獨(dú)特理論。有學(xué)者以護(hù)場(chǎng)理論理解腫瘤炎性微環(huán)境，從概念、治則、治法等角度論述了護(hù)場(chǎng)理論與腫瘤炎性微環(huán)境的相似性，認(rèn)為腫瘤炎性微環(huán)境也扮演著類似護(hù)場(chǎng)的角色，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)中有明顯相關(guān)作用，其作用呈現(xiàn)出一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡和動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程，這與“護(hù)場(chǎng)”中陰陽(yáng)平衡和失衡的動(dòng)態(tài)過程非常相似[16]。護(hù)場(chǎng)作用過程中產(chǎn)生的相關(guān)炎癥因子改變與炎性微環(huán)境的改善也存在一定關(guān)聯(lián)，腫瘤炎性微環(huán)境很可能就是腫瘤學(xué)的護(hù)場(chǎng)。徐強(qiáng)等[17]證實(shí)紅腫消酊劑箍圍法能夠提高皮膚膿腫大鼠創(chuàng)周組織抗炎細(xì)胞因子IL-10、抑制促炎因子IL-1β的基因表達(dá)水平，為護(hù)場(chǎng)形成提供有利條件，減輕局部炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮局部抗炎作用。

2 中醫(yī)藥對(duì)免疫微環(huán)境的研究概況

腫瘤免疫微環(huán)境包括抗腫瘤的免疫效應(yīng)細(xì)胞和分子及免疫抑制性細(xì)胞和分子，其核心特征為免疫抑制，在腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、增殖過程中發(fā)揮著決定性的作用[18]。正常人體免疫系統(tǒng)借助自身免疫調(diào)節(jié)與免疫耐受維護(hù)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)平衡，抵抗腫瘤侵襲。目前研究較多的抗腫瘤免疫細(xì)胞包括T淋巴細(xì)胞、LAK細(xì)胞、NK細(xì)胞等，免疫抑制細(xì)胞則主要有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓源抑制細(xì)胞等。近年來，基于腫瘤局部免疫細(xì)胞亞群分布和細(xì)胞密度的免疫評(píng)分體系，也逐漸成為患者預(yù)后評(píng)價(jià)中的重要指標(biāo)，對(duì)評(píng)價(jià)患者預(yù)后起到重要作用[19]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，《醫(yī)宗必讀》對(duì)積聚的成因亦描述為“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”。由此可知中醫(yī)醫(yī)家早已認(rèn)識(shí)到“正氣虧虛”，即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫抑制，是腫瘤發(fā)生的基本病機(jī)。隨著對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境認(rèn)識(shí)的不斷深入，圍繞其干預(yù)方法的中醫(yī)藥理論也呈現(xiàn)出百家爭(zhēng)鳴的態(tài)勢(shì)。

2.1 營(yíng)衛(wèi)理論與免疫微環(huán)境

有學(xué)者依據(jù)中醫(yī)營(yíng)衛(wèi)理論提出腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與營(yíng)衛(wèi)不和有關(guān)，營(yíng)衛(wèi)不和發(fā)生的主導(dǎo)方面在于“衛(wèi)”，其既能影響腫瘤免疫微環(huán)境，又能導(dǎo)致外感與內(nèi)生寒濕相互膠結(jié)，深入營(yíng)分，造成寒痰、瘀毒等病理產(chǎn)物的淤積，進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移。衛(wèi)氣具備免疫體系的功能，因此通過激發(fā)衛(wèi)陽(yáng)、溫陽(yáng)化氣、調(diào)養(yǎng)脾胃從而調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，能有效地改善腫瘤的免疫微環(huán)境[20]。另外，也有學(xué)者認(rèn)為“營(yíng)衛(wèi)不調(diào)”通常是指衛(wèi)強(qiáng)營(yíng)弱的狀態(tài)，“衛(wèi)強(qiáng)”是衛(wèi)中邪氣盛，“營(yíng)弱”是營(yíng)中陰氣弱，衛(wèi)強(qiáng)與營(yíng)弱互為因果[21]。李仝等據(jù)《靈樞·水脹》篇關(guān)于積聚的論述提出營(yíng)衛(wèi)是腸道的生理屏障，營(yíng)衛(wèi)不調(diào)是大腸癌發(fā)病的關(guān)鍵，大腸癌治療需針對(duì)不同病機(jī)分別治以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、溫陽(yáng)化濕、氣血同調(diào)，并列出了具體方藥芍藥甘草湯、三生飲、芍藥散加減治療[22]。此觀點(diǎn)雖與衛(wèi)氣免疫論有所區(qū)別，且都缺乏針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)研究，但兩種理論均與免疫機(jī)制相關(guān)，值得深入探索。

2.2 脾虛證與免疫微環(huán)境

孫廣仁教授[23]認(rèn)為，正氣與人體脾胃之氣關(guān)系最為密切，脾虛則表現(xiàn)為人體正氣不足，亦不利于邪氣的祛除。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用使微轉(zhuǎn)移灶成為T細(xì)胞不能到達(dá)的免疫赦免區(qū)域，其本質(zhì)是脾虛，其主要機(jī)制是包括髓源抑制細(xì)胞在內(nèi)的腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞產(chǎn)生的免疫抑制狀態(tài)[24]。同時(shí)，有研究證實(shí)健脾益氣的單藥或復(fù)方可通過增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞活性等途徑對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，改善肝癌患者的免疫微環(huán)境[25]。

2.3 溫陽(yáng)法與免疫微環(huán)境

《靈樞·百病始生》云：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積矣……溫氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！庇纱擞腥送普撃[瘤形成的根本原因在于陽(yáng)氣不足、寒濕過盛[26]。中醫(yī)溫陽(yáng)法扶陽(yáng)抑陰，首先顧護(hù)陽(yáng)氣這一人之根本，益火源以消陰除積。四逆湯是中醫(yī)溫陽(yáng)法的代表方，研究顯示其能提高血細(xì)胞中CD4+/CD8+的比值，調(diào)節(jié)機(jī)體特異性免疫和固有免疫，改善腫瘤微環(huán)境[27]。另一項(xiàng)關(guān)于四逆湯的研究也表明，其可能通過下調(diào)腫瘤組織中TLR4蛋白的表達(dá)，改善肝癌微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)[28]。

3 中醫(yī)藥對(duì)酸性微環(huán)境的研究概況

腫瘤酸性微環(huán)境是指腫瘤微環(huán)境中積聚了大量的酸性代謝產(chǎn)物，使腫瘤微環(huán)境呈酸性，其形成原因主要與Warburg效應(yīng)、磷酸戊糖通路表達(dá)上調(diào)、多種腫瘤中的脂肪酸合成增加、缺氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)表達(dá)的增強(qiáng)和組織灌注不足、乳酸酸性產(chǎn)物無法及時(shí)排出有關(guān)[29]。研究表明，酸性微環(huán)境在腫瘤的增殖、侵襲遷移以及免疫逃逸等過程中發(fā)揮重要的作用，并影響腫瘤的有效治療[30]。中醫(yī)在認(rèn)識(shí)腫瘤酸性微環(huán)境方面也做了較多討論，尤其在脾虛、痰濁內(nèi)生與腫瘤代謝的關(guān)系方面的研究較多。

3.1 脾虛證與Warburg效應(yīng)

Warburg效應(yīng)主要是通過糖酵解方式為腫瘤細(xì)胞提供能量，其低效的產(chǎn)能方式使得腫瘤細(xì)胞不得不攝取更多的葡萄糖來滿足其對(duì)能量、生物合成和氧化還原的需求。因此較正常細(xì)胞而言，腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出消耗多而產(chǎn)能少的能量代謝方式。中醫(yī)理論認(rèn)為脾之運(yùn)化功能正常，則可將吸收的水谷精微通過氣化作用化生精、氣、血、津液以營(yíng)養(yǎng)全身。而脾失健運(yùn)則會(huì)導(dǎo)致物質(zhì)間的轉(zhuǎn)化及物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟芰康墓δ軠p弱，這與腫瘤細(xì)胞較多通過糖酵解代謝方式將葡萄糖轉(zhuǎn)化為乳酸，而非徹底有氧氧化為二氧化碳和水，并產(chǎn)能過少非常相似。另外，脾虛失運(yùn)導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生的代謝廢物積累，如活性氧積累造成的氧化應(yīng)激狀態(tài)會(huì)破壞線粒體代謝酶，從而造成線粒體功能障礙，促進(jìn)糖酵解，導(dǎo)致Warburg效應(yīng)。侯麗穎等[31]研究發(fā)現(xiàn)脾虛可以導(dǎo)致線粒體的活性降低，也就是說脾虛將導(dǎo)致線粒體代謝產(chǎn)能降低，而線粒體功能缺陷被認(rèn)為是造成Warburg效應(yīng)的主要原因[32]。脾虛導(dǎo)致的慢性炎癥誘導(dǎo)HIF-1α等因子釋放能促進(jìn)Warburg效應(yīng)形成腫瘤微環(huán)境，并誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[33]。因此，對(duì)脾虛—線粒體障礙機(jī)制深入研究，找到其中重要干預(yù)靶點(diǎn)，并探尋有效的中醫(yī)藥干預(yù)手段有可能改善腫瘤微環(huán)境，控制腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。

3.2 痰濁與乳酸堆積

從腫瘤代謝的結(jié)局來看，腫瘤代謝所產(chǎn)生的副產(chǎn)物乳酸是代謝失常而產(chǎn)生的堆積廢物，這與中醫(yī)學(xué)津液代謝失常、濕濁內(nèi)生的“痰”相類似。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為痰之為物，流動(dòng)不測(cè)，隨氣升降，周身內(nèi)外、五臟六腑皆有，其特征與腫瘤代謝副產(chǎn)物通過人體的血液、淋巴等途徑引起其他臟腑器官的功能失常、影響全身相同。早已有學(xué)者認(rèn)為酸性體質(zhì)與中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說中的痰濕體質(zhì)從臨床特點(diǎn)到易患疾病上都存在著相關(guān)性[34]。張翔云等人以黃連解毒湯、四君子湯加減觀察乳腺癌荷瘤小鼠腫瘤組織的pH值發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥能調(diào)整乳腺癌荷瘤小鼠腫瘤酸性微環(huán)境，進(jìn)而有可能降低腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲能力[35]。

4 中醫(yī)藥對(duì)缺氧微環(huán)境的研究概況

缺氧是腫瘤微環(huán)境中普遍存在的現(xiàn)象，多數(shù)腫瘤細(xì)胞周圍的氧分壓在7.5 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)以下[36]。腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下會(huì)發(fā)生壞死，但也會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[37]，同時(shí)缺氧微環(huán)境會(huì)促進(jìn)腫瘤血管新生，而新生血管通過為腫瘤細(xì)胞供給營(yíng)養(yǎng)和氧氣造成腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。缺氧微環(huán)境還可以使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療及抗血管生成藥產(chǎn)生耐藥性，促進(jìn)腫瘤的治療抵抗[38-39]。因此，如何糾正腫瘤缺氧微環(huán)境意義重大。目前圍繞HIF、碳酸酐酶 9、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、p53基因、促紅細(xì)胞生成素等缺氧標(biāo)志物的研究仍無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，從中醫(yī)藥角度理解缺氧微環(huán)境興許能帶來一些啟發(fā)。

4.1 熱毒理論與缺氧微環(huán)境

有學(xué)者提出以中醫(yī)熱毒概念認(rèn)識(shí)缺氧微環(huán)境[40]：熱證一般表現(xiàn)為白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等客觀指標(biāo)升高、皮質(zhì)醇類神經(jīng)遞質(zhì)消耗量增加，臨床表現(xiàn)可見氧耗量增加，因此提出熱毒是缺氧微環(huán)境的關(guān)鍵，提倡應(yīng)以清熱解毒法干預(yù)缺氧微環(huán)境。潘銀平等[41]發(fā)現(xiàn)清熱解毒類藥物組方的清熱消積方能下調(diào)荷瘤鼠腫瘤組織中的HIF-1α蛋白水平，抑制血管生成，改善缺氧微環(huán)境。

4.2 氣郁理論與缺氧微環(huán)境

祝捷教授[42]認(rèn)為氣機(jī)被痰濕、瘀血等邪氣郁遏，導(dǎo)致陽(yáng)氣內(nèi)郁，形成郁熱，造成缺氧、炎性微環(huán)境，腫瘤內(nèi)部陽(yáng)熱過盛即生長(zhǎng)迅速，治療應(yīng)遵循“火郁發(fā)之”的原則。葛焰森等[43]認(rèn)為腫瘤缺氧微環(huán)境的本質(zhì)是“氣機(jī)郁閉”，當(dāng)腫瘤微環(huán)境缺氧狀態(tài)持續(xù)存在時(shí)，痰濁或熱毒等病理產(chǎn)物可致玄府不榮而閉，或不通而閉，因而出現(xiàn)氣機(jī)郁閉的狀態(tài)，即腫瘤微環(huán)境處在一個(gè)相對(duì)封閉的狀態(tài)內(nèi)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化。根據(jù)“郁者發(fā)之”的原則，解表法可以有效干預(yù)腫瘤缺氧微環(huán)境?！秱摗け婷}法》云：“榮衛(wèi)不通，血凝不流”，吳以嶺院士[44]據(jù)此提出營(yíng)衛(wèi)之氣機(jī)不通可致脈絡(luò)病變發(fā)生，形成痰瘀毒等阻塞脈絡(luò)，這與腫瘤缺氧微環(huán)境亦有相通之處。該類認(rèn)識(shí)雖以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為依據(jù)，暫停留在理論階段，缺乏實(shí)質(zhì)性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證，但其觀念新穎，符合臨床以化痰、散瘀、消導(dǎo)等方式辨治腫瘤的用藥思路，需要借助現(xiàn)代研究方法與指標(biāo)進(jìn)一步完善。

4.3 絡(luò)病理論與腫瘤血管新生

HIF-1α是腫瘤細(xì)胞在缺氧應(yīng)答中的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[45]，VEGF是HIF-1α的重要靶基因之一，它也是作用最強(qiáng)、特異性最高的腫瘤血管生成促進(jìn)因子。多項(xiàng)研究表明，抑制HIF-1α及VEGF的表達(dá)能減少腫瘤組織的血管新生，抑制缺氧微環(huán)境下的糖酵解，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[46-47]。中醫(yī)學(xué)理論雖然沒有直接提出血管生成的概念，但對(duì)于血管的認(rèn)識(shí)體現(xiàn)在脈、血脈、血絡(luò)含義中，絡(luò)脈與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管在內(nèi)涵上有相當(dāng)密切的關(guān)系?！杜R證指南醫(yī)案》中亦提出“經(jīng)主氣，絡(luò)主血”“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”“久病入絡(luò)”，這與腫瘤生長(zhǎng)過程中產(chǎn)生的新生血管現(xiàn)象不謀而合。根據(jù)絡(luò)病學(xué)說的認(rèn)識(shí)，因絡(luò)脈的脈道增生無制、亢變?yōu)楹λ尸F(xiàn)的多種形質(zhì)變化，以及導(dǎo)致此種變化的絡(luò)脈內(nèi)環(huán)境功能紊亂的狀態(tài)被稱為“絡(luò)道亢變”。因此，針對(duì)缺氧微環(huán)境的血管異常增生現(xiàn)象，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“絡(luò)道亢變”范疇，絡(luò)脈理論和血管生成理論具有高度的統(tǒng)一性。也有研究者從陰陽(yáng)理論出發(fā)，探討對(duì)血管新生進(jìn)行干預(yù)[48]。腫瘤新生血管應(yīng)歸為王永炎院士所創(chuàng)“病絡(luò)”概念[49]，絡(luò)脈出現(xiàn)亢進(jìn)、變化，對(duì)應(yīng)腫瘤新生血管的增生、紊亂迂曲，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。因此，如何阻止絡(luò)病的發(fā)生、抑制病絡(luò)的出現(xiàn)即是抑制腫瘤新生血管的關(guān)鍵。葉天士“絡(luò)以辛為泄”或許能給我們以提示。有學(xué)者證實(shí)辛潤(rùn)辛通性質(zhì)的風(fēng)藥能平衡血管生成因子與血管生成抑制因子的失衡狀態(tài)，使血管及其生成恢復(fù)或趨于正?；痆50]。同時(shí)，風(fēng)藥也有開玄府、解除氣機(jī)郁閉的作用，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行深入研究可能尋找到更為有效的血管生成抑制劑。目前臨床常用的抗腫瘤血管生成藥物如貝伐單抗等均不可避免地會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這與缺氧微環(huán)境動(dòng)員內(nèi)皮干細(xì)胞等骨髓來源細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)控血管生成有關(guān)[51]。能否依據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論找到合適的抗血管生成中藥，防止甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤血管新生值得期待。

5 問題與展望

綜上所述，近年來研究者從中醫(yī)基礎(chǔ)理論出發(fā)，對(duì)腫瘤微環(huán)境進(jìn)行了多角度、多層次的理解與闡釋，理論依據(jù)較為充分，其中一些觀點(diǎn)創(chuàng)新性強(qiáng)，具有廣泛的研究前景。但同時(shí)也存在以下問題：觀點(diǎn)多基于中醫(yī)理論與微環(huán)境的特點(diǎn)進(jìn)行推斷，缺乏基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)研究方面的證據(jù)，需要通過合理設(shè)計(jì)相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證；腫瘤微環(huán)境的形成為一復(fù)雜動(dòng)態(tài)過程，涉及疾病的多個(gè)時(shí)期，借助中醫(yī)恒動(dòng)觀準(zhǔn)確地展示中醫(yī)藥對(duì)其干預(yù)機(jī)制或更有說服力；腫瘤微環(huán)境包括炎性微環(huán)境、免疫微環(huán)境、酸性微環(huán)境、缺氧微環(huán)境等不同組分，目前的研究大多針對(duì)的是中藥單體，如何發(fā)揮中藥復(fù)方的整體性優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)同時(shí)干預(yù)各微環(huán)境組分的研究尚缺乏。中醫(yī)的最重要特點(diǎn)就是整體觀念與辨證論治，以中醫(yī)藥角度理解任何單一的微環(huán)境組分均具有一定局限性，以單純中藥成分干預(yù)腫瘤微環(huán)境亦不能體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治思想。如何繼續(xù)深度挖掘中醫(yī)藥理論與腫瘤微環(huán)境的聯(lián)系，探尋干預(yù)腫瘤微環(huán)境各組分的中醫(yī)經(jīng)典復(fù)方，值得廣大研究人員思考。