權(quán)雅文,李剛,2

1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院,石家莊 050017;2.河北省人民醫(yī)院老年心血管科

隨著年齡的增長,老年人的生理系統(tǒng)會(huì)發(fā)生許多變化,其中免疫系統(tǒng)是最重要的變化之一,包括先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的變化,使得老年人易患感染性疾病、惡性腫瘤及多種慢性疾病[1],這種免疫功能的生理性下降被稱為“免疫衰老”,而免疫衰老及其相關(guān)的慢性低度全身性炎癥則被稱為“炎癥衰老”[2]。因此,我們發(fā)現(xiàn)免疫與衰老之間的關(guān)系得到越來越多學(xué)者的關(guān)注,逐漸成為相對(duì)獨(dú)立的研究領(lǐng)域。本文主要對(duì)衰老與先天免疫、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)及免疫與衰老相關(guān)疾病等方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 衰老與免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)主要由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成,它們的主要作用包括保護(hù)宿主抵抗病原體,通過清除死亡細(xì)胞維持體內(nèi)平衡,以及調(diào)節(jié)愈合過程。這些活動(dòng)由免疫細(xì)胞進(jìn)行,免疫細(xì)胞可以激活一般免疫反應(yīng)(先天免疫)或針對(duì)特定抗原建立專門的持久防御(適應(yīng)性免疫)。免疫系統(tǒng)的逐漸惡化影響了老年人的這兩個(gè)系統(tǒng),增加了感染、癌癥和炎癥疾病的易感性,同時(shí)延緩了傷口愈合過程,降低了對(duì)某些類型疫苗產(chǎn)生抗體反應(yīng)的能力[3]。

1.1 衰老與先天性免疫系統(tǒng)

1.1.1 衰老與中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞參與先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活和調(diào)節(jié),在感染、慢性炎癥等相關(guān)疾病中占據(jù)重要地位。在衰老個(gè)體中,低度炎癥環(huán)境會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞表觀遺傳的改變,使其代謝與功能呈現(xiàn)出特定的異常,即中性粒細(xì)胞免疫衰老。眾所周知,中性粒細(xì)胞是一個(gè)生命周期很短的細(xì)胞,在無任何刺激的情況下也可在短時(shí)間內(nèi)迅速凋亡。隨著年齡的增長,老年人的中性粒細(xì)胞的數(shù)量相對(duì)較高,同時(shí)表現(xiàn)出功能失調(diào)的吞噬和趨化能力,可能與慢性炎癥激活中性粒細(xì)胞導(dǎo)致凋亡減少有關(guān)。有研究[4]顯示,中性粒細(xì)胞免疫衰老后吞噬能力顯著下降,可能與參與吞噬功能的肌動(dòng)蛋白、微管蛋白、肌球蛋白減少及特征性Fc受體(CD16)的減少有關(guān)。激活后的中性粒細(xì)胞則表現(xiàn)為釋放活性氧及蛋白酶的能力受損,呼吸爆發(fā)減弱,細(xì)胞殺傷能力顯著降低。而中性粒細(xì)胞免疫衰老后趨化能力降低,可能與衰老個(gè)體的病死率有關(guān)。另外,衰老中性粒細(xì)胞表面Toll樣受體(TLR),尤其是TLR1,它的負(fù)向調(diào)節(jié)可能在其功能改變中起著重要的作用,使其在炎癥刺激后表現(xiàn)為較低的代謝活性,即糖酵解減少,這也將進(jìn)一步導(dǎo)致其激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)能力降低[5]。

1.1.2 衰老與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也是吞噬細(xì)胞,對(duì)先天性抗感染反應(yīng)很重要。循環(huán)單核細(xì)胞是組織駐留巨噬細(xì)胞的前體;分化后,這些巨噬細(xì)胞成為先天免疫的主要防線之一,大量證據(jù)[6]表明,老年人的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能都發(fā)生了變化。一方面,細(xì)胞效應(yīng)能力下降,老年人單核細(xì)胞吞噬功能受損,在TLR4的刺激下導(dǎo)致端?？s短,細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF)-α水平顯著升高。同樣,巨噬細(xì)胞上TLR的表達(dá)也降低,表現(xiàn)為刺激后TNF-α和白細(xì)胞介素(IL)-6的減少以及IL-10的產(chǎn)生水平的增加,提示單核-巨噬細(xì)胞譜系存在年齡相關(guān)性功能障礙。另一方面,衰老的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞對(duì)其他炎癥刺激的反應(yīng)能力也降低。炎癥可導(dǎo)致交替激活(M2樣)巨噬細(xì)胞的積聚,保持促炎癥作用,并表達(dá)衰老標(biāo)志物。有研究[7]表明,老化的小鼠巨噬細(xì)胞在干擾素(IFN)-γ刺激下表現(xiàn)出信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)-1α磷酸化降低。此外,衰老巨噬細(xì)胞中依賴IFN的超氧陰離子生成也被顯著抑制。因此,我們發(fā)現(xiàn)單核-巨噬細(xì)胞在衰老個(gè)體中表現(xiàn)為促炎癥因子生成增加,而對(duì)外界刺激反應(yīng)減弱。

1.1.3 衰老與自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞) NK細(xì)胞作為衰老細(xì)胞免疫監(jiān)測的主要參與者,隨著年齡的增長,數(shù)量和表型也發(fā)生顯著變化。根據(jù)表面標(biāo)志物CD56和CD16的表達(dá),可以細(xì)分人類NK細(xì)胞群,其中CD56dimNK細(xì)胞主要具有細(xì)胞毒性,而CD56brightNK細(xì)胞主要負(fù)責(zé)分泌細(xì)胞因子,如IFN-γ 和TNF-α[8]。在衰老過程中,存在一種漸進(jìn)性分化,其中CD56bright群體減少,而CD56dim群體繼續(xù)擴(kuò)大并開始表達(dá)CD57。CD57通常被認(rèn)為是細(xì)胞衰老和增殖缺陷的標(biāo)志,具有高度細(xì)胞毒性,在終末分化效應(yīng)T淋巴細(xì)胞和成熟細(xì)胞毒性NK細(xì)胞中的表達(dá)最為明顯[7]。隨著年齡增長,CD57和CD16的表達(dá)均增加。另外,NK細(xì)胞功能障礙的另一個(gè)潛在原因可能是全身環(huán)境的變化,主要表現(xiàn)為IL-2水平的下降,一項(xiàng)研究[8]報(bào)告稱,盡管IL-2分泌減少,但健康老齡捐贈(zèng)者的IL-2刺激NK細(xì)胞仍能持續(xù)分泌TNF-α。與IL-2類似,IL-12會(huì)增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性,并促進(jìn)NK細(xì)胞分泌IFN-γ。隨著年齡的增長,NK細(xì)胞表達(dá)活化受體NKp30或NKp46的百分比下降,而表達(dá)抑制性殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(KIR)的百分比增加。因此,老年人NK細(xì)胞的變化可能是外部環(huán)境和內(nèi)部細(xì)胞變異的共同結(jié)果。

1.2 衰老與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)

1.2.1 衰老與T細(xì)胞 隨著年齡的增長,T細(xì)胞的變化主要包括胸腺退化、T細(xì)胞受體(TCR)功能的減少、效應(yīng)/記憶T細(xì)胞的積累、線粒體DNA損傷等[9]。最近,人們發(fā)現(xiàn),由于生理性胸腺退化導(dǎo)致的T細(xì)胞輸出減少與高度分化T細(xì)胞的年齡依賴性積累之間存在聯(lián)系。具體而言,新的幼稚T細(xì)胞的成熟度降低可能導(dǎo)致現(xiàn)有幼稚T細(xì)胞的加速T 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖,從而支持后期分化T細(xì)胞的生成。與其他細(xì)胞類型相似,DNA損傷隨著年齡的增長在T細(xì)胞中累積。盡管在老年人中,幼稚T細(xì)胞的DNA損傷仍然很低,但健康老年人記憶T細(xì)胞的DNA損傷增加。T細(xì)胞表現(xiàn)出早衰的特征,端?？s短和受損,促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生增加,DNA修復(fù)系統(tǒng)受損[10]。

在生物體中,幼稚CD4+T和CD8+T淋巴細(xì)胞均起源于胸腺,隨著機(jī)體的衰老,胸腺開始逐漸退化,T細(xì)胞的發(fā)育、分化和成熟出現(xiàn)障礙,表現(xiàn)為胸腺向外周輸出幼稚T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少,同時(shí)CD8+T細(xì)胞數(shù)量比CD4+T細(xì)胞下降快。研究[11]表明,巨細(xì)胞病毒(CMV)感染與效應(yīng)記憶T細(xì)胞(TEM)增加有關(guān),使幼稚T細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化成記憶性淋巴細(xì)胞。這一過程,導(dǎo)致CD4+T和CD8+T數(shù)量增加,分泌TNF-α、IL-4、IL-5、IFN-γ和細(xì)胞毒性分子如穿孔素和顆粒酶等。此外,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和輔助性T細(xì)胞(Th)也發(fā)生了年齡相關(guān)性的變化,衰老過程中Treg和Th細(xì)胞數(shù)量增加[12],導(dǎo)致對(duì)新抗原的適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)一步降低,記憶反應(yīng)也隨之改變。在老年人CD4+T細(xì)胞亞群中,記憶Treg細(xì)胞增加,且循環(huán)中記憶Treg細(xì)胞的數(shù)量與老年人的疫苗接種后的體液免疫應(yīng)答呈負(fù)相關(guān)。隨著年齡的增加,老年人CD4+和CD8+T細(xì)胞中CD28的表達(dá)呈增齡性減少甚至消失,此已作為免疫老化的重要標(biāo)志之一。

1.2.2 衰老與B細(xì)胞 在衰老過程中,B細(xì)胞的功能和數(shù)量以及體液免疫也發(fā)生相應(yīng)的改變。研究[13]表明,老年小鼠和人類骨髓中前體B細(xì)胞的生成顯著減少,這種減少可歸因于骨髓微環(huán)境的年齡相關(guān)變化,包括前體B細(xì)胞存活細(xì)胞因子IL-7水平降低,以及造血干細(xì)胞(HSC)產(chǎn)生髓樣細(xì)胞而非淋巴細(xì)胞的傾向性增大。隨著年齡增長,小鼠成熟B細(xì)胞室的一個(gè)顯著變化是年齡相關(guān)B細(xì)胞(ABC)的積累,從而損害了幼稚B細(xì)胞,導(dǎo)致脾臟和內(nèi)臟脂肪組織中的濾泡性B細(xì)胞減少。ABC細(xì)胞的特征是轉(zhuǎn)錄因子T-Bet以及表面標(biāo)志物CD11b 和CD11c的表達(dá),這些細(xì)胞的生成依賴于促炎癥信號(hào)[14]。在衰老過程中,持續(xù)的炎癥反應(yīng)也可能損害B系限制性祖細(xì)胞的分化,通過抑制B細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子E2A和EBF1的表達(dá)和(或)活性,控制RAG 和SLC基因,并調(diào)節(jié)Ig鏈位點(diǎn)的可及性長期低劑量LPS,導(dǎo)致小鼠前B細(xì)胞E2A表達(dá)減少[15]。此外,在B細(xì)胞發(fā)育早期,存在兩種類型細(xì)胞,即B-1和B-2細(xì)胞。有報(bào)道稱[13],B-1a細(xì)胞向腹膜和外周CD4+T細(xì)胞表達(dá)抗原。在腹腔中,B-1a細(xì)胞刺激產(chǎn)生IL-10、IL-4和IFN-γ的T細(xì)胞的激活,而脾臟B-1a細(xì)胞誘導(dǎo)Th17分化。脾臟和漿膜B-1a細(xì)胞也可以轉(zhuǎn)化為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)產(chǎn)生先天性反應(yīng)激活劑(IRA)B細(xì)胞。隨著年齡的增長,老年人的B-1細(xì)胞百分比降低,除了分泌IgM的B-1細(xì)胞減少外,IgM抗體的多樣性也減少。因此，認(rèn)為人類的B-1細(xì)胞功能隨著年齡的增長而受損。在外周組織中,B-2細(xì)胞構(gòu)成了成年B細(xì)胞群的大部分。與B-1亞群相比,成熟的B-2發(fā)育和存活依賴于B細(xì)胞激活因子(BAFF)-BAFF受體(BAFFR)信號(hào)通路,而BAFF-BAFFR信號(hào)的中斷導(dǎo)致B-2細(xì)胞數(shù)量顯著減少。將B-2細(xì)胞進(jìn)一步細(xì)分為邊緣區(qū)(MZ)和濾泡(FO)B細(xì)胞。在衰老細(xì)胞中,由于E47mRNA穩(wěn)定性和AID基因轉(zhuǎn)錄的降低,小鼠和人類老化B-2細(xì)胞的同型轉(zhuǎn)換受損,除了抗體親和力降低外,祖細(xì)胞的數(shù)量也減少了,且隨著年齡的增長,濾泡性B細(xì)胞亞群的數(shù)量和百分比略有下降。濾泡性B細(xì)胞亞群的減少可能也是老年人幼稚和記憶B-2細(xì)胞數(shù)量下降的原因。除了影響濾泡性B細(xì)胞外,衰老還影響邊緣區(qū)B細(xì)胞亞群。邊緣區(qū)巨噬細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致邊緣區(qū)年齡相關(guān)的破壞可能是邊緣區(qū)B細(xì)胞數(shù)量減少的部分原因。除了邊緣區(qū)B細(xì)胞數(shù)量減少外,老化邊緣區(qū)B細(xì)胞的抗原捕獲和抗體產(chǎn)生存在缺陷,導(dǎo)致T細(xì)胞非依賴性免疫反應(yīng)也減少。因此,衰老影響著B細(xì)胞的多樣性[13]。

2 免疫衰老與相關(guān)疾病的研究

2.1 免疫衰老與心血管系統(tǒng)疾病 老齡化是心血管疾病(CVD)最重要的決定因素。值得注意的是,炎癥是所有慢性病和老年綜合征(包括CVD)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素[16]。促炎細(xì)胞因子水平升高有助于炎癥過程發(fā)展,增加內(nèi)皮損傷、血管重塑損傷、動(dòng)脈粥樣硬化和胰島素抵抗的可能性[17]。在心臟應(yīng)激、缺血性損傷、高血壓和代謝綜合征期間,壞死細(xì)胞釋放大量高遷移率族蛋白盒1(HMGB1)和熱休克蛋白60(HSP60)。這些損傷相關(guān)分子模式(DAMP)主要由天然免疫細(xì)胞表達(dá)的模式識(shí)別受體(PRR)識(shí)別。因此,組織細(xì)胞(主要是M1巨噬細(xì)胞)和非免疫細(xì)胞分泌大量促炎細(xì)胞因子,以招募吞噬性免疫細(xì)胞,清除凋亡細(xì)胞和嗜熱細(xì)胞以及組織更新。心肌細(xì)胞和外周組織中TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌增加在心肌功能障礙的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中起著重要作用,這些促炎細(xì)胞因子的血漿水平可以預(yù)測心力衰竭患者的短期和長期存活率。然而,持續(xù)的大分子損傷是衰老的標(biāo)志,也是細(xì)胞衰老的誘因?？紤]到衰老也是胚胎發(fā)育和傷口愈合過程中發(fā)生的一個(gè)生理過程,衰老細(xì)胞的存在可能在某些病理?xiàng)l件下有用。例如,在心肌梗死、心臟纖維化和動(dòng)脈粥樣硬化中存在衰老細(xì)胞是有益的,因?yàn)樗鼈兛梢韵拗平M織纖維化[18]。抗炎性M2巨噬細(xì)胞在組織修復(fù)和重塑中發(fā)揮重要作用,從而解決炎癥。動(dòng)脈粥樣硬化性頸動(dòng)脈斑塊中的Th1和Th17及其細(xì)胞因子(如IL-17、IL-21和IL-23)水平升高,這些研究結(jié)果被發(fā)現(xiàn)與疾病進(jìn)展和斑塊脆弱性相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中也存在中度衰老的CD14+CD16+單核細(xì)胞,并表達(dá)通過內(nèi)皮細(xì)胞黏附和滲出所需的高水平血管黏附分子[19]。

2.2 免疫衰老與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 免疫衰老與認(rèn)知過程和神經(jīng)退行性疾病有關(guān),最常見的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)[18],其中炎癥作用被認(rèn)為在疾病過程中起著相關(guān)作用,滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)并導(dǎo)致直接或間接神經(jīng)元損傷的血源性免疫細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也起著重要作用。在免疫細(xì)胞中,T淋巴細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演著關(guān)鍵角色,T淋巴細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生有害的炎癥,但也參與旨在保護(hù)神經(jīng)元免受炎癥損傷的調(diào)節(jié)機(jī)制。AD患者外周血中T細(xì)胞亞群的顯著波動(dòng):幼稚T細(xì)胞百分比下降,記憶細(xì)胞增多,晚期分化CD28-大量擴(kuò)增。在非病理?xiàng)l件下,更好的認(rèn)知能力與較低數(shù)量的效應(yīng)記憶CD4+T細(xì)胞和較高數(shù)量的幼稚CD8+T和B細(xì)胞有關(guān)。最近的一項(xiàng)研[19]對(duì)AD 患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行了大規(guī)模流式細(xì)胞術(shù),并發(fā)現(xiàn)了一種免疫特征,即CD8+T效應(yīng)記憶CD45RA+(TEMRA)細(xì)胞數(shù)量增加。然而,AD或血管性癡呆患者的T細(xì)胞衰老尚未得到證實(shí)[20]。

2.3 免疫衰老與癌癥 老年人對(duì)病原體的免疫反應(yīng)失調(diào)使他們易患多種癌癥。眾所周知,免疫系統(tǒng)可以識(shí)別和破壞癌癥的前體,這在很大程度上是由細(xì)胞毒性CD8+T和NK細(xì)胞介導(dǎo)的,稱為免疫監(jiān)視。除此之外,免疫系統(tǒng)不僅可以消除惡性細(xì)胞,還可以選擇免疫原性較低的亞克隆。因此,免疫細(xì)胞不僅在腫瘤細(xì)胞的形成過程中,而且在腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展過程中,均可能與腫瘤細(xì)胞發(fā)生相互作用,主要通過逃避亞克隆獲得的逃避機(jī)制,這一過程被稱為免疫編輯[18]。細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能的缺陷主要與衰老期間癌癥免疫監(jiān)測能力差有關(guān)。衰老損害先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng),導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展。這些免疫發(fā)生變化包括TLR和TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、受損的細(xì)胞增殖、吞噬和細(xì)胞毒性功能以及高度分化的T細(xì)胞聚集,衰老還導(dǎo)致Treg和髓源性抑制細(xì)胞(MD-SCs)的頻率增加。炎癥也可能與衰老期間較高的癌癥發(fā)病率有關(guān)。炎癥環(huán)境有利于癌癥的發(fā)展。此外,老化的微環(huán)境,尤其是腫瘤微環(huán)境,將腫瘤細(xì)胞重新編程可為調(diào)控衰老相關(guān)的分泌表型發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。研究[22]表明,使用阿司匹林等抗炎藥進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率，這導(dǎo)致了調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)炎癥微環(huán)境具有潛在預(yù)防和治療癌癥的作用。

3 小結(jié)及展望

免疫與衰老作為一個(gè)生理過程,其涉及的機(jī)制較為復(fù)雜,包括先天性免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的表型和功能的多種改變,同時(shí)伴隨慢性低度炎癥,使老年人代謝性疾病和自身免疫性疾病、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病率逐漸增加,發(fā)生嚴(yán)重感染的易感性也增加[2]。目前免疫與衰老的研究尚處在發(fā)展階段,與此同時(shí),免疫系統(tǒng)作為研究衰老的細(xì)胞和分子變化的基礎(chǔ)已受到越來越多學(xué)者的重視。但隨著人口老齡化的進(jìn)展,提高老年人自身免疫力似乎變得非常重要,基于“治未病”思想關(guān)注老年健康[23],努力提高老年病的防治水平,延緩細(xì)胞衰老進(jìn)程,是我們進(jìn)一步研究的方向。