宋文華 謝家偉 劉彤

遺傳性心律失常主要包括先天性長(zhǎng)QT 綜合征(long QT syndrome,LQTS)、Brugada 綜合征(Brugada syndrome,BrS)、兒茶酚胺敏感性多形性室速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT)等。年輕患者的心臟性猝死往往是相關(guān)疾病家系中唯一的臨床現(xiàn)象,而采用當(dāng)前基因分析方法進(jìn)行的基因檢測(cè)只能提示潛在的致病性變異或意義不明的變異。遺傳性心律失常猝死風(fēng)險(xiǎn)極高,因此早期診斷和實(shí)施干預(yù)對(duì)改善患者臨床預(yù)后至關(guān)重要。機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能最重要的研究領(lǐng)域之一,其重要性主要體現(xiàn)在能夠從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí),進(jìn)而建立計(jì)算模型,特別是實(shí)現(xiàn)樣本分類(lèi)［1］。近年來(lái)隨著大量數(shù)據(jù)源的出現(xiàn)、全球數(shù)字化和數(shù)據(jù)測(cè)量及收集技術(shù)的發(fā)展,人工智能的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛［2］。隨著運(yùn)算速度的提升和醫(yī)療數(shù)據(jù)量的增長(zhǎng),人工智能技術(shù)正逐漸運(yùn)用于醫(yī)療行業(yè),其中人工智能心電圖對(duì)遺傳性心律失常的診治助益尤多［3-4］。計(jì)算機(jī)可以應(yīng)用程序算法模仿心臟科醫(yī)生解讀心電圖［5-7］,例如:確定心率、每一次QRS 前識(shí)別P波,以及識(shí)別病理性心電圖波形變化［8］?？傊?人工智能心電圖不同于傳統(tǒng)的醫(yī)療檢查手段,該技術(shù)自動(dòng)化讀取心電圖相關(guān)變量及波形,通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)編程,計(jì)算結(jié)果能精準(zhǔn)、客觀地預(yù)測(cè)患者的不良臨床預(yù)后。

1 先天性長(zhǎng)QT 綜合征

心電圖的QT 間期代表心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間。LQTS 是一種原發(fā)性心電紊亂,患者易因惡性室性心律失常而發(fā)生心臟性猝死［9］。LQTS 病因與先天性離子通道突變和后天因素(如藥物應(yīng)用等)相關(guān)。LQTS 的心電圖特征是QT 間期≥450 ms。GIUDICESSI 等［10］開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證了一種確定QTc 的人工智能12 導(dǎo)聯(lián)心電算法。他們首先利用538 200例患者的160 萬(wàn)份12 導(dǎo)聯(lián)心電圖建立了一個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(deep neural networks,DNN),并以心臟科醫(yī)生反復(fù)測(cè)量的QTc 值作為金標(biāo)準(zhǔn);隨后對(duì)686 例遺傳性心律失常患者進(jìn)行了前瞻性驗(yàn)證,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DNN 可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者標(biāo)準(zhǔn)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖的QTc。因此,應(yīng)用人工智能設(shè)備預(yù)測(cè)QTc 或成為L(zhǎng)QTS 經(jīng)濟(jì)有效的篩查手段［11］。另一項(xiàng)研究通過(guò)開(kāi)發(fā)自然語(yǔ)言處理器測(cè)量QT 間期,與傳統(tǒng)的心電圖機(jī)相比,該處理器能更高效地識(shí)別QT 間期延長(zhǎng)［12］。

1.1 先天性長(zhǎng)QT 綜合征的遺傳學(xué)背景

LQTS 由復(fù)極電流減少或去極電流增加所致,目前已知有13 個(gè)遺傳亞型。不同類(lèi)型的K+通道功能缺失突變可導(dǎo)致1 型(KCNQ1)、2 型(KCNH2)、5型(KCNE1)、6 型(KCNE2)、7 型(KCNJ2)和13 型(KCNJ5)LQTS。Na+通道功能的增益突變導(dǎo)致LQTS 3 型(SCN5A)和10 型(SCN4B),L 型Ca2+通道突變導(dǎo)致LQT 8 型(CACNA1C,Timothy 綜合征)。蛋白突變導(dǎo)致LQT 4 型(ANKB)、9 型(CAV3)、11 型(AKAP9)和12 型(SNTA1)。此外,長(zhǎng)QT 間期與癲癇猝死有關(guān),這種猝死由神經(jīng)元型Na+通道亞型介導(dǎo)的晚期Na+電流增加引起［13-14］。

1.2 人工智能心電圖在先天性長(zhǎng)QT 綜合征中的應(yīng)用

TSE 等［15］在一項(xiàng)關(guān)于先天性L(fǎng)QTS 的研究中,應(yīng)用了隨機(jī)生存森林(random survival forest,RSF)算法。研究者引入用于生長(zhǎng)樹(shù)的新生存分裂規(guī)則,以及用于估算缺失數(shù)據(jù)的新算法。該研究納入了1997—2019 年先天性L(fǎng)QTS 確診患者的臨床資料,探究該隊(duì)列中室性心律失常的重要危險(xiǎn)因素,同時(shí)比較了傳統(tǒng)Cox 回歸與RSF 算法的效能。該研究中,利用RSF 算法構(gòu)建了數(shù)百棵樹(shù),以?xún)煞N形式建立隨機(jī)化:一是引導(dǎo)數(shù)據(jù)集,二是預(yù)測(cè)器上的節(jié)點(diǎn)分裂。

與Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型相比,RSF 算法顯示出明顯優(yōu)勢(shì)［15］。該算法不僅對(duì)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)進(jìn)行假設(shè),而且對(duì)自發(fā)性室速、心室顫動(dòng)(室顫)預(yù)測(cè)因子的重要性進(jìn)行排序,顯著提高了運(yùn)算精確度。傳統(tǒng)的Cox 或Kaplan Meier 方法基于屬性的線(xiàn)性組合進(jìn)行分析,而RSF 算法的優(yōu)勢(shì)在于可以處理干預(yù)措施和預(yù)測(cè)變量的影響。研究發(fā)現(xiàn),除了預(yù)測(cè)接受心臟再同步化治療的心力衰竭患者的死亡率外,RSF 算法還可改善對(duì)心力衰竭的全因死亡率、心力衰竭相關(guān)住院事件及費(fèi)用的預(yù)測(cè)。此外,該模型成功預(yù)測(cè)了重癥監(jiān)護(hù)室內(nèi)心臟驟停患者的住院死亡率,以及獲得性L(fǎng)QTS 患者的全因死亡率。該研究首次證明RSF 算法模型對(duì)先天性L(fǎng)QT 的室速或室顫的預(yù)測(cè)價(jià)值更大。

2 Brugada 綜合征

2.1 Brugada 綜合征的遺傳學(xué)背景

21 世紀(jì)初,CHEN 等［16］發(fā)現(xiàn)BrS 患者有一條等位基因上攜帶SCN5A突變基因;隨后從分子水平證明BrS 為離子通道結(jié)構(gòu)缺陷病,屬于常染色體顯性遺傳病。各國(guó)學(xué)者隨后又發(fā)現(xiàn)了數(shù)十種不同位點(diǎn)及類(lèi)型的相關(guān)基因突變,包括GPD1-L、SCN3b、CACNA1C、CACNBβ2b、KCNE3 和KCNH2 等。

2.2 人工智能心電圖在Brugada 綜合征中的應(yīng)用

BrS 是一種室速、室顫和心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)較高的心臟疾病。心電圖和電生理檢查等侵入性檢查結(jié)合臨床癥狀評(píng)估,可用于該病的風(fēng)險(xiǎn)分層,但難以發(fā)揮預(yù)測(cè)作用,特別是對(duì)無(wú)癥狀患者。既往研究中,心電圖相關(guān)數(shù)據(jù)大部分由人工測(cè)量,存在不可避免的主觀偏差。盡管自動(dòng)化測(cè)量尚未用于BrS 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),但可能會(huì)提供人工測(cè)量難以獲取的信息。

TSE 等［17］在探究BrS 相關(guān)預(yù)測(cè)因素的研究中,回顧性分析了2000—2018 年在同一家三級(jí)醫(yī)院就診的BrS 患者資料,通過(guò)機(jī)器自動(dòng)提取與P、Q、R、S、T 波相關(guān)的參數(shù),包括12 導(dǎo)聯(lián)的心電向量值、電軸、波幅和持續(xù)時(shí)間等;主要終點(diǎn)是隨訪(fǎng)期間出現(xiàn)的自發(fā)性室速和(或)室顫事件。研究者們首先通過(guò)Cox 回歸確定對(duì)主要終點(diǎn)有顯著預(yù)測(cè)作用的心電圖變量,然后生成了一個(gè)基于決策樹(shù)學(xué)習(xí)方法的簡(jiǎn)單算法,即風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)［17］。結(jié)果顯示,與去極化和復(fù)極相關(guān)的自動(dòng)心電圖測(cè)量有助于BrS 患者的危險(xiǎn)分層［17］。

另一項(xiàng)中國(guó)香港學(xué)者開(kāi)展的隊(duì)列研究同樣應(yīng)用Cox 回歸確定BrS 的顯著風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素［18］,通過(guò)非負(fù)矩陣分解分析變量之間的非線(xiàn)性關(guān)系,并將其納入RSF 模型。RSF 的優(yōu)點(diǎn)是能夠捕捉變量之間的非線(xiàn)性效應(yīng)和復(fù)雜交互作用,從而減小預(yù)測(cè)方差和偏差,提高心電圖指標(biāo)對(duì)心臟驟停事件和BrS 室性心律失常事件的預(yù)測(cè)效能。綜上所述,機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)降低了人為因素和主觀偏差的干擾,顯著提高了BrS 的總體風(fēng)險(xiǎn)分層效能。

3 兒茶酚胺敏感性多形性室速

3.1 兒茶酚胺敏感性多形性室速的遺傳學(xué)背景

根據(jù)致病基因的不同,目前臨床上將CPVT 分為CPVT1 和CPVT2 兩類(lèi)。CPVT1 是常染色體顯性遺傳,由心肌細(xì)胞蘭尼堿受體(RyR2)基因突變引起,存在于約一半的先證者中。CPVT2 是常染色體隱性遺傳,較CPVT1 少見(jiàn),與心肌細(xì)胞儲(chǔ)鈣蛋白(CASQ2)基因突變有關(guān),占1%～2%。60%左右的CPVT 患者中可檢出RyR2 或CASQ2 基因突變。

3.2 人工智能心電圖在兒茶酚胺敏感性多形性室速中的應(yīng)用

JUHOLA 等［19］提出將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的心肌細(xì)胞(induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes,iPSC-CMs)作為遺傳性心臟病的診斷工具之一,可用于有心臟性猝死家族史或具有非特異性臨床特征患者的診斷。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞構(gòu)造的人類(lèi)心臟疾病模型既能用于研究疾病的病理生理學(xué)和治療方法,也可以用于診斷。該模型能夠檢測(cè)細(xì)胞的鈣信號(hào),并利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法通過(guò)鈣瞬變圖譜來(lái)檢測(cè)潛在的遺傳性心臟病。鈣瞬變的異常在許多心臟疾病模型中都很明顯。既往研究表明,健康心肌細(xì)胞對(duì)應(yīng)的正常鈣瞬變與病態(tài)心肌細(xì)胞對(duì)應(yīng)的異常瞬變之間存在差異。該研究旨在利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法并依據(jù)鈣瞬變來(lái)區(qū)分不同的遺傳性心臟病(CPVT、LQTS、肥厚型心肌病)。經(jīng)驗(yàn)證,這3種疾病的分類(lèi)準(zhǔn)確率高達(dá)87%,表明異常鈣瞬變?cè)谛呐K疾病鑒別診斷中具有較高特異性;再將健康對(duì)照納入分類(lèi),獲得的最佳分類(lèi)準(zhǔn)確率仍然很高(約79%)。因此,機(jī)器學(xué)習(xí)方法是一種對(duì)iPSC-CMs 進(jìn)行準(zhǔn)確分類(lèi)的有力手段,并且有望成為遺傳性心臟病的有效診斷方法。研究者們也提到,隨著未來(lái)更便捷、更先進(jìn)方法的涌現(xiàn),如將血細(xì)胞直接分化為心肌細(xì)胞,遺傳性心臟病的診斷工具將更加豐富［20-22］。

4 總結(jié)與展望

機(jī)器學(xué)習(xí)是一種可以從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)復(fù)雜模式的計(jì)算機(jī)算法,具有極大的醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。隨著臨床記錄、可穿戴設(shè)備和傳感器數(shù)據(jù)、藥物清單、影像資料的累積,醫(yī)學(xué)的復(fù)雜性現(xiàn)在已經(jīng)超出了人類(lèi)思維水平所能處理的范疇。在臨床工作中,對(duì)各類(lèi)數(shù)據(jù)的認(rèn)識(shí)和理解、技能和實(shí)踐操作均可能因人而異;而機(jī)器學(xué)習(xí)算法經(jīng)過(guò)科學(xué)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和實(shí)施,將有助于從不同角度整合與分析醫(yī)療數(shù)據(jù),并將其完整呈現(xiàn)在臨床醫(yī)生面前,為制定個(gè)性化的臨床診療方案提供幫助。目前,已經(jīng)開(kāi)發(fā)了數(shù)種可用于預(yù)測(cè)常見(jiàn)基因變異并分析其致病性的工具,但相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)工具還不夠精確,有時(shí)甚至忽略了目標(biāo)基因與疾病關(guān)系的某些重要參數(shù)。因此,還需要更多的高質(zhì)量研究,進(jìn)一步探索人工智能心電圖在遺傳性心律失常診斷中的應(yīng)用。