邱婧文，周波

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內分泌科，重慶 404100）

1 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥概述

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（Primary hyperparathyroidism,PHPT）是指甲狀旁腺自主分泌過多的甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone,PTH），從而導致全身多器官受累的疾病，病變甲狀旁腺可能累及一個或多個。其發(fā)病率隨著患者年齡增長而上升，在絕經(jīng)后女性中其發(fā)病率較高[1]。其中約80%PHPT 可能是由單個甲狀旁腺腺瘤引起，而以雙腺瘤或多腺體疾病(Multiple-gland disease，MGD) 受累的PHPT 約占15%-20%，甲狀旁腺癌則不到1%[1-2]。多腺體疾病通常呈散發(fā)型，但也可能與遺傳疾病相關。遺傳性PHPT 包括多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征（Multiple endocrine neo-plasia syndrome，MEN），其中以MEN1、MEN2A 和MEN4型較為多見，甲狀旁腺功能亢進-下頜骨腫瘤綜合征及家族性孤立性PHPT[3]。在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，由于血鈣篩查的普及，無癥狀型患者占較大比例；而在經(jīng)濟欠發(fā)達國家，多以泌尿系并發(fā)癥（腎臟結石，腎臟鈣質沉積等）、骨關節(jié)疾?。ü琴|疏松、骨折、骨纖維化）及高鈣血癥所引起的消化道系統(tǒng)（腹痛、腹瀉）、神經(jīng)精神癥狀（乏力、納差）甚至高鈣危象就診[2]。PHPT 診斷依賴于生化水平檢查[4]，絕大部分患者特點為高鈣血癥及PTH 水平升高或不恰當正常，但近年來發(fā)現(xiàn)部分患者可呈血鈣正常型PHPT，這須在排除繼發(fā)性病因后方可確診。

2 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥手術治療

針對PHPT 的治療分為藥物及手術治療，藥物治療主要針對于降低血鈣水平或增加骨密度，而根治性治療PHPT 的方法僅為手術治療。成功的手術治療可在短時間內糾正高鈣血癥及高PTH 血癥，骨吸收指標較前下降明顯，使骨折風險顯著下降；同時降低腎結石的發(fā)生率，進一步阻止腎功能惡化[5]。根據(jù)國內外指南，PHPT 的治療方法是手術切除功能亢進的甲狀旁腺。建議有癥狀的患者以及50 歲以下、血鈣水平中度升高、腎功能受損、骨密度低或脊椎骨折的無癥狀型患者進行手術治療[6-7]。因為隨著時間的推移，這些人發(fā)生PHPT并發(fā)癥的風險比大于50 歲的人更大。50 歲及以上的圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后女性和男性，腰椎、股骨頸、全髖關節(jié)或橈骨遠端1/3 的T 評分在-2.5 或以下也推薦手術治療[7]。對于有亞臨床靶器官受累跡象的無癥狀型患者，因對其進行隨訪發(fā)現(xiàn)近40%的患者可出現(xiàn)疾病進展，如出現(xiàn)腎臟結石、骨質疏松或椎體骨折等，故指南仍是推薦行手術治療[8]。現(xiàn)手術方式主要為雙側頸部探查術及微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(Minimally invasive parathyroidectomy，MIP) ，同時隨著精準儀器的輔助，近年來出現(xiàn)了新型手術方式的探索，如視頻輔助下微創(chuàng)甲狀旁腺切除術、腔鏡及機器人輔助甲狀旁腺切除術等[9]。PHPT 的手術方式選擇取決于術前影像定位結果、患者家族史、有無伴發(fā)甲狀腺疾病及外科醫(yī)師的經(jīng)驗及喜好。而其中由于MIP 創(chuàng)面小、術后低血鈣及喉返神經(jīng)損傷等手術并發(fā)癥發(fā)生率減少、住院時間及成本低而越來越受到臨床推廣。精準的術前影像定位，對于選擇MIP 手術患者至關重要。

3 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥術前影像定位

絕大多數(shù)患者在正常情況下存在四個甲狀旁腺，分別為兩個上甲狀旁腺和兩個下甲狀旁腺。上甲狀旁腺從第 4 咽囊發(fā)育并隨甲狀腺下降，它們位于甲狀腺中上極的背側；下甲狀旁腺從第 3 個咽囊發(fā)育并隨胸腺下降，保持于靠近甲狀腺下極偏外側部位[10]。因甲狀旁腺體積及重量較小，同時存在個數(shù)及位置的變異，對于術前影像定位及手術操作造成了困難。據(jù)相關研究異位甲狀旁腺的發(fā)生率約為16%[11]。異位甲狀旁腺可能發(fā)生在四個甲狀旁腺之一或部分變異存在的多余腺體中。而MGD 也可能發(fā)生在約16%的患者[11]。

PHPT 的診斷并不依賴于影像學檢查，只有在生化明確診斷PHPT 且有手術指針的患者中，才會進行術前影像學檢查。在未進行術前影像定位的雙側頸部探查術中約成功治愈92%-95%的患者[12]，對于有經(jīng)驗的外科醫(yī)生可能在術中發(fā)現(xiàn)較為常見的異位甲狀旁腺(例如位于氣管食管溝的上甲狀旁腺或位于胸腺的下甲狀旁腺)，但對于部分特殊異位病灶(例如位于氣管食道后上腺，位于甲狀腺內的甲狀旁腺)，是很難在術中發(fā)現(xiàn)。與未完成術前影像定位的單純雙側探查手術相比，術前完善影像檢查的雙側探查手術具有更高的成功率、更短的手術時間及更低的并發(fā)癥發(fā)生風險[13]。而對于定位失敗的患者，面臨重復手術的風險則會增高，初次手術時改變的頸部解剖環(huán)境會增加二次手術難度，同時增加了患者住院成本等。

傳統(tǒng)的術前影像定位包括頸部超聲、核素顯像、頸部計算機斷層顯像(Computed Tomographic，CT) 等，而核素顯像聯(lián)合頸部超聲為臨床上運用最為廣泛，當兩種影像結果一致時，提高了術前病灶定位的準確度，進而使手術成功率上升，但對于結果不一致時，新型影像方式則可作為補充影像技術用于術前病灶定位，其包括了18 氟膽堿正電子發(fā)射斷層顯像/計算機體層成像（18F-Fluorocholinp ositronemissiontomography/computed tomography，18F-FCH PET/CT）或11 碳蛋氨酸正電子發(fā)射斷層顯像/ 計算機體層成像（11C-methioninepo sitronemissiontomography/computed tomography，11C-MET PET/CT）、四 維CT（Four-dimensional computed tomography，4DCT）等，甚至對于部分復雜病例，需要進行有創(chuàng)術前定位，如選擇性靜脈采樣（Selective Venous Sampling，SVS）。針對于多種術前影像定位方式及特點，本文就其展開討論。

3.1 甲狀旁腺頸部超聲

頸部超聲是成本較低、無輻射且較易操作的檢查方式，同時也提供了有關甲狀腺有價值的附加信息從而在臨床受到廣泛運用。正常甲狀旁腺通常為邊界清晰、回聲均勻、中等增強回聲的卵圓形或類圓形球體，因其體積小通常難以在超聲上識別，而當超聲顯示甲狀旁腺時，提示其可能存在病理性改變[14]。當甲狀旁腺出現(xiàn)病變時我們可從形態(tài)、血供及回聲上發(fā)現(xiàn)其與正常甲狀旁腺差異。甲狀旁腺是由主細胞、嗜酸細胞、透明細胞及基質組成，在以主細胞增生為主的病變腺體中，由于主細胞內脂肪顆粒含量較高，基質中也可能含有脂肪成分，故其回聲信號會有所下降[15]。正常腺體多普勒超聲上常無血流信號顯示，而對于功能亢進的甲狀旁腺，其血供較豐富，通常由甲狀腺下動脈分支呈現(xiàn)極性或環(huán)形血供，有利于區(qū)別呈門型血供的周圍淋巴結。在趙威等人[16]研究中也發(fā)現(xiàn)病變甲狀旁腺存在這一特征并稱其為“極性供支血管征”，是指甲狀旁腺病變一側可見粗大供支動脈供血。頸部超聲的診斷效能很大程度上取決于操作者的經(jīng)驗及技能、設備探頭的分辨率及頻率[17]。然而頸部超聲不夠準確，Cheung 等[18]薈萃分析提示其靈敏度約為76.1%，特別是對于異位甲狀旁腺、微小腺瘤和MGD 的敏感性較低，可能是其圖像對比度低，周圍有多種組織器官干擾造成判讀困難，故通常不建議單獨使用。

而近年隨著超聲新技術的發(fā)展，高頻超聲、超聲彈性成像、超聲造影等逐漸得以運用。在部分對PHPT 的研究中，高頻超聲的識別準確率約在70%-74%，而超聲造影對病灶的識別準確率可達97%[19]。但超聲造影對于識別增生及腺瘤、體積較小的病灶有一定局限性，一些學者認為在部分病例仍需結合核素顯像[20]。超聲彈性成像在國內大多運用于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥患者甲狀旁腺增生程度的判斷，目前尚缺乏在PHPT 患者中使用效能的評價研究。

超聲引導下的組織細胞學檢查就是在超聲的引導下實時動態(tài)觀察病灶，并用組織活檢槍或細針從病灶中取出細胞或組織（Fine needle aspiration，F(xiàn)NA），然后進行病理檢查以明確病灶的性質。甲狀旁腺體積小，位置多變，定位困難，周圍血管神經(jīng)相對密集，組織進行活檢時有一定困難，但一些反對FNA 學者認為FNA 有導致甲狀旁腺病變種植轉移風險，F(xiàn)NA 的另一個可能風險是穿刺操作后發(fā)生的組織學變化，如包膜浸潤、細胞多形性、纖維帶和增殖指數(shù)增高等不典型特征，這些組織學改變類似于不典型腺瘤或甲狀旁腺癌，也可能誤導病理學診斷[21]。

3.2 甲狀旁腺核素顯像

甲狀旁腺核素顯像主要包括兩種成像方式：單示蹤劑雙時相技術和雙示蹤劑減影技術。99m 锝甲氧基異丁基異腈 (99mTc-MIB) 是目前最廣泛應用于甲狀旁腺核素顯像的放射性藥物，99mTc-MIBI 是親脂性陽離子復合物，在功能亢進的甲狀旁腺腺體中，嗜酸細胞線粒體數(shù)量有所增加，99mTc-MIBI 則會被更多地攝取并堆積于線粒體中。其攝取還取決于細胞周期階段，甲狀腺副血供，毛細血管通透性，血清鈣水平，P-糖蛋白的表達以及與多種耐藥性相關蛋白，當甲狀旁腺腺瘤病灶出現(xiàn)壞死、出血及囊性改變時，其攝取也會明顯下降[22]。關于99mTc-MIBI/123I 雙示蹤減影顯像技術，碘芐胍（123I）是甲狀腺攝取的特異性示蹤劑，雖然99mTc-MIBI 是非特異性示蹤劑，通過分別靜脈注射后同時采集，經(jīng)過計算機減影技術處理，可以發(fā)現(xiàn)病變的甲狀腺旁腺。其可縮短采集時間，實現(xiàn)聯(lián)合減影，避免了患者活動所帶來的偽影影響，并提供較高的靈敏度。而平面雙時相顯像則是利用99mTc-MIBI 在甲狀腺及甲狀旁腺中均會被攝取，但在功能亢進的甲狀旁腺中其洗脫速度低于甲狀腺而成像，通過早期相采集和晚期相采集，對比平面影像發(fā)現(xiàn)病灶。根據(jù)Ruda 等人[23]研究中明確了99mTc-MIBI 核素顯像在PHPT 術前定位影像中的作用，并且發(fā)現(xiàn)在不同病理情況下其敏感度存在顯著差異，在單發(fā)腺瘤中敏感度為88.44%，對雙腺瘤的敏感度為29.95%，對多腺體增生的檢出敏感度為44.46%。多項研究表明[24-25]在多腺體受累的PHPT 中，MIBI 雙時相平面顯像診斷準確度較低。而MIBI 雙時顯像與雙示蹤劑減影技術對比研究表明，雙示蹤劑99mTc-MIBI/123I 減影顯像比99mTc-MIBI 雙時相顯像具有更高的準確性。在Krakauer 等人[26]研究中提示99mTc-MIBI/123I減影成像的靈敏度為93%，雙時相平面顯像靈敏度僅為65%，同時還發(fā)現(xiàn)99mTc-MIBI/123I 顯像對診斷MGD 有較高的敏感性，而此研究中平面顯像靈敏度較其他研究偏低可能是因為研究人群中MGD人數(shù)較多。但國內目前關于雙核素示蹤劑顯影技術研究較少，99mTc-MIBI 雙時相平面顯像運用更為廣泛。雖然99mTc-MIBI 的靈敏度及準確性不低，但在解剖定位上存在一定局限性。與單光子發(fā)射計算機斷層掃描/計算機斷層掃描（SPECT/CT）聯(lián)合成像，則可顯示病變解剖定位，與平面顯像相比，結合SPECT/CT 后提高了定位效能，并且通過復合型成像設備可生成提供更多解剖學細節(jié)的圖像，進一步提高了檢測和定位功能亢進甲狀旁腺腺體的準確性。

3.3 18 氟膽堿PET/CT

18F-FCH PET/CT 是一種新型且用途較廣泛的非特異性放射示蹤劑，其是由發(fā)射正電子的核素18 氟所標記，利用膽堿途徑被攝取并整合至增殖細胞的細胞膜中[27]。在前列腺癌患者的18F-FCH PET/CT 中偶然發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤后，許多研究在99mTc-MIBI 和頸部超聲結果為陰性/ 不確定的PHPT 患者中進行了18F-FCH PET/CT，這些PET示蹤劑為甲狀旁腺的放射性核素顯像開辟了新的途徑。Quak 等人[28]對25 例99mTc-MIBI(也包括SPECT/CT)平面雙時相顯像與頸部超聲顯像結果呈陰性/不確定患者進行了前瞻性研究，24 例患者接受了手術治療，其中18 例為MIP。根據(jù)每個病變分析18F-FCH PET/CT 的靈敏度為91.3%，陽性預測值為87.5%。但因只有1名患者患有MGD，故無法判斷18F-FCH PET/CT 對在診斷MGD 的效能，同時術后隨訪發(fā)現(xiàn)手術失敗3 例，提示可能存在病變腺體未完全切除。在Uslu-Besli L 等人[29]研究中發(fā)現(xiàn)MIBI 平面顯像和頸部超聲結果的35名患者，行18-FCH PET/CT 后在86%患者中發(fā)現(xiàn)病灶；而對于異位腺體，在11 位患者中18F-FCHPET/CT均發(fā)現(xiàn)，而99mTc-MIBI 和US 僅定位了其中少數(shù)。有相關研究對MIBI 平面顯像與18F-FCH PET/CT進行診斷效能比較，18F-FCH PET/CT 無論是根據(jù)每個病灶或每例患者，其靈敏度均優(yōu)于MIBI 平面顯像。目前大多數(shù)研究均為回顧性研究，同時由于18F-FCH PET/CT 價格昂貴尚未得以廣泛使用，多數(shù)研究均將其作為二線影像方式進行討論，尚缺乏將其作為一線影像方式對其診斷效能進行評估。對于18F-FCH PET/CT 的最佳成像時間也存在爭議，在實際操作中少部分影像學團隊在注射后進行二次成像，大多數(shù)團隊是注射后30min-60min 之間使用單一時間點成像，但多數(shù)甲狀旁腺病變在晚期相（60min）比早期相（5min）更清晰[30]，可能與SUV 攝取以及病灶與甲狀腺對比度更好相關。

3.4 甲狀旁腺四維CT

Rodgers SE[31]等人在十多年前第一次提出將四維CT 應用于PHPT 術前定位。四維CT 是用于診斷高功能甲狀旁腺組織的增強CT，在注入造影劑后對三個時相（非增強，動脈期和靜脈期），及隨時間推移對增強程度變化的評估（第四維度），以發(fā)現(xiàn)病變甲狀旁腺位置。一項研究[32]顯示在一線影像結果為陰性的PHPT 患者中，4D-CT 的靈敏度約為89%，陽性預測值約為74%。宋桉[33]等人對57 例術前已完善頸部彩超、99mTc-MIBI SPECT/CT 及4D-CT 的PHPT 患者進行研究，結果表明4D-CT 與99mTc-MIBI SPECT/CT 診斷效能均優(yōu)于頸部彩超，特別是在針對異位病灶亞組分析發(fā)現(xiàn)4D-CT 定位病灶效能高于頸部超聲及99mTc-MIBI SPECT/CT，任意兩種甚至三種成像方案聯(lián)合使用相比于單獨應用4D-CT 其診斷效能無明顯提高，故認為4D-CT 的診斷效能可能與99mTc-MIBI SPECT/CT 相差不大，同時其在診斷異位病變的效能明顯優(yōu)于傳統(tǒng)影像學。雖然4D-CT 作為術前定位影像技術看似有著較高的診斷效能，但我們仍需關注它所存在的局限性。Shonan Sho 等人[34]在411 例患者中發(fā)現(xiàn)123 例患者與術中發(fā)現(xiàn)不一致，繼而研究了4D-CT 與PHPT 患者術中結果不一致的影響因素，其中發(fā)現(xiàn)MGD、小于或等于10 mm 的病灶、并存甲狀腺結節(jié)和甲狀旁腺下腺病變是不一致結果獨立影響因素。4DCT 可能不被看好成為PHPT 的一線成像技術可能是因為注入造影劑強化，故對患者頸部和上胸腔產(chǎn)生了較高輻射劑量，并且對于腎功能不全的患者需謹慎使用造影劑。部分學者認為可將4D-CT 作為二線及補充影像方式，一項研究[35]將18-FCH PET/CT 就診斷效能與4D-CT 進行對比后發(fā)現(xiàn)，無論是根據(jù)每個腺體或每例患者計算靈敏度及準確度，18FCH PET/CT 相較于四維CT 有著更好的定位診斷效能，

3.5 選擇性靜脈采樣

雖然非侵入性術前影像定位方式對于功能亢進的甲狀旁腺有著較高的檢出率，但對于一線及二線影像學均為陰性或不確定結果、難治復發(fā)性/持續(xù)性PHPT 患者，對于在進行首次或二次手術前可考慮采用侵入性定位方式。選擇性靜脈采樣是一種侵入性定位方法，是指在甲狀腺靜脈或頸內靜脈及分支靜脈檢測甲狀旁腺激素水平，大多數(shù)研究采用PTH 水平相對于外周靜脈至少增加兩倍視為陽性結果。頸靜脈較表淺，相比甲狀腺靜脈采血安全性更大，并發(fā)癥更少。根據(jù)部分研究報道選擇性靜脈采血檢測敏感度約為78%-94.7%，并且對于甲狀腺內的異位甲狀旁腺檢出可能存在優(yōu)勢[36]。在MIP 廣泛運用的時代，SVS 可以幫助外科醫(yī)生在復雜的病例中提供定位信息。

由于SVS 需要解剖學信息來確定頸內靜脈或分支靜脈的最佳采血點，多層螺旋CT 和逆行性靜脈造影可有助于甲狀腺靜脈取樣點的設置和插管。由于侵入性操作更加依賴于所使用的技術和操作員的專業(yè)經(jīng)驗，從而導致定位結果可能出現(xiàn)不同，其敏感度及準確性也有較大差異，并且其為侵入性操作，在穿刺過程中存在感染、出血等風險。因其操作對象為高度選擇人群，數(shù)量少，并需專業(yè)人員進行規(guī)范培訓后操作，目前對于其診斷效能缺乏研究，并隨著近年新型影像技術的運用及發(fā)展，選擇性靜脈取樣被部分學者視為三線診斷方式。

4 小結

對于確診PHPT 患者而言手術治療是唯一可治愈方式，術前影像學檢查結果可以更好地幫助外科醫(yī)生制定手術方案，提高手術成功率，同時縮小手術切口范圍、減少并發(fā)癥發(fā)生。但由于甲狀旁腺體積小、位置深、鄰近周圍組織復雜，同時其個數(shù)及位置存在變異，對于術前影像方式的選擇尤為重要。目前多數(shù)仍將核素顯像及頸部超聲作為一線影像方式，對于一線影像方式陰性或不一致結果的患者，18F-FCH PET/CT 及4D-CT 可作為二線影像方式提供較高的檢出率。對于MGD 而言，99mTc-MIBI/123I 減影顯像比99mTc-MIBI 雙時相顯像有著更高的敏感性。但由于123I 核素制備問題及費用，雙核素減影在我國較少使用。隨著術前影像方式的多樣化和精準化，目前研究更多是針對于MGD、需再次手術的持續(xù)性/復發(fā)性PHPT、異位病變患者的影像策略制定，目前尚無統(tǒng)一定論。對于術前成像方式的選擇除了結合個體情況，同時應考慮假陽性及假陰性對于手術結果帶來的影響。