嚴(yán)欣，王永清

垂體功能減退癥由垂體激素完全或部分缺乏引起，包括腎上腺功能減退、甲狀腺功能減退、性腺功能減退、生長激素缺乏和尿崩癥等，因缺失激素類型不同而臨床表現(xiàn)多樣，常需激素替代治療[1]。一項(xiàng)對垂體功能減退癥的流行病學(xué)報(bào)告顯示，西班牙南加利西亞146 000 名成年居民1992—1999 年垂體功能減退癥的患病率從29.0/10 萬增加到45.5/10 萬，年均發(fā)病率為4.2/10 萬[2]。垂體功能減退癥患者常無法自然妊娠，近年來輔助生殖技術(shù)的發(fā)展使患垂體功能減退癥的女性成功受孕并生育成為可能，但對垂體功能減退癥患者妊娠期及圍生期進(jìn)行精細(xì)化管理對成功妊娠及分娩至關(guān)重要?，F(xiàn)就1 例垂體功能減退癥患者雙胎妊娠成功分娩的臨床資料進(jìn)行報(bào)告。

1 病例報(bào)告

患者 女，34 歲，因停經(jīng)33 周，不規(guī)律腹痛6 h，于2021年4 月9 日收入北京大學(xué)第三醫(yī)院（我院）產(chǎn)科?；颊?2 歲結(jié)婚（初婚），孕3 產(chǎn)0，配偶現(xiàn)36 歲。

1.1 既往史與現(xiàn)病史患者2009 年因原發(fā)性閉經(jīng)、溢乳、左眼視物不清和視野缺損就診于外院，垂體磁共振成像提示鞍區(qū)占位5.0 cm×2.8 cm×2.8 cm，催乳素（prolactin，PRL）明顯升高，雌二醇、孕激素、卵泡刺激素和黃體生成激素降低，皮質(zhì)醇、甲狀腺功能正常，雙眼視神經(jīng)萎縮，考慮“垂體催乳素瘤”予溴隱亭口服保守治療。因前述癥狀無明顯改善于2011 年行經(jīng)鼻垂體瘤切除術(shù)，術(shù)后病理示垂體腺瘤，特殊染色PRL陽性；術(shù)后仍感視物模糊且存在偏盲，左眼視力較前好轉(zhuǎn)。1年后（2012 年）因原發(fā)性不孕于外院就診，人工周期后有正常月經(jīng)周期，一直未避孕未孕。2015 年6 月就診于我院生殖醫(yī)學(xué)中心，同時(shí)就診于我院內(nèi)分泌科完善實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮垂體功能減退癥，予醋酸去氨加壓素片、優(yōu)甲樂、潑尼松和溴隱亭口服治療，定期內(nèi)分泌科就診評估。2018 年發(fā)現(xiàn)高血壓，最高190/130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查提示低鉀血癥、右側(cè)腎上腺占位，就診于我院內(nèi)分泌科，考慮原發(fā)性醛固酮增多癥可能，于2018 年3 月在我院泌尿外科行腹腔鏡右腎上腺腫物切除術(shù)，術(shù)后病理提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤，術(shù)后監(jiān)測血壓大致正常?；颊咭虼贵w功能減退癥、原發(fā)性不孕分別于2018 年1 月、2019 年4 月取卵行輔助生殖技術(shù)助孕，2018 年凍融胚胎移植后左側(cè)輸卵管異位妊娠保守治療；2019 年新鮮胚胎移植后妊娠8 周胚胎停育，行清宮術(shù)，查胚胎染色體正常，夫婦雙方染色體正常。2020 年9 月6 日因垂體功能減退癥于我院生殖醫(yī)學(xué)中心移植第3 天新鮮胚胎2 枚，移植后予雪諾同（默克雪蘭諾公司）黃體支持，內(nèi)分泌科定期就診。妊娠早期超聲提示雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎，核對孕周準(zhǔn)確，頸項(xiàng)透明層厚度（nuchal translucency，NT）正常。妊娠14+6周（2020 年12 月3 日）行無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（noninvasive prenatal test，NIPT）呈低風(fēng)險(xiǎn)。妊娠25+6周（2021 年2 月18 日）完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），餐前、餐后1 h 和餐后2 h 血糖分別為4.8 mmol/L、9.5 mmol/L和9.3 mmol/L，診斷為妊娠期糖尿病，飲食運(yùn)動(dòng)控制血糖可。妊娠期宮頸進(jìn)行性縮短，妊娠31+5周（2021 年3 月31 日）查宮口開大1 cm，可及胎膜，考慮先兆早產(chǎn)收入院，予硫酸鎂、硝苯地平抑制宮縮，地塞米松促胎肺成熟后無明顯宮縮，于2021 年4 月7 日出院。妊娠33 周（2021 年4 月9 日）無明顯誘因出現(xiàn)不規(guī)律下腹痛，30 min 至1 h 一次，每次持續(xù)10 min，無陰道出血流液等癥狀，于我院急診就診，查宮口開大約1 cm，可及胎膜，考慮先兆早產(chǎn)收入院。垂體功能減退癥妊娠期用藥方案為溴隱亭1.25 mg/d，至妊娠12 周停藥；醋酸去氨加壓素片0.1 mg 每日7:00、13:00 和20:00 服用；優(yōu)甲樂0.125 mg，1 次/d；潑尼松2.5 mg，1 次/d。

1.2 入院?？撇轶w及診斷入院專科查體：宮高38 cm，腹圍112 cm，雙胎，胎兒臀/頭位，胎心率153/156 次/min，胎心監(jiān)護(hù)呈反應(yīng)型。入院診斷：①宮內(nèi)孕33 周，孕3 產(chǎn)0，臀/頭位；②雙胎妊娠（雙絨毛膜雙羊膜囊）；③先兆早產(chǎn)；④妊娠期糖尿??；⑤垂體功能減退癥（尿崩癥、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退）；⑥腹腔鏡下右側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤切除術(shù)后；⑦垂體瘤術(shù)后；⑧胚胎移植術(shù)后；⑨左眼視力減退。

1.3 剖宮產(chǎn)術(shù)前準(zhǔn)備情況入院后加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，妊娠33+6周（2021 年4 月15 日）多學(xué)科討論，考慮到雙胎妊娠，第一胎兒臀先露，有不規(guī)律宮縮，宮口已開大，患者患有垂體功能減退癥，建議妊娠34 周剖宮產(chǎn)終止妊娠。為保證圍生期安全，手術(shù)前請內(nèi)分泌科、兒科及麻醉科多學(xué)科會(huì)診指導(dǎo)圍手術(shù)期準(zhǔn)備，結(jié)合多學(xué)科會(huì)診意見，制定分娩計(jì)劃并嚴(yán)格執(zhí)行。

1.3.1 術(shù)前管理 ①術(shù)前禁食不嚴(yán)格禁水：患者術(shù)日00:00禁食，術(shù)日00:00～06:00 可少量多次進(jìn)水，06:00～08:00 術(shù)前2 h 嚴(yán)格禁水；②術(shù)日06:00 口服醋酸去氨加壓素片0.1 mg，優(yōu)甲樂0.125 mg；③帶卡孕栓、欣母沛和卡貝縮宮素入手術(shù)室，備水囊、宮紗入手術(shù)室；④頭孢唑林鈉皮試陰性后帶1 g入手術(shù)室；⑤備懸浮紅細(xì)胞4 U，血漿800 mL。

1.3.2 術(shù)中管理 ①入手術(shù)室后予氫化可的松100 mg 快速靜脈滴注；②入手術(shù)室后術(shù)前監(jiān)測血?dú)?，注意電解質(zhì)水平，警惕高鈉；③留置導(dǎo)尿管，注意尿量變化；④兒科醫(yī)師看臺協(xié)助新生兒處理，新生兒娩出后轉(zhuǎn)新生兒科進(jìn)一步觀察；⑤胎兒娩出后沙袋置于腹部加壓，予縮宮素20 U 宮體肌內(nèi)注射，30 U 靜脈滴入，密切觀察患者子宮收縮情況。

1.3.3 術(shù)后管理 ①術(shù)后監(jiān)測血壓、出入量及尿量，術(shù)后2 h后可少量多次進(jìn)水，正常進(jìn)水予醋酸去氨加壓素片，術(shù)后2 h完善電解質(zhì)檢查，定期監(jiān)測電解質(zhì)水平變化；②術(shù)后臥床期間予下肢靜脈泵預(yù)防血栓，術(shù)后24 h 予低分子肝素預(yù)防性抗凝；③術(shù)后1 d 完善血常規(guī)、凝血、肝腎功能、白蛋白、電解質(zhì)和心肌損傷標(biāo)志物等檢查；④術(shù)后如有母乳，可母乳喂養(yǎng)；⑤術(shù)后42 d 完善頭顱鞍區(qū)磁共振成像檢查。

1.3.4 術(shù)后用藥 糖皮質(zhì)激素用藥：①術(shù)后24 h 內(nèi)予氫化可的松200 mg 靜脈泵入；②術(shù)后24～72 h 內(nèi)予氫化可的松100 mg/24 h 靜脈泵入；③術(shù)后72 h 后改為口服強(qiáng)的松7 d，5 mg/d；④術(shù)后7 d 內(nèi)分泌科指導(dǎo)調(diào)整強(qiáng)的松用藥；⑤注意患者食欲、血壓和發(fā)熱情況，酌情調(diào)整強(qiáng)的松用藥，內(nèi)分泌科隨診。醋酸去氨加壓素片用藥：正常進(jìn)水后予醋酸去氨加壓素片，根據(jù)尿量調(diào)整用量；優(yōu)甲樂用藥：術(shù)后第1 天恢復(fù)妊娠前用量，防止醫(yī)源性甲狀腺功能亢進(jìn)；促子宮收縮用藥：術(shù)后縮宮素4 U/h 靜脈泵入，根據(jù)宮縮及出血情況調(diào)整用量，根據(jù)子宮復(fù)舊情況酌情停用縮宮素；抗生素用藥：頭孢唑林鈉1 g/12 h 靜脈滴注。

1.4 妊娠結(jié)局患者于妊娠34 周（2021 年4 月16 日）在椎管內(nèi)麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，助娩兩活嬰，大女身長45 cm，體質(zhì)量1 965 g，1、5、10 min Apgar 評分均為10 分；小女身長43 cm，體質(zhì)量1 710 g，1 min Apgar 評分9 分（膚色－1分），5、10 min 時(shí)均為10 分，兩新生兒出生后轉(zhuǎn)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)一步觀察。患者產(chǎn)后正常分泌乳汁，術(shù)后密切觀察患者生命體征、出入量等變化，病情平穩(wěn)于術(shù)后9 d（2021年4 月25 日）出院。術(shù)后42 d 電話隨訪患者完善鞍區(qū)磁共振成像平掃未見明顯異常，內(nèi)分泌科指導(dǎo)繼續(xù)醋酸去氨加壓素片、優(yōu)甲樂及潑尼松口服治療，因哺乳暫未恢復(fù)口服溴隱亭。

2 討論

2.1 妊娠期正常垂體功能變化垂體可分為垂體前葉（腺垂體）和垂體后葉（神經(jīng)垂體）。垂體前葉構(gòu)成了垂體的大部分，共分泌7 種激素，包括生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、黃體生成激素、卵泡刺激素、催乳素及促黑素。垂體后葉本身不產(chǎn)生激素，下丘腦室上核及室旁核合成的抗利尿激素及縮宮素通過神經(jīng)纖維傳輸并儲存于垂體后葉，必要時(shí)由垂體后葉釋放入血。妊娠期間，垂體的大小和功能主要受胎盤激素分泌的影響。妊娠期間由于垂體催乳素細(xì)胞的肥大和增生，垂體前葉的體積增加[3]，行頭顱磁共振成像可顯示垂體飽滿。垂體生長激素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞的數(shù)量減少，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和促甲狀腺激素細(xì)胞的數(shù)量沒有變化[4]；垂體后葉體積妊娠期間變小[5]。這些變化在妊娠期、圍生期和產(chǎn)褥期對母親和胎兒都起著關(guān)鍵作用。

2.2 垂體功能減退癥患者的妊娠期管理由于垂體激素缺乏的種類及嚴(yán)重程度不同，垂體功能減退癥患者臨床表現(xiàn)差異很大。當(dāng)前，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，垂體功能減退癥患者得以成功妊娠。盡管相關(guān)數(shù)據(jù)較少，但最近基于回顧性研究的一項(xiàng)綜述報(bào)道，垂體功能減退癥患者的生育率為47%～76%[6]。垂體功能減退癥患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，Kübler 等[7]的文獻(xiàn)綜述對27 例婦女的31 次妊娠進(jìn)行分析表明，垂體功能減退癥患者流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎位異常及產(chǎn)后出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，妊娠期間應(yīng)加強(qiáng)母兒臨床監(jiān)測。當(dāng)前，我國尚無垂體功能減退癥相關(guān)臨床診療指南。但國內(nèi)有學(xué)者對垂體功能減退癥患者妊娠前、妊娠期及產(chǎn)褥期管理進(jìn)行研究，指出垂體功能減退癥并不是剖宮產(chǎn)的絕對指征，但由于其妊娠并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，此類患者可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征[8]。

2016 年美國內(nèi)分泌學(xué)會(huì)就成人垂體功能減退癥激素補(bǔ)充治療發(fā)表臨床實(shí)踐指南[9]，其中對妊娠期激素補(bǔ)充治療提出了具體建議，可供臨床參考。原則上，垂體功能減退癥激素補(bǔ)充治療應(yīng)接近生理模式，即缺什么，補(bǔ)什么；缺多少，補(bǔ)多少。妊娠期選擇氫化可的松作為糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充治療，并需根據(jù)患者臨床情況酌情增加劑量，由于地塞米松無法被胎盤滅活，妊娠期不建議使用地塞米松進(jìn)行激素替代治療；對于中樞性腎上腺皮質(zhì)功能不全行糖皮質(zhì)激素補(bǔ)充治療的患者，妊娠期需密切關(guān)注激素補(bǔ)充不足或補(bǔ)充過度的癥狀和體征，例如體質(zhì)量增加、乏力、體位性低血壓或高血壓及高血糖等。甲狀腺激素對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及妊娠結(jié)局至關(guān)重要，與原發(fā)性甲狀腺功能減退患者相比，監(jiān)測中樞性甲狀腺功能減退患者的促甲狀腺激素水平不能用于調(diào)整妊娠期的左甲狀腺素劑量，中樞性甲狀腺功能減退患者成功妊娠后，每4～6 周評估游離甲狀腺素（thyroxine，T4）或總T4水平，根據(jù)游離T4或總T4水平調(diào)整左甲狀腺素的劑量。對于已經(jīng)存在尿崩癥的孕婦妊娠期間繼續(xù)給予去氨加壓素治療。由于妊娠期間胎盤產(chǎn)生大量可以降解抗利尿激素的酶，內(nèi)源性抗利尿激素降解增多，所以妊娠期間可以使輕度尿崩癥癥狀變得明顯，必要時(shí)可調(diào)整去氨加壓素使用劑量。因生長激素補(bǔ)充治療的有效性和安全性尚不明確，妊娠期間建議停用。

3 結(jié)語

受益于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，垂體功能減退癥患者受孕并成功分娩成為可能。由于垂體功能減退癥患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，對其妊娠期及圍生期進(jìn)行多學(xué)科指導(dǎo)下的精細(xì)化管理至關(guān)重要。對垂體功能減退癥患者而言，妊娠前需就診于內(nèi)分泌科及生殖醫(yī)學(xué)中心調(diào)整激素替代治療方案，在機(jī)體內(nèi)分泌環(huán)境適宜妊娠時(shí)助孕；妊娠期需加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，內(nèi)分泌方面需結(jié)合孕婦生理特點(diǎn)對激素替代治療方案進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，產(chǎn)科方面需對孕婦及胎兒進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，及早發(fā)現(xiàn)妊娠并發(fā)癥及合并癥，并及早對孕產(chǎn)婦進(jìn)行個(gè)體化處理，避免不良妊娠結(jié)局發(fā)生；圍生期需考慮分娩應(yīng)激對孕產(chǎn)婦生理帶來的巨大挑戰(zhàn)，同時(shí)有計(jì)劃地在分娩前再次多學(xué)科討論制定詳細(xì)分娩計(jì)劃，為垂體功能減退癥孕婦成功分娩保駕護(hù)航?？偠灾?，在合理的激素補(bǔ)充及妊娠前、妊娠期多學(xué)科精細(xì)化的管理下，垂體功能減退癥患者能夠成功分娩健康嬰兒。