陳慧赟，韓冰，陳友國

子癇前期（pre-eclampsia，PE）是妊娠期特有疾病，發(fā)生于妊娠20 周后，以孕婦高血壓和多器官功能受累，或胎盤、胎兒并發(fā)癥為臨床特征，嚴重威脅母嬰健康，是孕產婦及圍生兒死亡的重要原因。其病因及發(fā)生機制復雜，由多種因素和多種機制相互交織、互相影響而致病，基本病理生理變化為孕婦妊娠期高血壓所致的全身小血管痙攣和血管內皮受損，進而損害胎盤功能。20 世紀90 年代，David Baker博士提出了冠心病等心血管疾病的“成人疾病的胎兒起源（fetal origins of adult disease，F(xiàn)OAD）”假說，該假說認為不良宮內環(huán)境使胎兒在早期受到不利影響，使子代代謝及組織器官結構與功能發(fā)生程序性改變，在子代生長發(fā)育過程中演變?yōu)槌扇似诩膊?，隨著研究的深入，該假說發(fā)展為“健康和疾病的發(fā)育起源（developmental origins of health and disease，DOHaD）”學說。PE 的不良宮內環(huán)境與胎盤功能異常密切相關，其過度激活的炎癥免疫反應可能觸發(fā)表觀遺傳修飾改變，造成多信號通路改變，引起子代心血管重塑，影響心臟負荷和血壓調節(jié)，在生長發(fā)育過程中可發(fā)生心臟收縮和舒張功能障礙。PE 的病理生理機制可能影響子代心血管系統(tǒng)的結構和功能，增加未來患心血管疾病的風險。對PE 子代心血管系統(tǒng)結構和功能的研究有助于了解胎源性疾病，提高子代心血管健康，現(xiàn)對近年來國內外暴露于PE 不良宮內環(huán)境的子代心血管系統(tǒng)結構與功能的相關研究進行綜述。

1 PE 的不良宮內環(huán)境致子代心血管疾病的可能發(fā)生機制

在眾多PE 致子代心血管疾病的可能發(fā)生機制中，目前國內外學者廣泛認同的是，PE 時胎盤的缺血、低氧狀態(tài)能夠誘發(fā)過度的氧化應激和炎癥反應，產生過多的自由基和炎癥因子，從而使自由基和抗氧化劑、促炎因子和抗炎因子之間的平衡被打破，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經系統(tǒng)和一氧化氮等介導的信號通路，這些反應和信號通路相互作用，最終損害子代心血管系統(tǒng)。另外，研究者認為PE 患者妊娠期異常血壓狀態(tài)可能會誘發(fā)表觀遺傳修飾改變[1-2]，由于表觀遺傳學研究基因表達或蛋白表達的改變不涉及DNA 序列變化，可通過細胞分裂和增殖而穩(wěn)定遺傳。

表觀遺傳修飾包括DNA 甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA 和基因印跡等，通過調節(jié)滋養(yǎng)細胞分化影響胚胎發(fā)育，其中DNA 甲基化是研究最為廣泛的表觀遺傳學類型。DNA 甲基化是指在DNA 甲基轉移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下，將胞嘧啶轉化為5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）的生化反應，CpG 是DNA 甲基化發(fā)生的主要位點。氧化應激可通過堿基缺失、堿基修飾或其他表觀遺傳修飾改變DNA 結構，從而影響DNMT 活性，改變DNA 甲基化水平。胎盤DNA 甲基化異常是與PE 相關的最重要的表觀遺傳因素[3]。TET 蛋白2 通過調節(jié)基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）啟動子-233 CpG 和-712 CpG 位點上的去甲基化，調節(jié)滋養(yǎng)細胞侵襲，而在PE 患者中MMP-9 啟動子在-233 CpG 位點的甲基化呈高水平[4]，導致子宮螺旋動脈滋養(yǎng)細胞侵襲障礙，從而使胎盤循環(huán)阻力增加，影響胎兒循環(huán)系統(tǒng)，正在發(fā)育的心肌發(fā)生結構和功能的多種變化，導致心臟重塑，引起子代發(fā)育過程中的心臟功能障礙。Ching 等[5]應用全基因組甲基化分析早發(fā)型PE 患者分娩的新生兒和正常孕婦分娩的新生兒的臍帶血DNA，在早發(fā)型PE 子代臍帶血中發(fā)現(xiàn)了顯著的DNA 甲基化修飾，其中也包含了與脂質代謝和炎癥相關的基因。對PE 在胎盤水平的表觀遺傳改變的研究有助于理解胎源性疾病的發(fā)生機制，以探索新的生物標志物和治療靶點來早期改善PE 病理狀態(tài)，提高母嬰健康水平。

2 PE 的病理狀態(tài)對子代血管系統(tǒng)的影響

2.1 影響子代血管生成PE 母體體內抗血管生成因子增加，可能通過胎盤-胎兒循環(huán)進入胎兒體內，導致胎兒血管生成能力下降。Yu 等[6]對255 例正常孕婦和患妊娠期高血壓或PE 孕婦的子代進行定量分析真皮微血管發(fā)現(xiàn)，在出生時，患有妊娠期高血壓或PE孕婦的子代皮膚微血管密度與正常孕婦的子代相似，但在出生后的3 個月中，前者的總微血管密度明顯下降[（-9.9±18.7）%vs.（-17.7±16.4）%，P=0.002]，且子代微血管密度下降的程度與母體循環(huán)中抗血管生成因子水平成正比。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和可溶性血管內皮生長因子受體1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFLT-1）可能也參與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生和發(fā)展，VEGF 的減少和sFLT-1 的增加影響血管生成能力[7]。由此說明，暴露于PE 不良宮內環(huán)境的胎兒在出生后的早期，皮膚中部分微小血管可能會很快消失，血管生成潛能降低，在以后的成長過程中更易出現(xiàn)微血管稀疏，從而增加外周阻力和血壓。微循環(huán)在脈管系統(tǒng)中起十分重要的作用，當血壓改變時，微循環(huán)既能起到緩沖血壓的作用，又能滿足機體營養(yǎng)和代謝需要。微血管稀疏作為高血壓的危險因素，也可能解釋PE 子代在未來患心血管疾病的風險增加。

2.2 促進子代血管重構血管內皮細胞受損是PE的基本病理變化之一，其使擴血管物質（如一氧化氮和前列環(huán)素I2）合成減少，縮血管物質（如內皮素）合成增加，促進血管痙攣，增強全身炎癥反應[8]，導致子代血管和組織暴露于過度氧化應激的不良環(huán)境中。有研究表明PE 子代表現(xiàn)出特殊的血管表型[9]，雖然具體機制尚不明確，但PE 子代表現(xiàn)出的內皮功能受損有助于研究者們對其發(fā)生機制的探索。內皮功能障礙是心血管疾病發(fā)展的早期階段，血流介導性擴張（flow-mediation dilation，F(xiàn)MD）是有效反映內皮功能的非侵入性方法，Lazdam 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，與妊娠期無并發(fā)癥孕婦分娩的早產子代相比，妊娠期高血壓疾病患者的早產子代在成年期肱動脈FMD 減少30%，可見PE 子代脫離不良宮內環(huán)境生長發(fā)育至成年期仍表現(xiàn)出血管內皮損害。

臍帶與胎兒血管系統(tǒng)有著相同的胚胎起源，皆來自于胚胎內外的中胚層，因此臍帶血管常用于反映新生兒血管健康狀況。早發(fā)型重度PE 子代新生兒中，總臍帶面積、臍靜脈面積和壁厚及靜脈彈性蛋白含量均減少[11]，膠原和彈性蛋白的失衡可形成僵硬、擴張性差的血管，促進血管重構，損害血管發(fā)育。大動脈樹中各動脈管壁彈性不同，在兒童和年輕人中，頸動脈通常比主動脈更硬[12]。Lazdam 等[10]以頸動脈內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）反映亞臨床動脈硬化程度，妊娠期高血壓母親的子代較血壓正常孕婦的子代增厚的頸動脈IMT [（0.52±0.04）mm vs.（0.48±0.06）mm，P=0.013]是其動脈粥樣硬化亞臨床發(fā)展的可靠證據(jù)。也有研究結果顯示妊娠期高血壓患者子代在前青少年期（9～12 歲）時肱動脈FMD 及頸動脈脈搏波速度與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，但PE 或妊娠期高血壓患者的子代收縮壓比血壓正常孕婦的子代分別高2.04 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，95%CI：1.33～2.76）和1.82 mmHg（95%CI：0.03～3.62），舒張壓分別高1.10 mmHg（95%CI：0.47～1.73）和1.26 mmHg（95%CI：-0.32～2.85），子代升高的血壓作為內皮功能障礙的危險因素，在未來也可能會導致不良的血管結果[13]。

3 PE 的病理狀態(tài)對子代心臟結構和功能的影響

3.1 促進子代心肌重構PE 中子宮螺旋動脈重塑不足，胎盤循環(huán)阻力增加，心臟負荷的增加進一步導致室壁增厚，促進其子代的心肌重構，炎癥反應和氧化應激等多種因子也可能共同參與心肌重構，導致其子代心臟形態(tài)、形狀和質量發(fā)生改變。Armstrong 等[14]的小鼠模型表明，妊娠期高血壓疾病小鼠子代的轉錄因子P300/Gata4/Gata6 表達增加，可能通過激活某種轉錄機制誘導心肌肥大，促進心肌重構。Youssef等[15]的臨床研究中PE 患者的胎兒心臟更大，右心室形狀更圓，心室肌肥厚。與妊娠期無合并癥孕婦分娩的子代（對照組）相比，妊娠期高血壓疾病患者和PE患者分娩的子代在成年早期（平均年齡17 歲）時相對室壁厚度增加，左心室舒張末期容積較低，左心室心肌質量指數(shù)與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，左心室結構符合同心性重構[16]。而中老年左心室同心性重構與冠心病、中風風險增加有關，鑒于同心性重構隨著年齡的增長而加重，PE 子代的心肌重構可能隨著年齡的增長和其他心血管疾病危險因素的暴露而進一步進展。

也有研究者認為子代心臟自主功能的改變與早產有關，而與妊娠期高血壓疾病本身無關[17]。Youssef等[15]觀察到的胎兒心肌重構也都在早產孕周，且是在宮內觀察所得的結果，新生兒尚未分娩，是否早產仍未知。雖然許多針對早產兒的研究發(fā)現(xiàn)了早產兒左心室質量較足月新生兒增加、左心室壁較足月新生兒增厚等心肌重構的表現(xiàn)，但這些早產兒既包含了由無嚴重妊娠合并癥的孕婦分娩的正常早產兒，也包含了暴露于PE 不良宮內環(huán)境的早產兒[17-18]，因此推測早產和PE 孕婦的不良宮內環(huán)境都有可能與心肌重構密切相關。Lewandowski 等[19]的一項針對早產兒在成年期心臟結構和功能的研究發(fā)現(xiàn)，早產與心肌重構有關，但與正常孕婦分娩的早產兒相比，PE孕婦分娩的早產兒的收縮期縱向峰值應變更低[（-13.8±2.2）%vs.（-15.2±3.4）%，P=0.02]，說明在校正早產這一因素后，PE 的不良宮內環(huán)境對子代心臟仍有不良影響。

3.2 影響子代心功能PE 的缺血缺氧狀態(tài)使胎兒血液重新分布，供給重要臟器，腦血管擴張，增加的血流量返回上腔靜脈進入右心房，右心室前負荷增加。右心室的血液泵入肺動脈后經動脈導管進入降主動脈，由于胎盤血管阻力增加，影響胎兒軀干及下肢血管阻力，右心室后負荷也增加，由于胎兒特殊的循環(huán)方式，右心功能在循環(huán)中起重要作用。同時，回流入右心房的血流較多地經卵圓孔進入左心房，致左心血流也增加。Yu 等[20]研究觀察到PE 患者的胎兒在宮內的心功能受損，左心室舒張期應變率[（1.45±0.27）s-1vs.（1.89±0.31）s-1，P＜0.01]、右心室舒張期應變率[（1.73±0.34）s-1vs.（2.20±0.35）s-1，P＜0.01]、左心室收縮期應變率[（-17.61±4.46）%vs.（-22.08±5.06）%，P＜0.05]、右心室收縮期應變率[（-2.28±0.35）s-1vs.（-2.65±0.38）s-1，P＜0.05]與正常胎兒相比明顯降低。心肌綜合指數(shù)（myocardial performance index，MPI）是反映心臟收縮期和舒張期綜合性心肌性能的指標，常用于評價心肌整體功能，又稱Tei 指數(shù)，重復性好，測量簡便，不受心率及心室?guī)缀涡螒B(tài)影響，MPI 增加反映心臟功能的下降。多項研究觀察結果中可見妊娠期高血壓患者的胎兒左、右心室MPI 均升高[15,21-22]，且PE 患者的胎兒較妊娠期高血壓患者的胎兒左、右心室MPI 顯著升高[21]。由此可見，胎兒心功能損害的嚴重程度似乎還與母親妊娠期高血壓疾病的嚴重程度有關。Breatnach 等[23]發(fā)現(xiàn)足月新生兒在脫離母體的不良PE 宮內環(huán)境48 h 內，與正常對照組相比左心室射血分數(shù)（54%vs.61%，P＜0.01）、左心室整體縱向應變（-20%vs.-25%，P＜0.01）及左心室扭轉（11°vs.16°，P=0.04）均降低，而右心室功能未表現(xiàn)出顯著差異。另一項研究中則觀察到PE 患者所分娩的新生兒在出生后48～72 h 左心室MPI[（0.37±0.0）vs.（0.26±0.01），P＜0.001]和右心室MPI[（0.29±0.08）vs.（0.26±0.07），P=0.035)]均較無妊娠期合并癥孕婦分娩的新生兒顯著升高[24]，反映了左、右心室功能均受損。新生兒右心室功能在既往研究中存在差異可能與母親妊娠期高血壓疾病的嚴重程度、治療方式或出生孕周有關，有待大樣本隊列研究進一步探索。

4 結語與展望

目前已有的國內外研究從動物實驗和臨床試驗兩方面證實了PE 子代在經歷宮內不良環(huán)境暴露后，從胎兒期起便有心肌和血管重構的表現(xiàn)，在脫離宮內不良環(huán)境后亞臨床心功能損害可持續(xù)至成年期，這可能是未來心血管事件發(fā)生的重要因素。據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020》調查，我國心血管疾病負擔持續(xù)增高，心血管疾病仍是我國城鄉(xiāng)居民死亡的首位原因，為響應和貫徹“預防為主”的方針，對孕產婦PE 的預防和早期干預治療以及對其子代心血管疾病的早期識別對提高子代生命健康水平至關重要，對曾暴露于PE 不良宮內環(huán)境的子代及時早期進行戒煙限酒、控制體質量和合理膳食等多方面的危險因素管理不可忽視。