張舒榮，楊春潤，邵旭萍，鄒永輝，李長忠

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是指子宮內(nèi)膜基底層由于機械性或感染性損傷，引起宮腔部分或完全閉塞。由于大多數(shù)患者沒有明顯的癥狀，所以，目前無法統(tǒng)計出IUA 的真實患病率[1]。但是從臨床角度來看，IUA 患者常伴有月經(jīng)改變、繼發(fā)性不孕以及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等，因此對于IUA 的治療非常必要。宮腔鏡下粘連松解術(shù)是IUA 的標準治療方法，術(shù)后采取輔助治療，預(yù)防粘連復(fù)發(fā)及促進子宮內(nèi)膜再生，盡管如此，中重度IUA 患者術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率仍較高，可高達62.5%，且自然妊娠與輔助生殖技術(shù)助孕后總的妊娠率僅為22.5%～33.3%，遠不能達到令人滿意的結(jié)果[2]。既往關(guān)于IUA 治療的研究重點為放置子宮支架、Foley 導(dǎo)管、透明質(zhì)酸和激素替代療法，然而近年來，生物療法的重要性日益凸顯，特別是干細胞療法在再生醫(yī)學中取得了顯著的療效，這為婦科疾病的治療提供了新的思路。理論上來講，干細胞及其衍生物可用于恢復(fù)體內(nèi)因疾病或創(chuàng)傷而損壞的任何組織。因此，干細胞治療為受損、子宮內(nèi)膜的修復(fù)帶來了新希望?，F(xiàn)就干細胞治療IUA 的理論基礎(chǔ)、各種不同來源干細胞治療IUA 的進展進行綜述。

1 IUA 的發(fā)病機制

子宮內(nèi)膜是一種可高度再生的組織，周期性的脫落、修復(fù)和再生。子宮內(nèi)膜的脫落與再生是同時發(fā)生的，在這個過程中，子宮內(nèi)膜中超氧化物歧化酶表達增加，氧自由基增加，上調(diào)炎癥因子和趨化因子的表達，招募炎癥細胞進入子宮內(nèi)膜，這些炎癥細胞分泌蛋白水解酶，在破壞子宮內(nèi)膜的同時，啟動子宮內(nèi)膜的修復(fù)[3]。當子宮內(nèi)膜受損而未能充分自我修復(fù)時，子宮內(nèi)膜會發(fā)生纖維化形成IUA。子宮內(nèi)膜纖維化是IUA 的主要病理特征，表現(xiàn)為細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）過度沉積和生長，取代正常的子宮內(nèi)膜，同時產(chǎn)生多種促進基質(zhì)合成與降解的細胞因子[4]。這些細胞因子在IUA 的發(fā)生中有重要作用，有觀點認為轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）的表達可激活核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路，反之NF-κB 信號通路又可誘導(dǎo)TGF-β 和CTGF的表達，形成正反饋來促進纖維化過程進而導(dǎo)致IUA[4]。此外，子宮內(nèi)膜基底層中存在內(nèi)源性和外源性干細胞，其可被功能失調(diào)或萎縮的子宮內(nèi)膜激活，修復(fù)子宮內(nèi)膜，但是當創(chuàng)傷損傷子宮內(nèi)膜基底層時，內(nèi)源性干細胞數(shù)目減少，周圍血管閉塞，使得外源性干細胞和組織修復(fù)相關(guān)分子無法通過血液循環(huán)到達受損的子宮內(nèi)膜處，內(nèi)、外源性干細胞數(shù)目減少導(dǎo)致子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙[5]，引起子宮內(nèi)膜纖維化，纖維化標志物（TGF-β 和CTGF）會改變殘存子宮內(nèi)膜干細胞的微環(huán)境，導(dǎo)致殘存的子宮內(nèi)膜干細胞被錯誤的誘導(dǎo)分化為成纖維細胞，從而導(dǎo)致IUA[6]。目前已證實外源性干細胞如人羊膜間充質(zhì)干細胞（human amniotic mesenchymal stem cells，hAMSCs）、臍帶間充質(zhì)干細胞（umbilical cord mesenchymal stem cells，UC-MSCs）、骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMMSC）等可下調(diào)纖維化標志物TGF-β，抑制纖維化進展，促進血管生成[5]。因此，補充外源性的干細胞——干細胞移植是IUA 非常有前景的治療方法。

2 治療IUA 的不同來源的干細胞

干細胞具有非常強的自我更新及多向增殖分化的能力。干細胞有4 種來源：①胚胎組織；②胎兒組織，如胎兒、胎盤（羊膜、絨毛膜）、羊水和臍帶（華通膠、血液）；③成人體內(nèi)特定位置的組織，如骨髓、脂肪等；④經(jīng)過基因重組后分化的體細胞，即誘導(dǎo)多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。胚胎干細胞源于植入前胚胎的未分化細胞，具有強大的自我更新及分化能力，但是由于其存在倫理爭議、分化方向難以控制、取材困難及潛在的致瘤性，使其難以進入臨床研究。因此現(xiàn)主要討論另外3 種干細胞在IUA 中的應(yīng)用。

2.1 胎兒組織來源的干細胞

2.1.1 UC-MSCs 長期以來，胎盤、臍帶等胎兒附屬物被認為是一種醫(yī)療廢物，但其可能是間充質(zhì)干細胞的重要來源。近年來，UC-MSCs 已被廣泛用于治療各種組織和器官損傷，如腦損傷、心肌梗死等。已有小鼠體內(nèi)實驗證實其能夠產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子和血管生成因子，修復(fù)血管和組織上皮，同時可通過抑制TGF-β1/Smad 信號通路的激活，抑制炎癥和纖維化[7]。UC-MSCs 存在于臍帶血、華通膠、臍帶靜脈內(nèi)皮下層等部位，其具有多向分化、增殖時間短、免疫原性低、易提取、移植后存活時間長和旁分泌電位高等優(yōu)點，已成為細胞移植的首要選擇[5]。子宮內(nèi)膜的修復(fù)與大多數(shù)創(chuàng)傷修復(fù)過程類似，通常涉及炎癥、組織修復(fù)和組織重塑3 個階段。Zhang 等[8]研究證實UCMSCs 通過這3 個階段治療大鼠損傷的子宮內(nèi)膜，提高大鼠的生育能力。UC-MSCs 通過歸巢作用遷移到損傷的子宮內(nèi)膜處，下調(diào)促炎因子，上調(diào)抗炎因子減輕炎癥反應(yīng)，下調(diào)TGF-β 抑制纖維化進程和提高子宮內(nèi)膜干細胞活力，釋放血管生成因子，促進血管生長和子宮內(nèi)膜細胞的增殖、再生，以此來改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，恢復(fù)子宮內(nèi)膜厚度。此外，該研究還顯示UC-MSCs 多次移植在修復(fù)損傷子宮內(nèi)膜、增加胚胎種植率方面顯示出比單次移植更佳的效果。2022 年Zhang 等[9]用大鼠模型對UC-MSCs 修復(fù)薄層子宮內(nèi)膜進行了進一步的研究，揭示了子宮內(nèi)膜微環(huán)境的變化，指出UC-MSCs 不是簡單地替換受損的子宮內(nèi)膜，而是在多種細胞因子的誘導(dǎo)下歸巢于受傷部位，調(diào)節(jié)炎癥，恢復(fù)血供，并通過旁分泌作用刺激組織修復(fù)，并且首次確定了2 個與薄層子宮內(nèi)膜損傷和UC-MSCs 移植修復(fù)相關(guān)的微小RNA（miRNA）-mRNA網(wǎng)絡(luò)。更為重要的是，已有I 期臨床試驗證實人臍帶間充質(zhì)干細胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUC-MSCs）用于修復(fù)子宮損傷的安全性，Huang 等[10]觀察了患者在移植hUC-MSCs 前后心、肺、肝、腎、卵巢等多個器官及血液、免疫等多個系統(tǒng)的變化，10 例患者中有9 例上述指標未出現(xiàn)異常，且10 例患者均未出現(xiàn)不適癥狀，同時該研究未對IUA 患者行宮腔鏡手術(shù)，而是選擇宮腔注射干細胞，降低了手術(shù)風險及成本，雖然該研究樣本量較小，但是該研究在證明干細胞療法安全性上有著重要的意義。因此，UC-MSCs 對子宮內(nèi)膜損傷的治療具有非常重要的臨床意義和價值。關(guān)于UC-MSCs 修復(fù)子宮內(nèi)膜的研究有限，但其可能是治療子宮內(nèi)膜損傷的新工具。

2.1.2 人羊膜來源的干細胞 人羊膜來源的干細胞包括人羊膜上皮干細胞和hAMSCs，均可從胎盤中提取分離。hAMSCs 可以表達典型的干細胞標志物CD90、CD105、CD59、CD49d、CD44 和人類白細胞抗原ABC（human leukocyte antigen-ABC，HLA-ABC）[11]，是間充質(zhì)干細胞的潛在來源，其可在體外分化為三胚層譜系細胞，具有免疫調(diào)節(jié)的能力，且來源豐富、無倫理問題、無致瘤性、低免疫原性。早在1980 年就有臨床試驗使用人羊膜來源的干細胞治療溶酶體貯積癥[12]。目前研究表明，人羊膜來源的干細胞在再生醫(yī)學中具有巨大的潛力，其可分化成神經(jīng)細胞、造血細胞、內(nèi)皮細胞等數(shù)十種細胞，在婦科疾病、腎臟疾病、自身免疫性疾病等都有廣泛的應(yīng)用[12]。在嚙齒類動物實驗中也證明hAMSCs 可修復(fù)子宮內(nèi)膜。Gan等[13]設(shè)計了子宮內(nèi)膜損傷的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)hAMSCs移植組的子宮內(nèi)膜增厚，腺體數(shù)量增加，纖維面積減少，促炎細胞因子減少，抗炎細胞因子增加。人羊膜來源的干細胞抑制TGF-β 的表達，促進基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，減少膠原沉積，促進子宮內(nèi)膜血管生成和增殖。該研究僅證實了羊膜來源的干細胞可修復(fù)子宮內(nèi)膜，但卻未對大鼠的生育能力進行評估。直到2019 年Li 等[14]首次報告了羊膜來源的干細胞有可能恢復(fù)內(nèi)膜受損小鼠模型的生育能力，并且指出其可通過激活自噬途徑促進子宮內(nèi)膜的修復(fù)。除了自噬途徑，Notch 途徑也發(fā)揮了一定作用，Notch 信號通路的激活可促進hAMSCs 分化為子宮內(nèi)膜上皮細胞，促進損傷子宮內(nèi)膜的再生和修復(fù)[15]。目前，對于hAMSCs 的研究僅集中在嚙齒類動物模型上，未來還有待于進一步研究和探索在IUA 患者中植入人羊膜來源的干細胞的可行性和有效性。

2.1.3 羊水來源的干細胞 羊水主要由水、電解質(zhì)、懸浮物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、激素等）和細胞組成，這些細胞絕大部分來源于胚胎，代表具有不同形態(tài)、特征和潛力的異質(zhì)細胞群。目前，已經(jīng)從羊水中分離出羊水間充質(zhì)干細胞（amniotic fluid-derived mesenchymal stem cells，AFMSCs）和羊水干細胞（amniotic fluid stem cells，AFSCs）。羊水是一種未被充分利用的干細胞來源，在再生醫(yī)學中具有很大的潛力。其從廢棄的胎兒附屬物中提取，因此價格低廉。AFSCs 可能比多能干細胞更原始，在體外可分化成三胚層譜系細胞，可以促進免疫系統(tǒng)的激活釋放免疫抑制因子，因而不會產(chǎn)生排斥反應(yīng)。在嚙齒類動物模型中，移植后不會產(chǎn)生致瘤性，同時羊水來源的干細胞可以產(chǎn)生神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗炎因子和血管生成因子，促進血管重塑，增加血管密度[16-17]，這些優(yōu)點使得羊水來源的干細胞成為再生醫(yī)學的理想選擇。多學科對羊水源性干細胞展開了研究，如AFSCs 可刺激內(nèi)源性修復(fù)機制，促進血管生成，抑制炎癥反應(yīng)，改善缺血損傷細胞的生存環(huán)境，從而改善糖尿病大鼠缺血性卒中后的神經(jīng)功能。IUA 與炎癥反應(yīng)和血管損傷密切相關(guān)，根據(jù)上述研究可以推測，羊水來源的干細胞可以減輕受損子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)，改善其微環(huán)境，促進周圍血管重塑，并分化成子宮內(nèi)膜干細胞。然而，到目前為止，還沒有臨床試驗證明羊水衍生物可以修復(fù)子宮內(nèi)膜，治療IUA。

2.2 成體干細胞成體干細胞是迄今為止再生醫(yī)學中唯一使用安全的干細胞。成體干細胞的主要作用是維持穩(wěn)態(tài)，其通常保持在靜止狀態(tài)，但在細胞或組織損傷時，會被激活而增殖并分化成所需要的類型。相較于胚胎干細胞，成體干細胞無倫理問題、分化方向可控、來源廣泛、易于獲取，使其可以廣泛應(yīng)用于臨床。成體干細胞通過直接分化或旁分泌作用于受損的子宮內(nèi)膜促進其再生，這些旁分泌因子可參與子宮內(nèi)膜增殖、血管生成及免疫調(diào)節(jié)[3]。

2.2.1 骨髓來源的干細胞 骨髓來源的干細胞包括造血干細胞、BMMSC 和祖細胞，其中BMMSC 在修復(fù)受損子宮內(nèi)膜和恢復(fù)子宮內(nèi)膜功能方面具有很大潛力，其易于獲得、來源豐富，可分化成多種類型的細胞，且具有免疫調(diào)節(jié)性，可以分泌多種生長因子，無自身免疫排斥反應(yīng)，是最為理想的移植候選細胞之一，廣泛應(yīng)用于組織修復(fù)。但獲取BMMSC 屬于創(chuàng)傷性操作，對患者身體健康也有較高的要求。子宮內(nèi)膜損傷后，其缺血再灌注可能作為歸巢誘導(dǎo)因素，促進BMMSC 遷移到子宮內(nèi)膜組織中，在此蓄積修復(fù)子宮內(nèi)膜，抑制抗炎因子的釋放，增加子宮內(nèi)膜的厚度，提高子宮內(nèi)膜的容受性[3]。2011 年臨床上首例重度IUA 患者通過使用自體骨髓來源的干細胞進行子宮內(nèi)膜再生，并且通過體外受精-胚胎移植后成功妊娠。目前BMMSC 應(yīng)用于臨床治療的案例仍較少，研究主要集中于臨床前模型。許多嚙齒類動物實驗已經(jīng)證明，用BMMSC 治療醫(yī)源性IUA 的小鼠或大鼠有顯著改善。然而，具體的修復(fù)機制仍需進一步研究。Wang 等[18]在大鼠模型上分離BMMSC，用綠色熒光蛋白標記，通過靜脈注射和宮內(nèi)注射2 種給藥途徑進行比較，并且通過免疫組織化學分析子宮內(nèi)膜的雌激素受體和孕激素受體的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于無治療措施的IUA 大鼠模型組，BMMSC 治療組子宮內(nèi)膜增厚、纖維化面積百分比減少、雌激素及孕激素受體顯著上調(diào)，提示雌、孕激素受體可能參與了子宮內(nèi)膜修復(fù)的過程，且宮內(nèi)給藥比靜脈給藥的子宮內(nèi)膜纖維化面積百分比更低，說明宮內(nèi)給藥療效優(yōu)于靜脈給藥。此外，BMMSC 促進組織再生中的機制還可能是其可產(chǎn)生多種生物活性營養(yǎng)因子，包括趨化因子、細胞因子和生長因子，調(diào)節(jié)局部免疫系統(tǒng)，促進血管生成，阻止細胞凋亡，刺激周圍的實質(zhì)細胞修復(fù)受損組織[5]。推測BMMSC 的再生特性可以歸為以下機制：遷移到受損部位并植入，分泌生物活性營養(yǎng)因子，募集其他細胞并轉(zhuǎn)分化參與組織再生。

2.2.2 脂肪間充質(zhì)干細胞 相較于BMMSC，脂肪組織更易獲得，且創(chuàng)傷更小。脂肪間充質(zhì)干細胞和BMMSC 表型相似，都具有干細胞的特性，即都能分化為不同的細胞，但脂肪間充質(zhì)干細胞的增殖速度比BMMSC 快，且來自脂肪組織的前體干細胞的數(shù)量是骨髓來源的10 倍[19]。細胞來源和豐度是決定干細胞能否被廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵，盡管目前關(guān)于脂肪間充質(zhì)干細胞在子宮內(nèi)膜修復(fù)中的研究仍相對較少，但相較于BMMSC，脂肪間充質(zhì)干細胞可能更有前景。已有嚙齒類動物實驗及臨床試驗證實，脂肪間充質(zhì)干細胞可使子宮內(nèi)膜組織纖維化減少，血管形成增加，修復(fù)子宮內(nèi)膜。2020 年Lee 等[20]的臨床試驗指出脂肪間充質(zhì)干細胞雖可改善子宮內(nèi)膜的容受性，但未改善妊娠結(jié)局。Sudoma 等[21]的臨床試驗表明脂肪間充質(zhì)干細胞可能修復(fù)子宮內(nèi)膜，增加子宮內(nèi)膜的厚度，并可實現(xiàn)妊娠，該研究選取25 例薄型子宮內(nèi)膜（子宮內(nèi)膜厚度＜5 mm）患者，這些患者接受其他治療方法（雌激素療法、宮腔鏡治療、阿司匹林療法等）均未能改善子宮內(nèi)膜的厚度，從患者腹壁抽吸獲取自體脂肪間充質(zhì)干細胞，將其注射到子宮內(nèi)膜下，超聲觀測不同周期子宮內(nèi)膜的厚度，結(jié)果顯示，有20 例患者子宮內(nèi)膜厚度增加（子宮內(nèi)膜厚度＞5 mm），有效率達80%，后續(xù)在19 例患者（子宮內(nèi)膜厚度＞7 mm）中進行了胚胎移植，共實現(xiàn)13 次妊娠，9次活產(chǎn)，胚胎移植有效率為57.7%，累積活產(chǎn)率為36%。但是目前臨床上應(yīng)用脂肪間充質(zhì)干細胞治療IUA 的病例數(shù)有限，有待進一步探索。

2.3 iPSCsiPSCs 是通過細胞編輯技術(shù)，將已經(jīng)高度分化的體細胞去分化，將其重新逆轉(zhuǎn)為原始細胞。這種將細胞編程使其恢復(fù)到多能狀態(tài)的方法改變了生物醫(yī)學研究。iPSCs 最早是由Kazutoshi 等創(chuàng)造出來的，這些細胞表現(xiàn)出胚胎干細胞的形態(tài)和生長特性，并且表達胚胎干細胞標志基因，充分表明多能干細胞可以直接從成纖維細胞中培養(yǎng)出來，具有劃時代的意義[22]。iPSCs 理論上可以進行無限的自我更新，并保持分化為三胚層譜系細胞的能力，而且打破了倫理方面的限制。理論上說，iPSCs 可以促進所有醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展，iPSCs 在疾病建模、藥物開發(fā)、再生醫(yī)學和基因調(diào)控領(lǐng)域具有更加明顯的優(yōu)勢，但是iPSCs 在疾病治療方面進展十分緩慢，從2006 年創(chuàng)造出iPSCs，直到2014 年iPSCs 才首次進入臨床試驗，Takahashi[23]將iPSCs 衍生的細胞片移植到老年性黃斑變性患者的眼睛中，不僅達到治療效果，且未發(fā)生免疫排斥。截至2021 年1 月11 日，全球有19 項臨床試驗應(yīng)用iPSCs 治療疾病，有62 項實驗應(yīng)用iPSCs 進行非治療性研究[22]。2018 年，Miyazaki 等[24]成功誘導(dǎo)iPSCs 分化成子宮內(nèi)膜譜系細胞，這表明iPSCs 可用于子宮內(nèi)膜相關(guān)疾病的細胞治療，但目前仍沒有相關(guān)試驗進行臨床研究。

3 基于干細胞治療的衍生療法

3.1 干細胞聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療水凝膠是一種親水性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，由水溶性或親水性聚合物交聯(lián)形成。根據(jù)來源不同，水凝膠可以分為天然水凝膠和合成水凝膠。天然水凝膠廣泛應(yīng)用于再生醫(yī)學領(lǐng)域，如透明質(zhì)酸凝膠、海藻酸鹽等。中國食品藥品監(jiān)督管理局已批準自交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠應(yīng)用于宮腔鏡粘連松解術(shù)后，其可以調(diào)節(jié)多種炎癥細胞的活動，吸收時間長，吸水膨脹后可以隔離損傷的子宮內(nèi)膜，同時其降解過程中產(chǎn)生的低分子透明質(zhì)酸可以促進血管生成，以減輕術(shù)后子宮內(nèi)膜的粘連，減少復(fù)發(fā)[25]。無論是透明質(zhì)酸凝膠，還是干細胞療法在獨立應(yīng)用于治療IUA 方面均顯示出顯著療效，那兩者結(jié)合是否會產(chǎn)生雙倍的收益，是一種治療IUA 的新思路。Wang 等[26]將透明質(zhì)酸凝膠/UC-MSCs 復(fù)合物移植到恒河猴IUA 模型的宮腔內(nèi)，UC-MSCs 以透明質(zhì)酸作為載體，使其能更長時間留存于宮腔，實驗結(jié)果表明相比于單純的透明質(zhì)酸凝膠，UC-MSCs 聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠具有雙重修復(fù)效果——物理抗黏附同時促進子宮內(nèi)膜再生。Xu 等[27]以子宮內(nèi)膜形態(tài)學變化和白細胞抑制因子（leukocyte inhibitory factor，LIF）作為觀察指標，特別是LIF，其mRNA 的表達與子宮內(nèi)膜容受性和胚胎植入密切相關(guān)，整個觀察期內(nèi)，聯(lián)合組和凝膠組的LIF 表達均高于模型組，在后期聯(lián)合組LIF 的表達高于凝膠組，證實脂肪來源的間充質(zhì)干細胞聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療IUA 的療效優(yōu)于透明質(zhì)酸凝膠單藥治療。Wang 的研究僅設(shè)計了凝膠組和聯(lián)合組2 組，Xu 的研究設(shè)計了模型組、凝膠組和聯(lián)合組3 組，均未設(shè)計干細胞組作為對照。如果能設(shè)計模型組、凝膠組、干細胞組及聯(lián)合組4 組，在驗證聯(lián)合組療效優(yōu)于凝膠組的同時，觀察聯(lián)合組的療效是否優(yōu)于干細胞單獨治療IUA，同時觀察凝膠組與干細胞組療效差異，結(jié)果會更加全面且更令人信服。但無論如何，干細胞和透明質(zhì)酸的聯(lián)合應(yīng)用，為治療中重度IUA 提供了一個新的解決方法。

3.2 間充質(zhì)干細胞細胞外囊泡治療細胞外囊泡是由細胞分泌或從細胞膜上脫落的一種脂質(zhì)雙層復(fù)合物，是細胞間傳遞信息的一種特殊媒介，具有免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的功能，可以分為凋亡體、微囊泡和外泌體3 類。細胞外囊泡中含有DNA、RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，在合成過程中，原始細胞選擇性地將不同因子包裝到這些囊泡中，使其獲得調(diào)節(jié)代謝、血管生成和組織修復(fù)等各種不同的功能，可作為生殖疾病領(lǐng)域的診斷性生物標志物和治療靶點[28]。Liao 等[29]指出間充質(zhì)干細胞的細胞外囊泡可以修復(fù)子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜纖維化，調(diào)節(jié)免疫力以及抗炎，在治療IUA 等女性生殖系統(tǒng)疾病方面具有廣闊的應(yīng)用前景。間充質(zhì)干細胞和外泌體均能修復(fù)受損的子宮內(nèi)膜，促進血管生成，減少纖維化，但外泌體治療組比間充質(zhì)干細胞治療組所需時間更短，同時，相較于干細胞來說，細胞外囊泡無法進行自我復(fù)制，因此沒有致瘤風險；其還可以通過過濾進行滅菌，保存時間更長，并且不會發(fā)生同種異體間充質(zhì)干細胞移植的免疫排斥的問題，還可以解決自體間充質(zhì)干細胞數(shù)量少的問題[5,30]。細胞外囊泡為IUA 的治療帶來新的希望，但是其治療IUA 仍局限于臨床前階段，確切機制尚不清楚。

4 結(jié)語

IUA 是困擾許多育齡期女性的疾病，常規(guī)預(yù)防策略和治療的效果并不十分滿意，并且不同的研究所顯示的療效各不相同，因此迫切需要探索除切除粘連和輔助治療之外的有效治療方法。目前，來自各種組織的干細胞已經(jīng)顯示出對受損的子宮內(nèi)膜具有修復(fù)作用。但是目前的研究也存在一些局限，比如，大部分的研究都是使用嚙齒類動物作為動物模型，人類和嚙齒動物在子宮解剖和生理上有很大差異，此外，間充質(zhì)干細胞本質(zhì)上沒有免疫特權(quán)，其移植可能會發(fā)生免疫排斥反應(yīng)，治療的安全性需要仔細評估。而且目前干細胞治療IUA 還處于起步階段，其治療的變量如細胞的來源、治療時間、細胞數(shù)、注射方法等缺乏大數(shù)據(jù)的臨床試驗，無法進行嚴謹?shù)膶Ρ?，也無法形成標準的干細胞治療方案。盡管如此，干細胞在修復(fù)子宮內(nèi)膜方面仍表現(xiàn)出巨大的潛力，值得深入研究。