丘明華 梁玉美 藍(lán)錦云 孟子達(dá) 邱雁青 周威威

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，早產(chǎn)兒存活率得到顯著提高，早產(chǎn)的眾多嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，但支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)生率反而呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢(shì)[1]。早產(chǎn)兒BPD 的發(fā)生主要由不成熟肺組織的肺損傷和損傷后異常修復(fù)所致，患兒表現(xiàn)出不同程度的氧依賴。BPD 又稱(chēng)為早產(chǎn)兒慢性肺病，其療程長(zhǎng)、費(fèi)用高且有較高死亡風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為降低其高發(fā)病率可能是改善極低出生體質(zhì)量?jī)海╲ery low birth weight，VLBW）和超低出生體質(zhì)量?jī)海╡xtremely low birth weight，ELBW）預(yù)后的關(guān)鍵。臨床上防治早產(chǎn)兒BPD 主要以產(chǎn)前激素、肺表面活性物質(zhì)、無(wú)創(chuàng)通氣、咖啡因、維生素A、營(yíng)養(yǎng)支持及液體限制等方案聯(lián)合應(yīng)用，但其效果并不理想，BPD 發(fā)生率仍居高不下[2-3]。因此，筆者期望通過(guò)探討B(tài)PD 患兒出生時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)因素，能夠?yàn)锽PD 產(chǎn)前教育與管理的后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年12 月—2021 年12 月在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房住院治療，且胎齡（gestational age，GA）＜32 周的195 例早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象，根據(jù)2018 年Rosemary 標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為149 例非BPD 組和46 例BPD 組。本研究征得家長(zhǎng)知情同意，并通過(guò)右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）GA＜32 周。（2）出院時(shí)糾正GA ≥36 周。（3）入院時(shí)間＜生后24 h。（4）出院時(shí)能自行完成奶量并耐受。（5）住院資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性畸形：氣管食管瘺、膈疝、復(fù)雜性先天性心臟病等（動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、室間隔缺損除外）。（2）遺傳代謝性疾病或染色體異常。（3）存在外科疾病轉(zhuǎn)至外科治療。（4）入院時(shí)間≥生后24 h。（5）住院期間死亡。（6）自動(dòng)出院，臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 臨床特征 收集患兒一般臨床資料，包括性別、GA、出生體質(zhì)量（birth weight，BW）、分娩方式、胎兒數(shù)量，以及母親胎膜早破、妊娠期高血壓和產(chǎn)前激素使用情況，比較兩組患兒出生時(shí)臨床特點(diǎn)。

1.2.2 早產(chǎn)兒BPD 定義 BPD（2018 年Rosemary 標(biāo)準(zhǔn)[4]）：GA＜32 周的早產(chǎn)兒，伴有影像學(xué)證實(shí)的持續(xù)性肺實(shí)質(zhì)病變，糾正GA 至36 周時(shí)至少連續(xù)3 d 需要呼吸支持和FiO2才能維持血氧飽和度0.90～0.95。

1.3 觀察指標(biāo)

性別、GA、BW、小于胎齡兒、剖宮產(chǎn)、多胎、產(chǎn)前激素使用、胎膜早破、窒息史及母孕高血壓。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布資料：計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（）表示，行t檢驗(yàn)。偏態(tài)分布資料采用7 5% 置信區(qū)間，以M（Q1，Q3）表示，用曼-惠特尼U檢驗(yàn)；P＜0.1 進(jìn)入Logistic 回歸分析。P＜0.0 5 則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

符合納入標(biāo)準(zhǔn)早產(chǎn)兒共195 例。其中BPD 組46 例（男性35 例，占比76.09%），GA＜28 周有12 例，28～29 周5 例，29～30 周7 例，30～31 周10 例，31～32 周12 例；BW＜1 000 g 有12 例，1 000～1 500 g 有25 例，＞1 500 g 有9 例。非BPD 組149 例（男性86 例，占比57.72%），GA＜28 周有6 例，28～29 周27 例，29～30 周28 例，30～31 周49 例，31～32 周39 例；BW＜1 kg 有4 例，1～1.5 kg 有101 例，＞1.5 kg 有44 例。

2.2 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的單因素分析

兩組間男性、GA 及BW 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組間小于胎齡兒、剖宮產(chǎn)、多胎、產(chǎn)前激素使用、胎膜早破、窒息史，母孕高血壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的單因素分析

表1 （續(xù)）

2.3 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的Logistic 回歸分析

以早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 作為因變量，男性、GA、BW 及窒息史為自變量進(jìn)入Logistic 回歸分析，賦值包括：男性為1，女性為2，窒息為1，無(wú)窒息為2，GA、BW 未予賦值。Logistic回歸分析結(jié)果顯示：男性（OR：2.403，95%CI：1.074～5.378，P=0.033）、GA（OR:1.588，95%CI：1.135～2.222，P=0.007）、BW（OR：2.075，95%CI：1.095～3.931，P=0.025）是早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

表2 早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的Logistic 回歸分析

3 討論

2012 年世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，全球每年約出生1 500多萬(wàn)早產(chǎn)兒，占出生總?cè)丝诘?0%，其中中國(guó)早產(chǎn)兒出生率為7.1%[5]。近年來(lái)，隨著早產(chǎn)兒救治技術(shù)不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒的壞死性小腸結(jié)腸炎、晚發(fā)型敗血癥、重度顱內(nèi)出血、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化、重度早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率均出現(xiàn)一定程度的下降，但BPD 發(fā)生率卻呈現(xiàn)逐年上升[6]。一項(xiàng)全球性BPD 發(fā)病率的系統(tǒng)文獻(xiàn)報(bào)道，BPD 全球發(fā)生率范圍在10～89%，歐洲為10～73%，北美為18～89%，亞洲為18～82%，大洋洲為30～62%，并且GA 越小的BPD 發(fā)病率越高[7]。我國(guó)對(duì)于BPD 發(fā)生率的多中心研究在不同時(shí)間段差異比較大，波動(dòng)在19.3～72.2%，考慮與VLBW/ELBW 患兒的救治率密切相關(guān)，因?yàn)樵谠缙诘貌坏郊皶r(shí)救治的患兒并不納入BPD 流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)[8]。根據(jù)本次研究的一般資料所示，右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2016 年12月—2021 年GA＜32 周的早產(chǎn)兒BPD 總發(fā)生率為23.59%（46/195），并且GA 越小、BW 越低的BPD 發(fā)生率越高，其中孕28 周以下早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生率甚至高達(dá)66.66%（12/18），BW＜1 kg 的BPD 發(fā)生率有75.00%（12/16），與目前報(bào)道相似[8]。因此，筆者認(rèn)為隨著早產(chǎn)兒存活率的提高，進(jìn)一步增加了BPD 被發(fā)現(xiàn)的可能性，并被納入統(tǒng)計(jì)，使得BPD 總發(fā)生率呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)，由此推測(cè)出低出生GA 及低BW 會(huì)增加早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的風(fēng)險(xiǎn)，與本次研究及相關(guān)報(bào)道一致[7]。當(dāng)然，部分合并有先天性畸形、遺傳代謝性疾病或染色體異常及嚴(yán)重外科疾病的患兒已被排除在外，且本次研究并未納入診斷BPD 前自動(dòng)出院或死亡病例，因此理論上本院BPD 發(fā)生率的實(shí)際值會(huì)更大。

筆者分析資料后發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒BPD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與性別密切相關(guān)，BPD 組男女比例達(dá)到3.2：1（35/11），非BPD 組男女比例為1.3：1（86/63），Logistic 回歸分析顯示：男性（OR：2.403，95%CI：1.074～5.378，P=0.033）是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，與目前報(bào)道一致[9]。有學(xué)者認(rèn)為BPD 患兒的性別差異與肺部的抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、抑制肺血管生成紊亂及內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換等多個(gè)生理病理過(guò)程有關(guān)，也可能與性激素水平有關(guān)，但具體機(jī)制并不明確[10-11]。Laube 等[12]發(fā)現(xiàn)男性在呼吸系統(tǒng)疾病中處于劣勢(shì)，新生兒期有肺部疾病的男性更有可能需要呼吸支持，其中呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）發(fā)生率幾乎是同GA 女性的2 倍（1.7：1），且直至1 歲時(shí)這種肺功能差異仍然持續(xù)存在。王邑塵等[13]發(fā)現(xiàn)男性肺發(fā)育相較于女性肺發(fā)育更為延遲，可能與雄激素水平有關(guān)，因?yàn)樾奂に貢?huì)影響胎兒支氣管樹(shù)形成、肺泡發(fā)育及免疫細(xì)胞功能的成熟。Alur[14]認(rèn)為，早產(chǎn)兒生后早期肺功能的性別差異可能是由于男胎肺發(fā)育相對(duì)延遲所造成，特別是與肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）的產(chǎn)生和成熟障礙有關(guān)。近期有學(xué)者對(duì)BPD 動(dòng)物模型研究后表明，予雄性幼鼠雄激素抑制劑干預(yù)后肺損傷程度會(huì)減輕，肺發(fā)育及細(xì)胞凋亡相關(guān)的微小RNA 水平較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而予雌性幼鼠應(yīng)用激素抑制劑干預(yù)后肺損傷反而加重[15-16]。不僅如此，一項(xiàng)納入707 例的前瞻性、多中心研究發(fā)現(xiàn)，男性同樣與BPD 嚴(yán)重程度相關(guān)，男性（OR：3.02，95%CI：1.30～7.46）是早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重BPD 的危險(xiǎn)因素[17]。因此，筆者認(rèn)為男性早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 風(fēng)險(xiǎn)更大。

Logistic 回歸分析表明，GA（OR：1.588，95%CI：1.135～2.222，P=0.007）、BW（OR：2.075，95%CI：1.095～3.931，P=0.025）是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與目前報(bào)道一致[18]。肺發(fā)育包括胚胎期、假腺體期、管期、囊狀期和肺泡期，BPD 通常發(fā)生在肺泡期，而肺泡期始于妊娠晚期，低GA 及低BW 患兒肺泡發(fā)育往往不成熟，使得患兒肺順應(yīng)性低而容易發(fā)生肺損傷，而肺損傷正是BPD 關(guān)鍵的病理生理機(jī)制之一[19]。胎兒PS 合成與分泌有明顯時(shí)間依賴性，在妊娠24 周時(shí)才可以檢測(cè)到PS 分泌，妊娠30 周左右胎兒進(jìn)入囊狀期后PS 開(kāi)始分泌到氣管腔內(nèi)，妊娠34 周以內(nèi)的早產(chǎn)兒其PS 合成可能不足，而PS 不足會(huì)增加早產(chǎn)兒對(duì)輔助通氣的依賴，增加BPD發(fā)生率[13]。其次，GA 越小的早產(chǎn)兒室管膜下胚胎層生發(fā)基質(zhì)發(fā)育越不完善，使得患兒各器官功能不成熟，生后更容易受NRDS、肺炎、敗血癥、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、先天性心臟病、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等影響，而這些同樣是BPD 的高危因素[2,20-21]。周雨露等[22]發(fā)現(xiàn)，GA 越小的BPD 發(fā)生率越高，可能與NRDS的發(fā)病率及呼吸機(jī)使用率有關(guān)。仲秀麗等[23]對(duì)2 098 例早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，GA 越小的患兒發(fā)生新生兒肺炎、NRDS 的可能性越高。BW 與GA 有密切聯(lián)系，低GA 患兒往往合并低BW，兩者存在顯著相關(guān)性，低BW 患兒器官臟器成熟度同樣更低，新生兒肺炎、NRDS 等BPD 主要風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病率同樣更高，住院時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)[22,24]。張騰偉等[25]發(fā)現(xiàn)VLBW 患兒的25-羥維生素D3 低表達(dá)及血漿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白高表達(dá)，而兩者與BPD 發(fā)生存在明顯相關(guān)性。雷巧玲等[26]發(fā)現(xiàn)氨基末端腦鈉肽前體在VLBW、ELBW 中顯著升高，且與BPD 嚴(yán)重程度有關(guān)。因此，筆者認(rèn)為低GA 及低BW 患兒生后發(fā)生BPD 的風(fēng)險(xiǎn)更大。

綜上所述，男性、低出生GA 及低BW 會(huì)增加早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 風(fēng)險(xiǎn)。減少BPD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是降低其高發(fā)病率的重要措施，母孕期接受規(guī)范指導(dǎo)是減少低GA 及低BW 分娩的一項(xiàng)重要保障，母孕保健應(yīng)該得到重視。早產(chǎn)兒在多種疾病中存在性別差異，但目前仍缺少對(duì)性別的關(guān)注，針對(duì)性別差異的機(jī)制研究有機(jī)會(huì)為BPD 高風(fēng)險(xiǎn)患兒個(gè)體化管理提供借鑒。