宿曉娟，黎曉冬 ，謝紅艷，李 燕，王鈞冬，葉河江

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是工作年齡人群視力喪失的主要原因之一[1]，影響著全球約1/15的糖尿病患者[2]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)報(bào)道，2019年全球糖尿病患病人數(shù)約為4.63億，到2045年將上升至7億[3]，平均每8s就有一人因糖尿病死亡[4]。中國(guó)是世界上糖尿病患者人數(shù)最多的國(guó)家，2017年中國(guó)糖尿病患病人數(shù)達(dá)1.298億，居全球首位，且呈逐年上升趨勢(shì)[5]。DME給社會(huì)及家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生負(fù)擔(dān)，為了更好地預(yù)防和控制本病，有必要進(jìn)一步闡明DME的發(fā)病危險(xiǎn)因素。DME發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，它是一個(gè)具有多種影響因素的復(fù)雜病理過程。多數(shù)研究認(rèn)為，DME是由于持續(xù)高血糖引起的氧化應(yīng)激，以及炎性細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的積累，破壞了血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)[6-7]。DME可發(fā)生于糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的任何階段，早期控制相關(guān)危險(xiǎn)因素是降低其發(fā)病的重要手段。本文就已報(bào)道的DME危險(xiǎn)因素做一綜述。

1高血糖

高血糖是DME明確而獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。高血糖的長(zhǎng)期存在會(huì)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和周細(xì)胞凋亡，毛細(xì)血管基底膜增厚，內(nèi)皮增生，最終破壞BRB發(fā)生黃斑水腫[8]。糖化血紅蛋白(HbA1c)代表了近2～3mo的平均血漿葡萄糖水平，是血糖控制水平的重要標(biāo)志物之一。高水平的HbA1c是DME的重要危險(xiǎn)因素[9]。Hainsworth等[10]研究發(fā)現(xiàn)平均HbA1c是視網(wǎng)膜病變進(jìn)展的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素(HR=1.8257，95%CI1.6840～1.9795，Z=14.5977，P<0.0001)。而良好的血糖控制(HbA1c<7%)能夠促進(jìn)抗VEGF治療后黃斑水腫的消退[11]。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)會(huì)增加DME的發(fā)生幾率，嚴(yán)格控制血糖可使糖尿病患者在其并發(fā)癥的防控方面長(zhǎng)期獲益。

近年來，血糖變異性在反映血糖控制程度方面也越來越受關(guān)注。它不僅監(jiān)測(cè)了日間、日內(nèi)的血糖波動(dòng)，也能反映長(zhǎng)期血糖波動(dòng)情況，即HbA1c的波動(dòng)。臺(tái)灣一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖的高變異性是2型糖尿病患者發(fā)生DME的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。血糖波動(dòng)引起的氧化應(yīng)激能夠加重或損壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙。目前關(guān)于血糖變異性與DME關(guān)系的研究尚少，血糖波動(dòng)可能參與DME的發(fā)生發(fā)展過程。

2糖尿病病程

糖尿病病程是DME公認(rèn)的高危因素。糖尿病病程與DME的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，病程越長(zhǎng)，DME的患病率越高[9，13]。在糖尿病病程的前10a內(nèi)，視網(wǎng)膜病變的患病率較低(12%)，病程30a則高達(dá)63%[14]。Acan等[15]研究顯示，糖尿病病程5a內(nèi)的患者DME患病率為2.8%，病程10a的患者DME患病率增高至22%。糖尿病與DME兩者之間往往存在著共同的危險(xiǎn)因素，對(duì)糖尿病患者的早期篩查和預(yù)先調(diào)控可能是減輕或減少DME發(fā)作的關(guān)鍵措施之一。

3高血壓

高血壓對(duì)DME的影響是顯著的[13，16]，其機(jī)制是高血壓會(huì)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)的改變，上調(diào)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，破壞BRB，最終導(dǎo)致血管滲漏及其通透性改變。Martín-Merino等[17]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)高收縮壓患者發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)較非高收縮壓患者增加了1倍，但在高舒張壓的研究中沒有得出類似的結(jié)論。Yoon等[18]研究發(fā)現(xiàn)，降壓藥物的使用數(shù)量與末次就診時(shí)中央視網(wǎng)膜厚度的降低有顯著相關(guān)性，表明高血壓的治療有助于減輕DME，說明降壓是DME的保護(hù)性因素。由此可見，對(duì)血壓的有效調(diào)控亦可在一定程度上降低DME的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，為DME進(jìn)程中主要可預(yù)防性危險(xiǎn)因素之一，加強(qiáng)對(duì)血壓的管理對(duì)于降低DME的發(fā)病率可能具有重要意義。

4血脂異常

高血糖常常引起血脂代謝異常。高血脂可能誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，進(jìn)而致使視網(wǎng)膜缺血缺氧，甚至引起炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。研究表明，總膽固醇控制不佳和黃斑水腫的發(fā)生率具有強(qiáng)相關(guān)性(OR=5.5，95%CI1.4～27.4，P=0.037)[19]。王真艷等[20]研究發(fā)現(xiàn)血清總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值增高是DME發(fā)生及進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，血清脂蛋白比值越高，發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)越大。Wong等[11]研究表明，血清總膽固醇與高密度脂蛋白膽固醇的比值及載脂蛋白B與載脂蛋白A1比值的增高均與DME的發(fā)生呈明顯正相關(guān)，對(duì)血脂異常的積極診斷與治療可能是減少或減輕DME發(fā)生的手段之一。

同時(shí)，多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)降脂治療可以降低DME的發(fā)生率，這也從側(cè)面證實(shí)了高血脂是DME的危險(xiǎn)因素。Chung等[21]對(duì)此進(jìn)行了解釋，降脂藥物能夠減少脂質(zhì)的滲漏、提高眼內(nèi)脂質(zhì)清除率，并具有一定的抗炎作用，從而降低DME的發(fā)生率。Kawasaki等[22]對(duì)69070例糖尿病患者的一項(xiàng)真實(shí)世界研究已經(jīng)證實(shí)降脂藥物對(duì)DME具有保護(hù)作用，降脂治療能降低疾病的發(fā)生率。然而來自一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)顯示在隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究中脂質(zhì)水平與DME之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，但僅包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)研究的薈萃分析并不能證實(shí)這兩者具有密切聯(lián)系[23]。血脂與DME之間關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果尚存在差異，要確定二者是否有必然聯(lián)系有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的研究證實(shí)。

5腎功能異常

腎功能異常主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率降低、蛋白尿和終末期腎臟疾病。蛋白尿的存在是DME的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素，蛋白尿與DME的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈明顯正相關(guān)[24]。張繼祥等[25]研究也顯示腎功能受損患者發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)增加。Hsieh等[26]對(duì)2135例2型糖尿病患者進(jìn)行了為期8a的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)隨著尿白蛋白與肌酐比值的增加，DME的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨之增高。Rajalakshmi等[27]也同樣得出了上述結(jié)論。但也有研究認(rèn)為腎功能異常與DME的發(fā)生并無直接關(guān)聯(lián)[28]。Temkar等[29]也證實(shí)腎小球?yàn)V過率估算值(estimated glomerular filtration rate，eGFR)作為標(biāo)志物在預(yù)測(cè)DME的嚴(yán)重程度方面沒有優(yōu)勢(shì)。腎功能異常是否與DME的發(fā)生有關(guān)尚無確切定論，需要研究進(jìn)一步證實(shí)。但對(duì)于合并腎功能異常的糖尿病患者，建議定期接受眼科方面相關(guān)檢查，預(yù)防DME的發(fā)生發(fā)展。

6妊娠

妊娠是DME的危險(xiǎn)因素。相較于DR，關(guān)于妊娠與DME關(guān)聯(lián)的研究較少，但妊娠患者發(fā)生DR與DME似乎有著相似的病理機(jī)制。與非妊娠糖尿病患者相比，妊娠糖尿病患者發(fā)生DME的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。有研究評(píng)估了于5個(gè)產(chǎn)前中心就診的孕前糖尿病患者在懷孕期間DR的進(jìn)展情況，有25.9%的患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生了惡化[30]，這對(duì)臨床工作具有重要的指導(dǎo)意義，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖尿病孕婦孕前評(píng)估及孕中檢查，盡早發(fā)現(xiàn)妊娠期眼部并發(fā)癥，及時(shí)治療，改善預(yù)后。

7細(xì)胞因子

VEGF的水平與DME的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，DME患者玻璃體液和房水中其濃度顯著升高[31]。在VEGF家族中，VEGF-A及其亞型在DME的發(fā)生中起主要作用。同時(shí)，氧化過程和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的上調(diào)是BRB破裂和DME發(fā)展的原因，包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、血管生成素和腫瘤壞死因子(TNF)等[32]。此外，其他因素或細(xì)胞因子的病理變化也增加了DME的風(fēng)險(xiǎn)。血漿激肽釋放酶是血管滲漏和炎癥的介質(zhì)，其介導(dǎo)的視網(wǎng)膜水腫不依賴于VEGF途徑，DME患者玻璃體內(nèi)血漿激肽釋放酶約為非糖尿病患者的11倍[33]。DME是多種因子交互作用的結(jié)果，而這些因子的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何有待進(jìn)一步深入研究。

8遺傳

遺傳因素在DME的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用。迄今為止，報(bào)道的與DME相關(guān)的候選基因包括載脂蛋白E、一氧化氮合酶、超氧化物歧化酶2抗體、促紅細(xì)胞生成素、色素上皮衍生因子、VEGF等[34]，但多數(shù)研究樣本量小，有待更大規(guī)模的隊(duì)列研究進(jìn)行考證。另外，Meng等[35]研究顯示TTC39C中的SNP rs9966620基因達(dá)到全基因組顯著性，認(rèn)為該基因與視力下降的DME有關(guān)。另一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)MALRD1附近的rs12267418和20號(hào)染色體上PCSK2內(nèi)的rs16999051與DME相關(guān)[36]。目前，針對(duì)DME的遺傳因素研究仍是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)，而這對(duì)DME的發(fā)病機(jī)制的闡述及新治療方案的突破可能具有重要意義。

9其他因素

其他與DME發(fā)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括白內(nèi)障手術(shù)史[37]、胰島素的使用[38]、睡眠呼吸暫停綜合征[39-42]、貧血[43]和眼部炎癥[44]。另有研究發(fā)現(xiàn)在女性2型糖尿病患者中，β-膠聯(lián)降解產(chǎn)物(β-crosslaps，β-CTx)水平也與DME顯著相關(guān)[45]。最近的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)高血鈣[46]也能夠加重2型糖尿病患者發(fā)生黃斑水腫。

10小結(jié)

DME是糖尿病相關(guān)的主要嚴(yán)重眼部并發(fā)癥，隨著社會(huì)的發(fā)展，DME的危險(xiǎn)因素也越來越多，了解這些因素在DME發(fā)生發(fā)展中的作用并采取針對(duì)性的應(yīng)對(duì)措施，對(duì)于預(yù)防和控制DME的發(fā)生具有重要意義。對(duì)于存在黃斑水腫危險(xiǎn)因素的糖尿病患者應(yīng)及早進(jìn)行眼底相關(guān)檢查。另外，DME的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，是否存在其他未知的危險(xiǎn)因素及多種危險(xiǎn)因素聯(lián)合作用有待于進(jìn)一步研究。