宋福艷，王少蕊，胡立影，王林妮，李志清

0引言

黃斑疾病包括年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, ARMD)、高度近視性視網(wǎng)膜病變(myopic macular disease，MMD)、黃斑裂孔等，已成為低視力人群的主要致病原因。一項流行病學(xué)調(diào)查表明，1990～2010年，黃斑疾病成為全球范圍內(nèi)繼白內(nèi)障和屈光不正之后的第三大致盲性疾病[1]，可一定程度造成視力下降、閱讀速度下降[2]、空間感知、立體視覺等視功能障礙，而目前治療(包括藥物、激光、玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子等)只能延緩病情的活動性進(jìn)展，而對穩(wěn)定期視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜萎縮瘢痕化所致的中心暗點和視功能提升價值有限。雖然助視器等輔助設(shè)備可利用殘余視力來改善視覺體驗，但存在視覺疲勞、不易操作、視野受限等問題，成為了限制其廣泛應(yīng)用的重要因素。而微視野生物反饋訓(xùn)練(microperimetric biofeedback training，MBFT)是借助新型微視野計通過后天有目的反復(fù)訓(xùn)練將視覺系統(tǒng)調(diào)整到一個新的功能狀態(tài)，以促進(jìn)視網(wǎng)膜-大腦的信息傳遞，實現(xiàn)視皮層的可塑性，進(jìn)而改善視力、閱讀速度、對比敏感度等視功能[3]。迄今，MBFT主要嘗試用于各種伴有中心暗點的黃斑疾病[4]、斜弱視[5]、眼球震顫[6]及術(shù)后固視穩(wěn)定性等視功能康復(fù)中，并收到良好成效。

1微視野計的簡要介紹

視野是指當(dāng)雙眼向前固視保持不動時，眼睛所能看到的空間范圍，是一種基于心理物理學(xué)的功能性檢查，于1856年由Albrecht von Graefe引入臨床醫(yī)學(xué)[7]，隨后經(jīng)過不斷改進(jìn)發(fā)展，靜態(tài)自動視野檢查應(yīng)運而生。但是這種檢查不能準(zhǔn)確地評估不穩(wěn)定和/或非中心固視患者黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜功能。而后，半自動掃描激光檢眼鏡[8]和以微視野計(microperimetry, MP-1)為首的全自動視野檢查的出現(xiàn)解決了上述問題。其中與傳統(tǒng)的視野計相比，微視野計可將眼底成像與視野檢查點對點對應(yīng)，精確測定特定視網(wǎng)膜區(qū)域的敏感度、固視性質(zhì)及固視穩(wěn)定性，實時自動追蹤眼球運動并補償固視丟失，使其即使在偏心或不穩(wěn)定固視的情況下仍具有良好的敏感度和可重復(fù)性[9]，在臨床工作中也得到越來越多的應(yīng)用。

目前，市場上以MP-3(Nidek Technologies，Padova，Italy)和MAIA(MAIA，CentreVue，Padova，Italy)兩種微視野計為主。以MP-3為例，它是一種可測量中心45°視野范圍的非靜止眼底照相機和內(nèi)置運動跟蹤系統(tǒng)的設(shè)備。在測量過程中，紅外圖像用于運動跟蹤，跟蹤速率為30Hz，最大發(fā)光刺激為3193cd/m2[10]，與其前身MP-1不同，MP-3可在31.5asb的背景亮度下測量0～34dB范圍的視網(wǎng)膜靈敏度，最大照明亮度為10000asb，測量基于標(biāo)準(zhǔn)Goldmann Ⅲ刺激量的4-2全閾值階梯策略(4mm2，25.7弧分)，固視目標(biāo)為直徑為1°的紅色圓圈，該檢查在昏暗的房間中進(jìn)行，要求瞳孔直徑為>4mm，這是MP-3測量所必需的[11]。以上是測定黃斑區(qū)視網(wǎng)膜功能的基本操作要求。由于微視野計屬于心理物理學(xué)檢查范疇，具有一定的后學(xué)習(xí)效應(yīng)，因此至少需要兩次重復(fù)操作以作出綜合性評價。已在多種黃斑疾病及視神經(jīng)疾病中有相關(guān)應(yīng)用研究比如糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性視網(wǎng)膜病變、黃斑前膜等。其中有文獻(xiàn)指出，早在視力改變之前，微視野檢查便可以檢測到視網(wǎng)膜功能的細(xì)微變化[12]，這種檢查可將視網(wǎng)膜敏感度測試與形態(tài)學(xué)聯(lián)系起來，被認(rèn)為是評估黃斑疾病視網(wǎng)膜敏感性和固視性質(zhì)的理想工具[11-14]，是預(yù)估術(shù)后視功能的良好指標(biāo)[15]，可應(yīng)用于多種黃斑疾病的早期診斷、隨訪。

2 MBFT方案的相關(guān)研究

2.1微視野生物反饋的機制微視野計除具有檢測視功能外還可以用于視覺康復(fù)，成為又一重大發(fā)展應(yīng)用，其旨在借助微視野計的生物反饋技術(shù)通過加強或創(chuàng)造一個優(yōu)選視網(wǎng)膜位點(preferred retinal locus，PRL)，改善遠(yuǎn)近視力、閱讀速度和視覺體驗。其機制目前大多學(xué)者認(rèn)為是借助成人視覺皮層可塑性[16]，通過反復(fù)的視覺刺激和后天學(xué)習(xí)促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)元之間以及視網(wǎng)膜和大腦之間的信息傳輸，大腦對刺激加工處理水平最高，因此可能支持“重新映射現(xiàn)象”(remapping phenomenon)[17]。也有學(xué)者提出“殘余細(xì)胞激活理論”來解釋視覺恢復(fù)訓(xùn)練后皮質(zhì)重組帶來的視野改善[18]，即受損視網(wǎng)膜除壞死光感受器和外層視網(wǎng)膜，還包含殘余存活的細(xì)胞，以及通過其他旁路途徑向相關(guān)通路建立聯(lián)系(例如通過水平或無長突細(xì)胞)介導(dǎo)放大、整合視網(wǎng)膜和大腦之間的信息傳遞。皮質(zhì)重塑和主觀性因素(學(xué)習(xí)效果、動機、注意力水平等)可能會影響訓(xùn)練效果[19]，該理論已得到相關(guān)功能磁共振成像(fMRI)和腦電圖的證實：黃斑疾病患者與中心凹相對應(yīng)的視覺皮質(zhì)發(fā)生了重組[18,20]，但對于視覺皮層重塑是如何產(chǎn)生的、不同腦區(qū)之間是如何建立聯(lián)系適應(yīng)新的固視行為、兩眼是如何達(dá)到新的平衡來完成視覺任務(wù)等問題，尚無統(tǒng)一認(rèn)識，也是未來需要進(jìn)一步探討的內(nèi)容，以便更好地解釋和應(yīng)用于臨床低視力康復(fù)治療。

2.2優(yōu)選視網(wǎng)膜位點

2.2.1優(yōu)選視網(wǎng)膜位點的定義視覺系統(tǒng)最基本的眼球運動是注視、追蹤和掃視。大多數(shù)伴中心暗點的黃斑疾病患者無法正常利用中心注視完成日常掃視任務(wù)，而自發(fā)地調(diào)動眼動系統(tǒng)適應(yīng)性的選擇周邊健康視網(wǎng)膜代替受損中心凹視網(wǎng)膜，來補償缺失的視覺信息輸入，此離散的偏心視網(wǎng)膜區(qū)域定義為優(yōu)選視網(wǎng)膜位點(preferred retinal locus，PRL)或假中心凹，其中包含目標(biāo)圖像中心的注視間隔為20%[21]。2011年Crossland等[22]將其歸納為：經(jīng)過反復(fù)特定視覺目標(biāo)或任務(wù)訓(xùn)練后而形成的一個或多個功能性視網(wǎng)膜的特定區(qū)域。它與特定任務(wù)的視覺目標(biāo)之間具有重復(fù)一致性，也可以用作注意力調(diào)度(對特定視網(wǎng)膜區(qū)域進(jìn)行“注意”的能力)和眼動參考，這有助于更好地增進(jìn)臨床交流，建立統(tǒng)一共識。

2.2.2PRL位置的選擇及影響因素PRL指導(dǎo)眼球運動的能力，遠(yuǎn)比視力和有無暗點與閱讀速度、正確閱讀率更密切相關(guān)[23]，可見PRL位置的選擇對MBFT訓(xùn)練效果的重要性。根據(jù)目前的文獻(xiàn)報道，PRL的選擇一般需滿足以下三個標(biāo)準(zhǔn)[24]：(1)具有良好的視網(wǎng)膜敏感度；(2)不區(qū)分視網(wǎng)膜子午線基礎(chǔ)上，盡可能接近解剖學(xué)中心凹位置；(3)大多數(shù)PRL位置選擇在中心暗點的上方或者左側(cè)視野。當(dāng)保持中心視力時，PRL可以是單一的，而如果暗點區(qū)增加，PRL可變成多個。事實上，暗點直徑大于20°則60%患者可有多個PRL[25]。此外，Nilsson等[26]進(jìn)行的研究已經(jīng)描述了在不同的光照條件下和不同視覺任務(wù)下使用多個PRL。上方PRL用于全局觀察，而左右PRL用于提高字母辨別能力。目前認(rèn)為，PRL可能不會像黃斑中心凹那么精確，其表現(xiàn)除受到年齡[27]、疾病類型[28]、光照條件、閱讀習(xí)慣影響外，還與最佳矯正視力(BCVA)、暗點的位置及大小[27]、固視穩(wěn)定性程度[29]等因素有關(guān)。因此，在為患者選定PRL時需綜合考慮以上多種因素，以使訓(xùn)練效果最大化。

2.3MBFT分類MBFT可分為聲學(xué)生物反饋(acoustic biofeedback)和閃爍刺激生物反饋(luminous biofeedback)。在此之前，操作者先行根據(jù)雙眼視力、病灶的位置及范圍、平時的閱讀習(xí)慣、微視野檢查綜合因素確定最佳PRL位置，當(dāng)患者的目光移近既定視網(wǎng)膜位置時，音樂變得連續(xù)或出現(xiàn)光刺激閃爍以提醒患者和操作者；相反，若眼睛偏離目標(biāo)，音頻則變得不連續(xù)，或同時光刺激閃爍消失，借此提示患者運動眼球以達(dá)到選定區(qū)域并保持此位置一定時間的固視[3]，通過幾次學(xué)習(xí)和訓(xùn)練后，逐步掌握訓(xùn)練的節(jié)奏和方法。Amore等[30]將30例晚期ARMD患者隨機分為兩組進(jìn)行不同方法訓(xùn)練，訓(xùn)練12wk后，發(fā)現(xiàn)兩組患者在閱讀速度和固視穩(wěn)定性都有顯著改善，而只有閃爍生物反饋訓(xùn)練組表現(xiàn)訓(xùn)練區(qū)視網(wǎng)膜敏感度增加。Vingolo等[16]也有類似發(fā)現(xiàn)，支持閃爍生物反饋更能顯著訓(xùn)練他們的PRL。但是目前國內(nèi)外尚缺乏關(guān)于兩種方法的大樣本隨機對照研究，來證實兩者哪一種更有裨益。國內(nèi)大部分的醫(yī)院尚不配備該儀器，對這一類低視力的患者轉(zhuǎn)診率、失訪率高，可能也是其難以開展多中心臨床研究的原因之一。

2.4MBFT治療方案目前MBFT用于黃斑疾病造成的中心暗點患者的治療方案尚無統(tǒng)一定論。多數(shù)的研究方案主要是對累及雙眼中的較好眼(BCVA≤0.3)進(jìn)行訓(xùn)練，因為雙眼注視主要依賴的是較好的眼睛而不是患者的主導(dǎo)眼決定的[31]。選擇聲學(xué)生物反饋或閃爍刺激生物反饋模式根據(jù)測得的微視野結(jié)果選定PRL位置，然后進(jìn)行每周1～2次，每次10min，共10～12次的康復(fù)訓(xùn)練，但具體的訓(xùn)練次數(shù)要根據(jù)患者每次的隨訪記錄及視功能恢復(fù)情況綜合考慮確定。視覺康復(fù)指標(biāo)多是以訓(xùn)練前后BCVA、視網(wǎng)膜敏感度、固視性質(zhì)、閱讀速度以及視覺相關(guān)生活質(zhì)量量表為參考。為了更好地探索MBFT對低視力康復(fù)的有效性及安全性，未來可結(jié)合多模式影像或者人工智能技術(shù)更全面客觀評估視功能水平、設(shè)計個性化的訓(xùn)練方案使效果最大化，開拓一種安全無創(chuàng)的新康復(fù)治療手段。

3 MBFT在黃斑疾病中的應(yīng)用

MBFT是一種新穎而有效的低視力康復(fù)治療方法，越來越引起臨床工作者的關(guān)注和重視。在各種黃斑疾病中，當(dāng)傳統(tǒng)藥物治療無法進(jìn)一步改善視功能時，對于雙眼黃斑區(qū)存在非活動性病灶，微視野計上伴有中心暗點的低視力患者可嘗試應(yīng)用該方法進(jìn)行康復(fù)治療等，不失為一種合適的選擇。

3.1ARMD ARMD是50歲以上人群視力低下的主要原因，晚期黃斑萎縮瘢痕引起中心暗點和視力下降，ARMD患者通常會借助其殘余視力，通過使用PRL最大程度地減少中心視力下降的影響。Erbezci等[29]對72例144眼伴中心暗點的ARMD患者的一項回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)PRL的最常見位置是鼻側(cè)(29.2%)，相對于中心暗點位置，34.0%患者PRL在左側(cè)視野中，對MBFT視覺康復(fù)策略提供了依據(jù)和支持。Sahli等[28]利用MAIA微視野計對35例伴有中心暗點的低視力患者(其中17例ARMD患者,14例Stargardt病，4例錐體營養(yǎng)不良)進(jìn)行10次MBFT，比較訓(xùn)練前后視覺康復(fù)的有效性，發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練1mo后患者的固視穩(wěn)定性、閱讀速度和視功能相關(guān)生活質(zhì)量量表的總體評分和近距離活動評分較訓(xùn)練前有顯著提高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，MBFT可能是一種非常有潛力的視覺康復(fù)治療手段，可提高晚期ARMD患者視功能。但不同研究之間視功能提升上還存在差異，需要大樣本、多中心的前瞻性研究探索其可能性機制及相關(guān)影響因素等。

3.2MMD 病理性近視在長眼軸和后鞏膜葡萄腫的不斷作用下，會出現(xiàn)不同類型的MMD(myopic macular disease，MMD)，如豹紋狀眼底、彌漫性或斑片狀萎縮、漆裂樣紋、近視性脈絡(luò)膜新生血管等，目前對于MMD導(dǎo)致的中心視力損害尚無有效治療辦法[32]。Pacella等[33]對不同黃斑疾病(其中MMD 49眼)進(jìn)行16次聲學(xué)生物反饋訓(xùn)練后發(fā)現(xiàn)38眼MMD的遠(yuǎn)視力有明顯改善。Vingolo等[34]一項前瞻性非隨機研究，對17例伴中心暗點的MMD患者進(jìn)行10次MBFT發(fā)現(xiàn)，患者的視力、固視穩(wěn)定性、視網(wǎng)膜敏感度以及視覺誘發(fā)電位P100波振幅均較訓(xùn)練前有明顯提升。由此可見，MBFT可改善MMD患者視覺功能，并有望成為低視力康復(fù)訓(xùn)練的有效干預(yù)手段。另一項病例報告中指出1例雙眼MMD患者兩眼交替進(jìn)行為期10次的MBFT，隨訪1a后主導(dǎo)眼仍能保持較好的視網(wǎng)膜敏感度和固視穩(wěn)定性，但視力、平均視網(wǎng)膜敏感度和閱讀速度沒有顯著變化[17]。以上不同的研究者得到的結(jié)論不完全一致，可能是其訓(xùn)練方法存在部分差異，樣本量較少的原因；加上MMD的萎縮范圍較廣且不規(guī)則、平均黃斑區(qū)視網(wǎng)膜敏感度較低等因素可能是其差異所在。

3.3Stargardt病Stargardt病(STGD)是青少年黃斑變性最常見的形式，通常以常染色體隱性遺傳的方式傳遞，與ABCA4基因突變有關(guān)，受這種疾病影響中心視力下降，嚴(yán)重?fù)p害日常生活活動[35]。Verdina等[36]將12例Stargardt病患者進(jìn)行連續(xù)8wk的MBFT，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，除視網(wǎng)膜敏感度外，其BCVA、固視穩(wěn)定性、閱讀速度、對比敏感度均較對照組有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；Melillo等[37]將24例Stargardt病患者1∶1隨機分為訓(xùn)練組和對照組，比較MBFT后兩組在視力、閱讀速度和視覺皮層反應(yīng)等變化，結(jié)果顯示，與對照組相比，訓(xùn)練組的BCVA、視網(wǎng)膜敏感度和固視穩(wěn)定性、閱讀速度有顯著改善；其fMRI顯示，與PRL相對應(yīng)的初級視皮層被激活，有顯著結(jié)構(gòu)性改變，表明MBFT可能通過激活殘余視覺功能起到代償作用。另一項研究指出，Stargardt病患者中若殘存更多的黃斑結(jié)構(gòu)和視網(wǎng)膜功能則具有更強的初級視皮層激活能力[38]，但由于該病大多累及雙眼，發(fā)病時間較早，隨時間不斷進(jìn)展，到了晚期萎縮范圍較大。若能夠早期介入幫助患者形成穩(wěn)定的固視狀態(tài)有望改善這一類人群的視覺生活質(zhì)量。

3.4黃斑裂孔黃斑裂孔是指黃斑區(qū)神經(jīng)上皮層的全層缺失，而特發(fā)性大黃斑裂孔(idiopathic large macular hole，LMH)是指無明顯原因引起的直徑大于400μm的黃斑裂孔，手術(shù)可達(dá)到90%以上裂孔閉合率[39]，但仍有不少患者術(shù)后視力恢復(fù)比預(yù)期差。Ueda-Consolvo等[40]應(yīng)用MAIA微視野計對9例LMH手術(shù)后BCVA恢復(fù)不佳的患者行3次MBFT后，發(fā)現(xiàn)所有患者改善了BCVA，提高了閱讀速度，5例患者固視穩(wěn)定性得到改善，7例患者二元輪廓橢圓面積改善了63%，其中有8例患者(89%)的PRL位于中心凹鼻側(cè)。此外，Sborgia等[41]的一項前瞻性、非隨機對照研究中對LMH手術(shù)閉合的26例均分為訓(xùn)練組和對照組，訓(xùn)練組接受每周3次共12次的MBFT，隨訪12mo，結(jié)果表明只有訓(xùn)練組視力有所改善，視網(wǎng)膜敏感度、固視穩(wěn)定性有明顯改善，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上研究表明，當(dāng)黃斑裂孔成功閉合視力恢復(fù)仍不佳時，MBFT不失為一種改善黃斑視功能的較好選擇，同時它也可作為預(yù)估LMH術(shù)后視功能恢復(fù)的良好指標(biāo)，但還需要大樣本、隨機對照的前瞻性研究，以確定其術(shù)后視功能變化曲線，確定訓(xùn)練的最佳時間節(jié)點。

4總結(jié)與展望

黃斑疾病已成為中老年低視力的重要原因之一，這類患者往往伴有中心暗點，喪失了中心注視的能力，為了更好地完成日常生活工作需要會自發(fā)地選擇周邊健康視網(wǎng)膜形成偏心注視，從而改善視覺狀態(tài)。但這種固視，前期往往不穩(wěn)定且形成過程漫長。微視野計可以人為幫助患者選擇最佳固視位點，并利用聲學(xué)或光學(xué)生物反饋，指導(dǎo)患者調(diào)整眼動系統(tǒng)，由此反復(fù)訓(xùn)練通過提高大腦對該視覺目標(biāo)的注意力，增強大腦-視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞間的信號傳遞，實現(xiàn)皮質(zhì)重組，更快更有效地建立穩(wěn)定固視，進(jìn)而改善視功能。研究表明，MBFT對伴有中心絕對暗點的低視力患者有較大視覺恢復(fù)潛力，有望成為一種新型康復(fù)治療手段，但具體臨床應(yīng)用仍有很多困難需要克服、許多問題值得探索，比如需要患者較長時間來回往返到醫(yī)院訓(xùn)練，因此對患者的依從性要求較高；此外該訓(xùn)練方法的確切機制、不同疾病中PRL位置的選擇與病灶的關(guān)系、訓(xùn)練后效果維持時間長短、復(fù)視等風(fēng)險的規(guī)避以及如何在不同任務(wù)時調(diào)動、利用多個PRL形成穩(wěn)定固視等很多問題上還需要今后進(jìn)一步的探索研究。