劉長興，郭心怡，張雷雷，常翔

腦卒中是全球殘疾和死亡的主要原因之一［1］，其可分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中，其中以缺血性腦卒中為主，缺血性腦卒中約占所有腦卒中的4/5［2］。缺血性腦卒中是由于腦供血動脈狹窄或閉塞導(dǎo)致腦供血障礙，并導(dǎo)致局部腦組織缺血性壞死或腦軟化的一種腦血管疾?。?］。由于腦組織的缺血缺氧，缺血性腦卒中患者神經(jīng)元的正常血液供應(yīng)被破壞，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［4］。然而，缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制目前尚不完全清楚。隨著對細(xì)胞死亡研究的深入，鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡方式逐漸受到了人們關(guān)注，其在形態(tài)學(xué)、分子機(jī)制、免疫特征上不同于其他類型的細(xì)胞死亡［5］。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡是腦卒中等急性腦損傷患者病理性細(xì)胞死亡的重要機(jī)制，并且有研究發(fā)現(xiàn)，鐵抑制劑具有減輕神經(jīng)功能損傷的功效［6］。因此，本文就鐵死亡與缺血性腦卒中的關(guān)系及其中醫(yī)藥干預(yù)相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中藥物作用的新靶點提供參考。

1 鐵死亡

1.1 鐵死亡的特點 鐵死亡最早于2012年由DIXON等［7］提出，其是一種鐵依賴性的以細(xì)胞內(nèi)活性氧堆積為特征的新型非凋亡性細(xì)胞死亡方式。有趣的是，在鐵死亡這一概念被提出之前，其誘導(dǎo)劑就已經(jīng)被確認(rèn)，研究發(fā)現(xiàn)，一種新的Erastin化合物可以殺死RAS基因突變的癌細(xì)胞，且該細(xì)胞死亡過程不涉及細(xì)胞核變化及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase 3，caspase-3）的活化，該化合物所引起的細(xì)胞死亡方式后來被證明是鐵死亡［8］。鐵死亡不同于凋亡、壞死、自噬和其他形式的細(xì)胞死亡，在細(xì)胞學(xué)方面，鐵死亡后細(xì)胞內(nèi)線粒體明顯皺縮，線粒體膜密度增加，線粒體嵴消失，線粒體外膜破裂［5，9］。

1.2 鐵死亡的發(fā)生機(jī)制 鐵死亡的確切發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚，但有研究表明，其與鐵代謝異常、脂質(zhì)過氧化以及System Xc-失調(diào)密切相關(guān)［5］。

1.2.1 鐵代謝異常 鐵參與了細(xì)胞的多種生理功能，如氧氣運輸、線粒體呼吸、DNA復(fù)制和細(xì)胞信號傳遞。雖然機(jī)體中鐵含量很高，但其生物利用度有限，主要以鐵離子的形式存在［10］，其在生理pH值條件下不溶于水溶液。鐵可以形成鐵離子和亞鐵離子，從而能夠作為過渡金屬，在氧化還原反應(yīng)中輕松地失去或得到電子［11］。通常細(xì)胞內(nèi)的鐵是由一個微妙的調(diào)節(jié)系統(tǒng)所維持的：銅藍(lán)蛋白（ceruloplasmin，Cp）通過氧化從腸道吸收的亞鐵離子產(chǎn)生鐵離子，并與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1）結(jié)合形成轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵離子（transferrin-Fe3+，TF-Fe3+）復(fù)合物，從而被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞［12］；前列腺六跨膜上皮抗原3（six-transmembrane epithelial antigen of prostate 3，STEAP3）將鐵離子還原為亞鐵離子，繼而二價金屬離子轉(zhuǎn)運體1（divalent metal-ion transporter-1，DMT1）將亞鐵離子儲存在一個鐵礦池（labile iron pool，LIP）中［13］。為了維持平衡，多余的亞鐵離子會被鐵轉(zhuǎn)運蛋白（ferroportin，F(xiàn)pn）氧化為鐵離子，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)存在過量的游離亞鐵離子時，其可能通過Fenton反應(yīng)促進(jìn)羥基自由基的形成，從而導(dǎo)致DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷引起的鐵死亡［14］。因此，減少細(xì)胞內(nèi)游離亞鐵離子，如使用鐵螯合劑，可抑制鐵死亡的發(fā)生。

1.2.2 脂質(zhì)過氧化 多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）是一種主要存在于細(xì)胞膜上的脂肪酸，包括花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和腎上腺酸（adrenic acid，ADA），其對氧化非常敏感，可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化氫（lipid hydroperoxide，LOOH）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的積累［15］。PUFA在細(xì)胞內(nèi)的富集和定位可決定鐵死亡的程度。在氧化發(fā)生之前，PUFA酯化為膜磷脂〔主要為磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl-ethnolamine，PE）〕，然后通過脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）進(jìn)一步氧化為氫過氧化物AA-PE-OOH或ADA-PE-OOH，從而誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生。在AA-PE或ADA-PE的形成過程中，?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（long-chain acyl CoA synthetase 4，ACSL4）和溶血磷脂酰膽堿?；D(zhuǎn)移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3，LPCAT3）被認(rèn)為是AA和ADA酯化為PE的促進(jìn)劑［16］。有研究發(fā)現(xiàn)，谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）可以抑制ACSL4及LPCAT3的活性［17］。這表明，即使當(dāng)細(xì)胞膜中存在高氧化性PUFA，鐵死亡只有在GPX4直接或間接〔即谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗盡后〕失活后才能發(fā)生。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，15-LOX和磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白1（phosphatidylethanolamine binding protein 1，PEBP1）所形成的復(fù)合物對于誘導(dǎo)AA-PE脂質(zhì)過氧化和形成親鐵質(zhì)15-HOOAA-PE過氧化物至關(guān)重要，而誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）可通過抑制15-LOX/PEBP1的氧化活性來防止鐵死亡信號的產(chǎn)生，且該氧化活性獨立于GPX4/GSH系統(tǒng)［18-19］。

1.2.3 System Xc-失調(diào) System Xc-是一個由重鏈亞單位（CD98hc，SLC3A2）和輕鏈亞單位（xCT，SLC7A11）組成的二硫連接的異質(zhì)體［20］，其是由細(xì)胞內(nèi)高濃度的谷氨酸所驅(qū)動進(jìn)行轉(zhuǎn)運的，且不依賴ATP，因而在腦組織受損時System Xc-會受到細(xì)胞外高濃度谷氨酸的抑制［21］。System Xc-可將細(xì)胞外的胱氨酸運到細(xì)胞內(nèi)，然后轉(zhuǎn)化為半胱氨酸用于GSH的合成，而將細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸轉(zhuǎn)移出細(xì)胞［22］。GPX4將GSH作為輔助因子，進(jìn)行細(xì)胞抗氧化防御。System Xc-可誘導(dǎo)GSH耗竭并間接地使GPX4失活，導(dǎo)致ROS的積累，從而引起鐵死亡［23］；或通過抑制谷氨酸-半胱氨酸連接酶〔如丁硫氨酸磺酰亞胺（butylthiocyanine sulfonimide，BSO）〕直接抑制GSH的合成，從而誘發(fā)鐵死亡［24］。GPX4通過消耗GSH將LOOH還原為脂質(zhì)醇（lipid alcohol，LOH），GSH被氧化為氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）；然后，GSSG被NADPH依賴的GSH還原酶還原為GSH，從而進(jìn)入下一個循環(huán)［25］。LOOH可以被細(xì)胞內(nèi)的亞鐵離子氧化，生成高反應(yīng)性的氧化脂質(zhì)自由基，這些自由基可以通過鏈?zhǔn)椒磻?yīng)破壞相鄰的PUFA，導(dǎo)致廣泛的膜損傷和細(xì)胞死亡［26］。同時，GSH可作為不穩(wěn)定LIP中游離亞鐵離子的結(jié)合配體，防止其與過氧化氫（hydrogen peroxide，H2O2）反應(yīng)而產(chǎn)生高細(xì)胞毒性的羥基自由基［15］。

2 缺血性腦卒中患者發(fā)生鐵死亡的機(jī)制

2.1 鐵超載促進(jìn)缺血性腦卒中患者發(fā)生鐵死亡 鐵超載被認(rèn)為是缺血性腦卒中患者發(fā)生鐵死亡的重要原因，因為其具有加劇線粒體氧化損傷和增加腦梗死面積的作用［27-28］。腦卒中患者發(fā)生鐵超載主要涉及兩個方面：鐵流入和鐵流出［29］。LI等［30］通過大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）小鼠模型發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)細(xì)胞鐵流出的血漿CP的喪失可能會破壞鐵的平衡，并且加重氧化損傷和增加缺血灶面積，同時損傷神經(jīng)功能，這表明鐵代謝平衡失調(diào)可能導(dǎo)致鐵超載并引起鐵死亡。鐵流出也被發(fā)現(xiàn)與微管相關(guān)蛋白Tau的表達(dá)有關(guān)，敲除Tau基因的小鼠發(fā)生MCAO時，其癥狀比野生型小鼠更嚴(yán)重，但鐵靶向干預(yù)可以緩解小鼠的神經(jīng)功能損傷，這表明Tau可能誘導(dǎo)鐵流出并抑制鐵超載［31］。此外，VAN LEYEN等［32］也觀察到，在缺血性腦卒中的動物模型和細(xì)胞模型中NF-κB調(diào)控的DMT1表達(dá)增加，這與神經(jīng)元的鐵流入增加有關(guān)。研究證明，有兩種可能的途徑是導(dǎo)致缺血腦組織鐵超載的原因：其一是缺血期間IL-6表達(dá)增加，IL-6可通過上調(diào)JAK-STAT3通路來促進(jìn)鐵蛋白表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1（ferroportin 1，F(xiàn)PN1）表達(dá)下調(diào)和鐵釋放減少，從而誘導(dǎo)鐵超載［33］；另一種鐵超載的原因是鐵攝取的增加［34］，因為轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，TF）-TFR1信號通路是神經(jīng)元攝取鐵的主要途徑，因而腦組織缺血后TFR1表達(dá)水平升高，大量的鐵離子由細(xì)胞外轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鐵超載。

2.2 脂質(zhì)代謝異常促進(jìn)缺血性腦卒中患者發(fā)生鐵死亡

2.2.1 ACSL4可促進(jìn)缺血性腦卒中患者發(fā)生鐵死亡 GUBERN等［35］發(fā)現(xiàn)，大腦缺血后ACSL4表達(dá)升高，并參與缺血再灌注損傷。而ACSL4的過度表達(dá)可能是由miR-347控制的，有研究發(fā)現(xiàn)，miR-347表達(dá)在缺血性腦卒中患者中增加，并在轉(zhuǎn)錄后上調(diào)了ACSL4水平［28］。特殊蛋白1（specificity protein 1，Sp1）是通過與ACSL4促進(jìn)子區(qū)域結(jié)合來促進(jìn)ACSL4表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄元件［36-37］。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中大鼠模型中，抑制ACSL4可以減輕鐵死亡，而羅格列酮和siRNA可以有效抑制ACSL4的活性，進(jìn)而減少鐵死亡［28］。然而，該領(lǐng)域的相關(guān)研究仍然較少，因此未來應(yīng)通過更多的研究來揭示ACSL4在缺血性腦卒中患者鐵死亡發(fā)生中的具體作用機(jī)制。

2.2.2 抑制LOX可減少缺血性腦卒中患者鐵死亡 LOX是催化PUFA并誘導(dǎo)鐵死亡的關(guān)鍵酶［38］。目前研究發(fā)現(xiàn)了多種LOX亞型，其中12/15-LOX是一個特殊的亞型，其能夠直接氧化含有PUFA的脂質(zhì)膜，并直接攻擊線粒體［39］。JIN等［40］研究發(fā)現(xiàn)，12/15-LOX過度表達(dá)會導(dǎo)致腦卒中患者神經(jīng)元死亡和血-腦脊液屏障被破壞，并且使用12/15-LOX抑制劑可以改善神經(jīng)功能，減輕水腫。此外，KARUPPAGOUNDER等［34］研究發(fā)現(xiàn)，5-LOX可以促進(jìn)脂質(zhì)過氧化并誘發(fā)鐵中毒，而含有硫醇的氧化還原劑化合物〔N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）〕可以有效抑制5-LOX的功能，逆轉(zhuǎn)腦損傷并減少神經(jīng)元死亡。以上研究表明，LOX特別是12/15-LOX是限制腦卒中后腦損傷的一個新的治療靶點。

2.3 System Xc-失調(diào)可促進(jìn)缺血性腦卒中患者發(fā)生鐵死亡 GPX4能抑制脂質(zhì)過氧化，與腦卒中患者發(fā)生鐵死亡密切相關(guān)。ALIM等［41］在缺血性腦卒中大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，硒可以通過激活轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白2C（transcription factor activator protein 2C，TFAP2C）和Sp1促進(jìn)抗氧化劑GPX4的表達(dá)，從而抑制鐵死亡和保護(hù)神經(jīng)元。有研究發(fā)現(xiàn)，GPX4基因表達(dá)上調(diào)可有效改善腦卒中大鼠繼發(fā)性腦損傷程度，包括腦水腫和神經(jīng)元功能障礙程度；相反，敲除GPX4基因會加重腦損傷程度［42］。GSH是細(xì)胞內(nèi)唯一能阻止亞鐵離子產(chǎn)生劇毒羥基自由基從而抑制鐵死亡的亞鐵離子配體，而促進(jìn)GSH生成有助于減輕缺血性腦卒中大鼠的神經(jīng)功能損傷程度［43］。研究發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉可以抑制由各種情況引起的鐵死亡，尤其是由胱氨酸缺乏引起的GSH含量降低導(dǎo)致的鐵死亡，并已被臨床批準(zhǔn)用于治療急性缺血性腦卒中［44］。System Xc-作為谷氨酸/半胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運體，可產(chǎn)生GSH和GPX4，因此其對抑制鐵死亡具有積極作用。缺血性腦卒中發(fā)生時，細(xì)胞外谷氨酸水平會因谷氨酸攝取量的降低、細(xì)胞外囊泡釋放量的增加和非囊泡谷氨酸的釋放而升高，從而導(dǎo)致谷氨酸中毒［45-46］，進(jìn)而阻止胱氨酸與谷氨酸交換，抑制GPX4的產(chǎn)生，最終引發(fā)鐵死亡［47］。然而，System Xc-上調(diào)將導(dǎo)致更多的谷氨酸釋放和對膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的興奮性毒性損害事件。類似的，星形膠質(zhì)細(xì)胞中的System Xc-可以通過調(diào)節(jié)IL-1β的興奮性毒性作用來加重腦缺血后的神經(jīng)損傷［48］。System Xc-的功能障礙可能由其溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）（又稱xCT，發(fā)揮氨基酸轉(zhuǎn)運作用的亞基）的失活觸發(fā)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中大鼠模型中xCT上調(diào)可產(chǎn)生持續(xù)的谷氨酸興奮性毒性作用［49］。以上研究表明，當(dāng)System Xc-的濃度達(dá)到一定閾值時，可能會加重谷氨酸興奮性毒性、增加鐵死亡，而不是抑制谷氨酸興奮性毒性、降低鐵死亡，當(dāng)然，還需要更多的研究來證實System Xc-在缺血性腦卒中患者鐵死亡發(fā)生中的具體作用機(jī)制。

3 中醫(yī)藥通過干預(yù)鐵死亡治療缺血性腦卒中相關(guān)研究進(jìn)展

缺血性腦卒中在中醫(yī)學(xué)中屬“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)藥在缺血性腦卒中的臨床治療中具有獨特的優(yōu)勢，其在抗氧化損傷、抑制鈣超載、調(diào)節(jié)自噬和凋亡、促進(jìn)血管生成和神經(jīng)再生方面發(fā)揮重要作用［50］。

3.1 電針通過干預(yù)鐵死亡治療缺血性腦卒中 電針結(jié)合了傳統(tǒng)針灸和現(xiàn)代電刺激，在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，其可以明顯改善缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能和生活質(zhì)量［51］。電針不僅能提供強(qiáng)大而穩(wěn)定的刺激，還可以作用于多個靶點。研究表明，電針具有抗凋亡、抑制自噬、抗炎、減輕氧化應(yīng)激、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化以及神經(jīng)血管重塑等作用［52-54］。LIANG等［55］發(fā)現(xiàn)，電針預(yù)處理組大鼠比對照組大鼠腦梗死體積小；Western blotting分析結(jié)果顯示，再灌注后電針預(yù)處理組鐵代謝相關(guān)蛋白FPN-1表達(dá)水平高于對照組；電針預(yù)處理組大鼠腦組織中GSH、GPX4表達(dá)水平高于對照組，而ROS表達(dá)水平低于對照組。以上研究提示電針可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和鐵代謝相關(guān)蛋白來抑制鐵死亡，從而達(dá)到改善缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的目的。

3.2 中藥提取物通過干預(yù)鐵死亡治療缺血性腦卒中 紅花黃色素（saffower yellower，SY）是一種從紅花中提取的黃酮類化合物，GUO等［56］采用SY治療MCAO模型大鼠2周后發(fā)現(xiàn)，SY可降低大鼠神經(jīng)功能缺損評分，減少腦含水量和縮小梗死面積，指出SY可抑制亞鐵離子和ROS的積累，降低腦內(nèi)ACSL4、TFR1、GPX4、鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）表達(dá)水平，升高血清GSH、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛水平。說明SY治療缺血性腦卒中可能與其能減輕炎癥和抑制鐵死亡有關(guān)。香芹酚是一種從牛至中提取出來的萜烯類物質(zhì)，GUAN等［57］發(fā)現(xiàn)其可以通過上調(diào)GPX4表達(dá)水平來抑制鐵死亡，從而保護(hù)沙鼠海馬神經(jīng)元免受腦缺血再灌注（ischemia/reperfusion，IR）損傷，在此過程中，沙鼠腦組織中的脂質(zhì)過氧化水平降低，學(xué)習(xí)記憶能力提高。地黃苷A是一種從地黃中提取出來的物質(zhì)，其對脊髓損傷、血管性癡呆等患者具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用［58］。有研究者對MCAO合并認(rèn)知障礙模型大鼠以80 mg/kg的劑量腹腔注射地黃苷A，并用生地黃甙A處理24 h后發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，地黃苷A組大鼠認(rèn)知障礙和神經(jīng)功能缺損情況明顯減輕，腦梗死體積減小，細(xì)胞活力增加，H2O2所誘導(dǎo)的氧化毒性降低，說明地黃苷A的作用機(jī)制可能與抑制鐵死亡和激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/核因子E2相關(guān)因子2（nuclear facter erythroid 2-related facter 2，Nrf2）信號通路和SLC7A11/GPX4信號通路有關(guān)［59］。此外，從高良姜中分離出來的黃酮類化合物高良姜素，可通過激活沙鼠體內(nèi)的SLC7A11和GPX4抑制鐵中毒，從而減輕腦IR損傷［60］。

3.3 中藥復(fù)方通過干預(yù)鐵死亡治療缺血性腦卒中 腦泰方為目前治療缺血性腦卒中的有效中藥復(fù)方，其能夠明顯減輕MACO模型大鼠神經(jīng)元損傷，并可促進(jìn)大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)［61］。饒政清等［62］使用腦泰方治療MCAO模型大鼠發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，試驗組大鼠腦梗死體積縮小，神經(jīng)功能評分降低，腦缺血區(qū)尼氏體增多，細(xì)胞損傷程度降低，含鐵聚集顆粒細(xì)胞的數(shù)目減少，腦鐵、丙二醛及活性氧含量降低，提示腦泰方可以通過抑制TFR1/DMT1信號通路和激活SCL7A11/GPX4信號通路而減少神經(jīng)元對鐵的吸收，從而改善大鼠的神經(jīng)功能。補(bǔ)陽還五湯具有擴(kuò)張血管、增加腦血流量、消炎、抗氧化、改善微循環(huán)以及抗血栓等作用，其可通過增加血管內(nèi)皮生長因子、抑制神經(jīng)元凋亡、抗感染、減少基質(zhì)金屬蛋白酶等多種途徑來防治缺血性腦卒中［63-64］。趙馮巖等［65］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)推測出補(bǔ)陽還五湯經(jīng)鐵死亡途徑調(diào)控缺血性腦卒中可能與MAPK、PI3K-Akt等信號通路有關(guān)。目前中藥復(fù)方對缺血性腦卒中患者鐵死亡作用的研究仍較少，需要進(jìn)一步研究證實。

4 小結(jié)及展望

鐵死亡與缺血性腦卒中密切相關(guān)，抑制鐵死亡能明顯減輕缺血性腦卒中患者的神經(jīng)損傷程度，提示鐵死亡介導(dǎo)了缺血性腦卒中的神經(jīng)損傷，并且可作為缺血性腦卒中的潛在干預(yù)靶點。然而鐵死亡發(fā)生的確切機(jī)制仍不清楚。中醫(yī)藥具有多靶點的優(yōu)勢，在治療“中風(fēng)”方面有著悠久的歷史，且在患者神經(jīng)功能的康復(fù)中具有重要作用。雖然中醫(yī)藥通過干預(yù)與鐵死亡相關(guān)的通路治療缺血性腦卒中的研究有限，但從目前的研究中可以發(fā)現(xiàn)，電針、中藥提取物、中藥復(fù)方等可通過干預(yù)鐵死亡治療缺血性腦卒中，這有助于腦卒中治療方法的發(fā)展。未來還需要開展更多的研究，繼續(xù)深入挖掘中醫(yī)適宜技術(shù)中的關(guān)鍵靶點環(huán)節(jié)，為中醫(yī)藥治療腦卒中提供新思路和新策略。

作者貢獻(xiàn)：劉長興進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；郭心怡進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；郭心怡、張雷雷進(jìn)行論文修訂；常翔進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。