段玉，公永太

近年隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展和醫(yī)療保健的不斷完善，人類預(yù)期壽命逐年增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年底我國(guó)65歲以上老年人口數(shù)量達(dá)1.9億，占總?cè)丝诘?7.3%；與18～44歲人群相比，60～69歲人群惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7倍，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加6.2倍，腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加14倍［1］。年齡相關(guān)性疾?。╝ge-related diseases，ARDs）的特點(diǎn)是隨著時(shí)間推移，細(xì)胞持續(xù)丟失，組織和器官功能惡化甚至衰竭，從而增加患者對(duì)某些疾病的易感性［2］。ARDs患者若未采取相應(yīng)的干預(yù)措施，則會(huì)進(jìn)一步加快疾病進(jìn)程，增加死亡率，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)。ARDs的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且不清楚，目前仍缺乏有效的防治措施。近年研究表明，鐵死亡在ARDs的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色［3］。本文總結(jié)了鐵死亡與ARDs的關(guān)系，以期能為其作為ARDs的潛在治療靶點(diǎn)提供參考。

1 鐵死亡

鐵死亡是一種由Erastin或ras選擇性致死小分子3（rasselective lethal small molecule 3，RSL3 ）誘導(dǎo)的鐵依賴性非凋亡程序性細(xì)胞死亡，這種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式是由鐵依賴的磷脂過氧化驅(qū)動(dòng)，受多種細(xì)胞代謝途徑及與疾病相關(guān)的多種信號(hào)通路調(diào)控［4］。

1.1 鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)及儲(chǔ)存 血液循環(huán)中的鐵主要以Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，其通過細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1進(jìn)入細(xì)胞后被還原為Fe2+，釋放到細(xì)胞質(zhì)的鐵池中，過量的鐵與鐵蛋白重鏈1和鐵蛋白輕鏈1結(jié)合并儲(chǔ)存在鐵蛋白中［5］。當(dāng)轉(zhuǎn)鐵蛋白過度轉(zhuǎn)運(yùn)或細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白自噬降解后，細(xì)胞內(nèi)的游離鐵含量增多，其通過Fenton反應(yīng)促進(jìn)活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，進(jìn)而氧化細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜上的不飽和脂肪酸，形成脂質(zhì)過氧化物，破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡。而鐵螯合劑可抵御過量鐵引起的鐵死亡［6］。

1.2 鐵死亡調(diào)控途徑 機(jī)體存在的一系列抗氧化系統(tǒng)是通過清除脂質(zhì)過氧化物來抵抗鐵死亡的，其中最重要的是胱氨酸/半胱氨酸-還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）-谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）軸。胱氨酸通過胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞，還原為半胱氨酸，進(jìn)一步生成GSH。胱氨酸-谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)是由輕鏈亞基SLC7A11和重鏈亞基SLC3A2組成的二硫鍵異二聚體，能夠被Erastin抑制，減少胱氨酸攝入，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡。GSH是一種有效的還原劑，也是GPX4的輔助因子，可促進(jìn)GPX4還原細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物［6］。當(dāng)GSH耗盡，GPX4活性喪失，細(xì)胞抗氧化能力減弱，會(huì)促使細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡。微量營(yíng)養(yǎng)素硒是鐵死亡的重要調(diào)節(jié)因子，其對(duì)于GPX4等清除ROS的硒蛋白生物合成至關(guān)重要。RSL3能夠抑制GPX4活性，導(dǎo)致脂質(zhì)自由基積聚，最終引發(fā)鐵死亡。此外，有研究發(fā)現(xiàn)了獨(dú)立于GPX4的新調(diào)控途徑，包括鐵死亡抑制蛋白1-輔酶Q10途徑［7］和鳥苷三磷酸環(huán)水解酶1-四氫生物蝶呤途徑［8］，其作為體內(nèi)強(qiáng)大的抗氧化劑可對(duì)抗脂質(zhì)過氧化，減少鐵死亡。

2 鐵死亡與ARDs的關(guān)系

GPX4和GSH耗盡、鐵含量升高和過度脂質(zhì)過氧化是鐵死亡和ARDs的共同特征。研究表明，肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、亨廷頓氏病、心肌病和1型糖尿病等ARDs均存在過量鐵積累，而過量鐵促進(jìn)了器官和組織中的細(xì)胞死亡，提示鐵水平及鐵穩(wěn)態(tài)在ARDs中具有重要的調(diào)節(jié)作用［9-12］。許多小分子鐵死亡抑制劑包括脂質(zhì)體抑制劑1和鐵抑制素1（ferrostatin-1，F(xiàn)er-1），可抑制ARDs動(dòng)物模型疾病進(jìn)展，提示鐵死亡可能是治療ARDs的一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)［13］。

2.1 鐵死亡與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系 鐵可用于神經(jīng)遞質(zhì)合成、髓磷脂產(chǎn)生、髓鞘形成和神經(jīng)元發(fā)育。因此，鐵穩(wěn)態(tài)對(duì)維持大腦發(fā)育和功能至關(guān)重要。但隨著年齡增長(zhǎng)，鐵在大腦中逐漸蓄積，鐵穩(wěn)態(tài)紊亂，ROS和自由基明顯增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙甚至死亡。研究表明，鐵蓄積與 阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森?。≒arkinson's disease，PD）、ALS等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)［14］。

2.1.1 鐵死亡與AD的關(guān)系 AD是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的神經(jīng)退行性疾病之一。據(jù)報(bào)道，AD患者大腦中鐵水平升高［15］。過量鐵沉積可能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH耗竭［16］和脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，最終引起神經(jīng)損傷。近年有研究表明，高膳食鐵喂養(yǎng)導(dǎo)致APP/PS1小鼠（一種AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型）大腦中抗氧化劑表達(dá)水平降低，提示鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)元丟失可能是由鐵死亡介導(dǎo)的［17］。螯合鐵離子可能通過抑制鐵死亡而對(duì)AD產(chǎn)生治療作用。線粒體鐵蛋白（mitochondrial ferritin，F(xiàn)TMT）可以防止線粒體發(fā)生鐵誘導(dǎo)的氧化損傷，而敲除FTMT可加重AD小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力損傷程度，進(jìn)一步證實(shí)鐵死亡在AD中具有重要作用［18］。研究表明，α-脂酸具有鐵螯合作用，其可抑制P301S突變tau轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生ROS，并增加GPX4和SLC7A11表達(dá)，提示α-脂酸可能通過調(diào)節(jié)鐵死亡來提高神經(jīng)元的存活能力［19］。上述研究表明，雖然鐵死亡在AD中的確切作用及機(jī)制尚不清楚，但其可能成為AD新的防治靶點(diǎn)。

2.1.2 鐵死亡與PD的關(guān)系 據(jù)報(bào)道，PD患者黑質(zhì)致密部鐵水平升高［20］。鐵堆積誘導(dǎo)的鐵死亡可能是PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元氧化損傷的重要原因［21］。GPX4在已故PD患者黑質(zhì)致密部中表達(dá)降低，這可以導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的鐵死亡，從而引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化和肢體癱瘓；此外，多巴胺能神經(jīng)元中GPX4缺失可導(dǎo)致焦慮行為和自發(fā)活動(dòng)減弱［22］。研究表明，螯合鐵離子可通過抑制鐵死亡而預(yù)防黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元的丟失和損傷，進(jìn)而挽救PD小鼠運(yùn)動(dòng)缺陷［23］。在甲基四氫吡啶誘導(dǎo)的PD臨床表型中，F(xiàn)TMT可以通過抑制細(xì)胞鐵積累和隨后的氧化應(yīng)激而保護(hù)神經(jīng)元免受損傷［24］。維生素E是一種鐵死亡抑制劑，使用維生素E可以延緩GPX4消耗引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。更重要的是，一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)表 明，去鐵酮治療PD安全、有效［25］。上述研究表明，多巴胺能神經(jīng)元喪失部分可能由鐵死亡介導(dǎo)，提示阻斷鐵死亡可能對(duì)PD具有保護(hù)作用。

2.1.3 鐵死亡與ALS的關(guān)系 研究表明，與對(duì)照者相比，ALS患者血清鐵和鐵蛋白水平升高，而血清鐵水平較高與ALS患者生存率較低相關(guān)，證實(shí)鐵代謝失調(diào)在ALS病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用［26］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，ALS轉(zhuǎn)基因小鼠腹側(cè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中鐵水平升高，而選擇性鐵螯合劑水楊醛異煙酰肼可延長(zhǎng)小鼠壽命，提高小鼠脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活率，改善小鼠運(yùn)動(dòng)功能［27］；鐵螯合劑可降低ALS小鼠脊髓中鐵積累，延緩其發(fā)病，延長(zhǎng)其壽命，并減輕其運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷 程度［28］。上述研究表明，鐵螯合劑可以有效改善ALS動(dòng)物模型運(yùn)動(dòng)功能，延長(zhǎng)其壽命，而阻斷鐵死亡可能是ALS的一種潛在的治療方法。

2.2 鐵死亡與心血管疾病的關(guān)系

2.2.1 鐵死亡與心力衰竭（heart failure，HF）的關(guān)系 研究表明，HF小鼠鐵蛋白明顯降低，心肌梗死后鐵沉積和繼發(fā)的心臟氧化應(yīng)激增強(qiáng)可導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡，而去鐵胺或N-乙酰半胱氨酸可有效降低鐵豐度及減輕氧化應(yīng)激程度［29］。據(jù)報(bào)道，糖尿病伴HF患者心肌鐵狀態(tài)異常，而去鐵胺可通過抑制鐵催化的氧化反應(yīng)來緩解冠狀動(dòng)脈微血管障礙［30］。此外，在低氧/缺氧誘導(dǎo)的HF小鼠中，通過清除自由基活性可以減輕氧化應(yīng)激，從而增加超氧化物歧化酶活性、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶含量，減少丙二醛和ROS生成［31］。因此，鐵死亡可能成為HF新的治療靶點(diǎn)。

2.2.2 鐵死亡與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的關(guān)系脂質(zhì)過氧化在AS中起重要作用。GUO等［32］研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)GPX4可以清除體內(nèi)過多的ROS和磷脂氫過氧化物，減輕載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）缺陷小鼠主動(dòng)脈中脂質(zhì)過氧化及動(dòng)脈粥樣硬化病變程度。BAI等［33］研究發(fā)現(xiàn)，抑制鐵死亡可以抑制ApoE-/-小鼠脂質(zhì)過氧化，并減輕高脂食物誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化損傷；此外，研究者還發(fā)現(xiàn)氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷，并下調(diào)小鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（mouse aortic endothelial cells，MAECs）中SLC7A11和GPX4表達(dá)，而Fer-1可以抑制ox-LDL誘導(dǎo)的MAECs脂質(zhì)過氧化和內(nèi)皮功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)，在AS晚期，前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，Ptgs2）和脂酰輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long- chain family members 4，ACSL4）表達(dá)上調(diào)，GPX4表達(dá)下調(diào)，且AS嚴(yán)重程度與Ptgs2和ACSL4表達(dá)呈正相關(guān)、與GPX4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［34］。上述研究揭示了鐵死亡與AS病理過程的潛在聯(lián)系，而抑制鐵死亡可能成為AS新的治療靶點(diǎn)。

2.3 鐵死亡與其他ARDs的關(guān)系

2.3.1 鐵死亡與COPD的關(guān)系 THOMPSON等［35］發(fā)現(xiàn)，吸煙可增加支氣管肺泡灌洗液和肺泡巨噬細(xì)胞中鐵濃度，導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)紊亂，從而增加肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，DEMEO等［36］研究發(fā)現(xiàn)，鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白是COPD的一個(gè)重要易感基因，其可上調(diào)線粒體鐵負(fù)荷，與香煙煙霧（cigarette smoke，CS）誘導(dǎo)的炎癥和肺損傷相關(guān)。新近研究表明，CS可誘導(dǎo)COPD患者上皮細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，表現(xiàn)為鐵積累和脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)，而Fer-1可消除上述病理改變［37］。一項(xiàng)針對(duì)COPD患者的臨床研究證實(shí)，多西環(huán)素可增加谷胱甘肽過氧化物酶、GSH和總抗氧化能力，有效降低脂質(zhì)氫過氧化物，減輕氧化應(yīng)激，從而改善肺功能［38］。鑒于鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化在COPD中的重要作用，靶向鐵死亡可能為COPD治療提供一個(gè)新的機(jī)會(huì)。

2.3.2 鐵死亡與糖尿病的關(guān)系 2型糖尿病患者血液循環(huán)中鐵和鐵蛋白水平明顯升高，提示鐵超載是導(dǎo)致糖尿病病情惡化的一個(gè)重要因素［39］。過量的游離Fe2+可以通過Fenton反應(yīng)催化ROS形成，從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。在糖尿病患者和糖尿病動(dòng)物模型中，血漿還原酶GSH及超氧化物歧化酶水平降低，而脂質(zhì)過氧化物和丙二醛水平明顯升高［40］。RSL3和Erastin等鐵死亡誘導(dǎo)劑可在體外誘導(dǎo)人胰島死亡并損傷胰島功能，F(xiàn)er-1可通過阻斷線粒體ROS-自噬-鐵蛋白通路而抑制鐵死亡性胰島β細(xì)胞死亡和胰腺功能障礙［41］。上述研究表明，糖尿病患者常伴有鐵失衡、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致鐵死亡，從而加重胰腺功能障礙，提示阻斷鐵死亡可能是糖尿病的一種潛在的治療策略。

3 小結(jié)

綜上所述，鐵死亡可參與ARDs的發(fā)生發(fā)展，提示鐵死亡有望成為ARDs的潛在防治靶點(diǎn)，而開發(fā)靶向鐵死亡的抗體和藥物有望為ARDs提供新的防治方法。但鐵死亡特異性抑制劑或激活劑是否可以防治ARDs尚缺乏臨床證據(jù)，且目前該領(lǐng)域相關(guān)研究尚處于起步階段，仍需要大量的臨床研究來闡明鐵死亡參與ARDs的確切作用機(jī)制。

作者貢獻(xiàn)： 段玉進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理；公永太進(jìn)行文章的可行性分析，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。