薛 菱 周靜波 孫心怡 安曉飛△

糖尿病腎病(Diabetic kidney disease，DKD)指糖尿病引起的腎臟病變，主要表現(xiàn)為持續(xù)白蛋白尿和腎功能異常，同時排除其他慢性腎臟疾病(CKD)，是糖尿病嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是許多發(fā)達(dá)國家終末期腎病(ESRD)首要病因，對心血管疾病病死率有著重要影響[1]。近年來由于中國糖尿病發(fā)病率持續(xù)增高，DKD患病人數(shù)也急劇增長，成為影響中國人民生活質(zhì)量和預(yù)期壽命的主要慢性腎臟病，給社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。DKD的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，也已證實與糖脂毒性、血流動力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、免疫損傷等因素有關(guān)，DKD一旦形成，其病變發(fā)展是很難逆轉(zhuǎn)。目前西醫(yī)雖采取了強(qiáng)化控制血糖血壓、ACEI和ARB等藥物為主的綜合治療方案，但仍不能完全阻止DKD發(fā)展為ESRD，因此尋求新的治療思路及藥物顯得尤為重要[3]。中醫(yī)藥是中國勞動人民在與疾病長期斗爭的生存實踐中總結(jié)出的智慧結(jié)晶，在糖尿病及其并發(fā)癥的臨床治療中被廣泛運(yùn)用，尤其是中醫(yī)經(jīng)方的應(yīng)用與研究。近年來研究表明，中醫(yī)經(jīng)方可減輕DKD蛋白尿和腎功能下降，在減輕癥狀和改善預(yù)后方面具有獨特的優(yōu)勢，取得了良好的臨床效果[4]。筆者通過查閱近年來關(guān)于經(jīng)方在DKD蛋白尿和腎損傷治療中取得的最新臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)展，并作一綜述，以期為今后中醫(yī)經(jīng)方廣泛應(yīng)用于DKD的臨床治療提供參考。

1 中醫(yī)經(jīng)方與DKD的關(guān)系

何為中醫(yī)經(jīng)方？《辭?！分^：“經(jīng)方，原指漢代以前的方書，后用指東漢末張仲景《傷寒雜病論》中的方劑，為時方的對稱”。經(jīng)方現(xiàn)多指以仲景學(xué)說指導(dǎo)辨證論治的醫(yī)學(xué)體系，其特點是先辨六經(jīng)，繼辨方證，求得方證對應(yīng)治愈疾病。因為經(jīng)方在文獻(xiàn)典籍中記載的疾病是有限的，現(xiàn)代疾病名稱如DKD不能直接找到完全對應(yīng)的經(jīng)方，但根據(jù)其病機(jī)及臨床表現(xiàn)來看，不難發(fā)現(xiàn)張仲景在《傷寒雜病論》中對DKD的證治已有論述，對其也有一定認(rèn)識。如“男子消渴，小便反多，以飲一斗，小便一斗，腎氣丸主之”“虛勞腰痛，少腹拘急，小便不利，腎氣丸主之”均符合DKD的臨床表現(xiàn)。鐘相根等[5]認(rèn)為經(jīng)方的應(yīng)用應(yīng)不拘病名，緊扣病機(jī)，即抓住經(jīng)方的主治病機(jī)，不拘是何種疾病，有符合的病機(jī)即用此方，即有是證用是方，而病機(jī)正是連接經(jīng)方與現(xiàn)代疾病的橋梁。仝小林等[6]認(rèn)為DKD表現(xiàn)為本虛標(biāo)實，虛、瘀、濁為其基本病機(jī)，虛為基本條件，瘀是核心病機(jī)，濁是最終結(jié)局。宋高峰等[7]采用橫斷面、回顧性調(diào)查的研究方法，探討DKD不同分期中醫(yī)證候分布特點及演變規(guī)律，發(fā)現(xiàn)血瘀證貫穿DKD發(fā)生發(fā)展的始終，且DKD后期多以痰濁、濕濁為主，發(fā)為水腫，出現(xiàn)遍身浮腫、咳喘、胸悶心悸、少尿等，故活血化瘀法、化氣行水法、清熱利濕化濁法在DKD防治中尤為重要。

2 活血化瘀法

2.1 當(dāng)歸芍藥散當(dāng)歸芍藥散始見于《傷寒雜病論》。原為“婦人懷妊”及“婦人腹中諸疾痛”而設(shè), 由當(dāng)歸、芍藥、茯苓、白術(shù)、澤瀉、川芎組成，具有養(yǎng)血調(diào)肝、健脾利濕、養(yǎng)血益脾的功效，現(xiàn)代臨床運(yùn)用已不僅僅局限于婦科經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)等疾病的治療，在DKD以血瘀為主證的案例中療效顯著。李曉冰等[8]通過動物實驗探討當(dāng)歸芍藥散對DKD大鼠腎臟損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示與模型組相比，當(dāng)歸芍藥散治療組大鼠體質(zhì)量顯著升高，攝食量和飲水量及24 h尿量明顯降低，當(dāng)歸芍藥散可有效降低DKD大鼠空腹血糖、24 h尿蛋白及血清膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平,可明顯升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，且當(dāng)歸芍藥散治療組大鼠谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)及血清過氧化氫酶(CAT) 顯著上升，丙二醛(MDA)水平顯著降低，當(dāng)歸芍藥散對DKD大鼠腎臟損傷的保護(hù)作用可能與減輕氧化應(yīng)激水平有關(guān)。汪六林等[9]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸芍藥散可改善DKD合并大量蛋白尿患者的蛋白尿、腎功能減退和臨床癥狀，并可調(diào)節(jié)血脂代謝，療效確切且安全性較好。

2.2 桂枝茯苓丸桂枝茯苓丸亦出自《傷寒雜病論》，由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁5味中藥組成，功用活血化瘀、緩消癥塊，多用于婦科瘀阻胞宮證，近年來的藥理和臨床研究表明該方應(yīng)用范圍十分廣泛。焦安貴[10]觀察到DKD患者口服桂枝茯苓丸聯(lián)合依那普利較單用依那普利可進(jìn)一步改善DKD患者面浮肢腫、畏寒肢冷、腰酸痛、倦怠乏力、便溏等臨床癥狀，并可明顯減少尿微量白蛋白，諸癥得緩。廖紅霞等[11]發(fā)現(xiàn)桂枝茯苓丸聯(lián)合真武湯可有效改善DKD水瘀互結(jié)證患者身體耐受性，減輕水腫、畏寒、腰肢酸痛等癥狀，有效延緩腎功能減退。在治療DKD方面，無論是單用桂枝茯苓丸還是聯(lián)合西藥協(xié)同治療，在提高療效、緩解臨床癥狀、減緩DKD發(fā)展進(jìn)程、降低藥物不良反應(yīng)等方面，本方都發(fā)揮了良好作用。

2.3 抵擋湯抵擋湯由大黃、水蛭、虻蟲、桃仁四味藥組成，主治下焦蓄血證。仝小林等[6]認(rèn)為多數(shù)DKD患者在氣機(jī)郁滯基礎(chǔ)上有血行不暢、血液黏稠、絡(luò)脈損傷等癥，高若愚等[12]觀察到抵擋湯對DKD大鼠細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)有降低作用，可能是其防治DKD發(fā)生發(fā)展的機(jī)制?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明強(qiáng)化血糖控制可延緩DKD早期病理改變，郭鵬云等[13]在DKD患者接受飲食控制、運(yùn)動鍛煉和常規(guī)藥物等西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予抵擋湯治療，發(fā)現(xiàn)抵擋湯治療組患者胰島素敏感指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島β細(xì)胞功能均明顯優(yōu)于單純西醫(yī)組，證明應(yīng)用抵擋湯治療糖尿病腎病有效并且安全。

2.4 桃核承氣湯桃核承氣湯亦出自《傷寒雜病論》，張仲景將桃核承氣湯用于治療“熱結(jié)膀胱，其人如狂，血自下”“少腹急結(jié)”等癥，方中桃仁活血破瘀，大黃下瘀泄熱，兩味君藥合用，瘀熱并治，近年來藥理和臨床研究表明該方應(yīng)用十分廣泛，DKD患者如有瘀熱互結(jié)，亦可用桃核承氣湯治療。翟曉玲等[14]采取隨機(jī)對照臨床研究觀察到在控制飲食、血糖、血壓等基礎(chǔ)上治療，輔以加味桃核承氣湯可明顯改善DKD患者的臨床癥狀和蛋白尿水平。周海等[15]運(yùn)用計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)預(yù)測加味桃核承氣湯治療DKD的作用靶點和信號通路，發(fā)現(xiàn)加味桃核承氣湯621個化合物中有581個與DKD治療靶點相關(guān)聯(lián)，其中包含NOS3、OAT、NT5C2、ACACB、AGXT、PDE3B等關(guān)鍵基因，桃核承氣湯對DKD的防治作用具有多靶點、多通路、多選擇的機(jī)制，并且與抗炎、調(diào)節(jié)氧化磷酸化及介導(dǎo)嘌呤代謝等機(jī)制相關(guān)。

2.5 大黃蟲丸大黃蟲丸由大黃、黃芩、甘草、桃仁、杏仁、芍藥、干地黃、干漆、虻蟲、水蛭、蠐螬、蟲組方，為治療“干血癆”之代表方。《金匱要略》記載：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷、憂傷、房室傷、飲食傷、勞傷、經(jīng)絡(luò)榮衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑，緩中補(bǔ)虛，大黃蟲丸主之”，故以形體消瘦，肌膚甲錯，兩目暗黑，舌有瘀點，脈澀為辨證要點，與DKD血瘀證患者病癥相似。吳健等[16]發(fā)現(xiàn)大黃蟲丸聯(lián)合百令膠囊DKD早期患者蛋白尿有顯著臨床療效，可減少DKD患者超敏C反應(yīng)蛋白、尿微量白蛋白及24 h尿蛋白定量。喬漢連[17]也發(fā)現(xiàn)在早期DKD的治療中，采取厄貝沙坦聯(lián)合大黃蟲丸的治療方法，腎功能指標(biāo)的恢復(fù)可明顯優(yōu)于采用常規(guī)的降糖、降壓、降脂等西醫(yī)基礎(chǔ)治療。

2.6 下瘀血湯下瘀血湯由大黃、桃仁、蟲3味藥組成，功能瀉熱逐瘀，為治婦人產(chǎn)后瘀血內(nèi)停致少腹刺痛拒按而設(shè)，亦治血瘀而致經(jīng)水不利之證?，F(xiàn)臨床應(yīng)用日益廣泛，如狂犬病、肝纖維化、冠心病、下肢深靜脈血栓、DKD等。現(xiàn)代藥理研究表明，下瘀血湯有改善血液流變學(xué)、促進(jìn)腎臟巨噬細(xì)胞凋亡、抗氧化、抑制足細(xì)胞異常增殖、抑制轉(zhuǎn)化生長因子 β1(TGF-β1)等保護(hù)腎功能的作用[18]。杜月光等[19]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)新加下瘀血湯(大黃、桃仁、蟲、黃芪、地骨皮、黃連等)可通過上調(diào)腎組織中骨形成蛋白 7(BMP7) 的表達(dá)，干預(yù)四氧嘧啶糖尿病大鼠所致腎損害的多項腎功能指標(biāo)，減輕病理損害，值得臨床廣泛應(yīng)用。

3 化氣行水法

3.1 苓桂術(shù)甘湯苓桂術(shù)甘湯作為治療中陽不足痰飲病之代表方，已得到歷代醫(yī)家的一致認(rèn)可?！秱s病論》記載：“傷寒若吐若下后，心下逆滿，氣上沖胸，起則頭眩，脈沉緊，發(fā)汗則動經(jīng)，身為振振搖者，茯苓桂枝白術(shù)甘草湯主之”。《金匱要略》記載：“心下有痰飲，胸脅支滿，目眩，苓桂術(shù)甘湯主之”“夫短氣有微飲，當(dāng)從小便去之，苓桂術(shù)甘湯主之”，苓桂術(shù)甘湯的主要方證為“胸腹脹滿、心悸短氣、頭暈 、水氣上沖等”。葉天士根據(jù)苓桂術(shù)甘湯的方證特點，提出“外飲治脾，內(nèi)飲治腎”辨治思路。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，苓桂術(shù)甘湯常用于DKD患者合并水飲[20]，尤其在治療DKD患者合并水腫、胸腔積液、心包積液常選用苓桂術(shù)甘湯加減，取得較好臨床療效。同時，劉瑩[21]發(fā)現(xiàn)，終末期DKD患者在血液透析的治療過程中，如能同時給予苓桂術(shù)甘湯聯(lián)合小劑量多巴胺，可大大降低透析性低血壓的發(fā)生，維持血壓穩(wěn)定，提高患者透析質(zhì)量，展現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療安全有效的獨特優(yōu)勢。

3.2 真武湯真武湯由白芍、茯苓、附片、生姜、白術(shù)5味藥組成，為溫陽利水之基礎(chǔ)方。真武湯證以精神萎靡，面色黃暗，倦臥欲寐，畏寒，四肢冷。尤其是下半身、膝蓋以下冰冷；身體困重，嗜睡，四肢沉重，腰痛，關(guān)節(jié)活動不靈活；全身浮腫，尤以下肢明顯；脈微弱、細(xì)弱等癥狀，常見于DKD晚期患者。曾偉平等[22]發(fā)現(xiàn)真武湯可明顯改善DKD患者的蛋白尿排泄率(UAER)，同時抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)表達(dá)，延緩DKD病情進(jìn)展。楊薪博等[23]采用隨機(jī)對照臨床研究發(fā)現(xiàn)與單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療組相比，西醫(yī)基礎(chǔ)治療聯(lián)合真武湯可明顯減輕DKD患者神疲乏力、少氣懶言、肢冷畏寒、便溏泄瀉、肢體水腫、夜尿頻多等證候評分、尿微量白蛋白和肌酐比值(ACR)與對照組相比，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 五苓散五苓散由豬苓、茯苓、白術(shù)、澤瀉、桂枝組成，原治傷寒太陽病之“蓄水證”，現(xiàn)也用于多種水濕內(nèi)停證候，為利水化氣之代表方。張立群等[24]發(fā)現(xiàn)五苓散加味對于脾腎陽虛型DKD患者水腫的療效顯著。 郝曉博[25]觀察到在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用五苓散可顯著減少DKD患者24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、血清肌酐水平，并可改善其糖脂代謝情況，療效確切。同時經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，由五苓散加減而成的四苓散、胃苓湯、茵陳五苓散皆可用于治療糖尿病及其并發(fā)癥，效果顯著。

3.4 栝樓瞿麥丸栝樓瞿麥丸出自《傷寒雜病論》,“治下焦陽虛，小便不利，有水氣，其人苦渴”，該方由薯蕷、茯苓、栝樓根、炮附片、瞿麥5味中藥組成, 是寒潤辛溫并行的經(jīng)方。DKD患者常見口干、水腫以下肢為甚等癥狀，并伴有微循環(huán)障礙等瘀血阻滯，符合栝樓瞿麥丸證。馬曉峰等[26]通過臨床觀察在西藥基礎(chǔ)治療上加用栝樓瞿麥丸治療DKD大鼠取得較好療效，24 h尿蛋白定量和腎功能減退均有改善。劉臻等[27]通過動物實驗觀察到加味栝樓瞿麥湯通過改善脂代謝、干預(yù)脂肪因子以及維持腎小球nephrin表達(dá), 減輕DKD大鼠腎組織及足細(xì)胞的損傷，延緩DKD發(fā)展。

3.5 防己黃芪湯《金匱要略》有云： “風(fēng)濕，脈浮身重,汗出惡風(fēng)者,防己黃芪湯主之”，仲景原以本方治療“風(fēng)濕”或“風(fēng)水”，用以益氣祛風(fēng)，健脾利水。經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯可廣泛運(yùn)用于治療伴有肥胖、水腫的代謝性疾病，主要癥狀為浮腫，以下肢為明顯，身體困重，關(guān)節(jié)痛，汗出惡風(fēng)等，與糖尿病腎病十分相似。后世醫(yī)家經(jīng)驗，水腫較甚者，多用生黃芪，且黃芪、防己用量宜大，往往奏效。陳春艷等[28]通過觀察防己黃芪湯對阿霉素腎病大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)該方可通過減少阿霉素腎病大鼠蛋白尿，改善其低蛋白血癥及脂質(zhì)代謝紊亂，來實現(xiàn)延緩DKD的進(jìn)展，保護(hù)腎作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，防己黃芪湯對維持足細(xì)胞上皮表型和裂孔隔膜完整性的作用機(jī)制可能與防己黃芪湯可抑制誘導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞調(diào)亡和上調(diào)P-cadherin mRNA基因表達(dá)有關(guān)，為臨床上治療腎性蛋白尿提供了新的思路[29]。

4 清熱利濕法

4.1 豬苓湯仲景有言：“少陰病，下利六七日， 咳而嘔渴，心煩不得眠者，豬苓湯主之”“脈浮發(fā)熱，渴欲飲水，小便不利者，豬苓湯主之”。本方主治傷寒之邪傳里化熱，水熱互結(jié)，氣化不利，熱盛傷陰。以心煩不得眠、小便不利、口渴身熱、舌紅脈細(xì)數(shù)為辨證要點。原文雖未言明有無水腫癥，但以方測證，可認(rèn)為有水腫表現(xiàn)。彭亞軍等[30]采用隨機(jī)對照臨床研究發(fā)現(xiàn)與單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療組相比，陰虛水腫證的DKD IV期患者，加用加減豬苓湯治療后，水腫尿少、神疲乏力等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，同時推測豬苓湯減少尿蛋白、改善腎功能的作用可能是通過提高尿中尿水通道蛋白2(Aquaporin2，AQP2)來實現(xiàn)的。另外，徐文峰等[31]通過動物實驗推測豬苓湯可通過下調(diào)阿霉素腎病大鼠血清精氨酸加壓素(AVP)的含量及腎臟γ亞型上皮鈉通道(γ-ENaC)蛋白的表達(dá)，增加尿量，達(dá)到利尿目的。

4.2 麻黃連翹赤小豆湯麻黃連翹赤小豆湯最早見于《傷寒雜病論》，曰：“傷寒瘀熱在里，身必黃，麻黃連翹赤小豆湯主之”，本方由麻黃、連翹、杏仁、赤小豆、大棗、桑白皮、生姜、炙甘草組成。主治表邪不解，濕熱蘊(yùn)結(jié)證。臨床上運(yùn)用麻黃連翹赤小豆湯防治DKD體現(xiàn)了從“濕”“熱”“濁”論治DKD的思想。方中麻黃有辛溫發(fā)汗、解表驅(qū)邪、宣肺利水之功。盡管古人無法準(zhǔn)確掌握麻黃及其有效成分，但歷代醫(yī)家已在長期生活實踐中掌握了麻黃的多種用途。現(xiàn)代藥理研究表明，麻黃及其有效成分可通過促進(jìn)變性胰島再生，增加胰島素分泌，達(dá)到降低血糖的目的，同時可降低腎臟水通道蛋白1(AQP1),水通道蛋白2(AQP2)的表達(dá)，增加尿量，以利水消腫[32,33]。王耀獻(xiàn)教授[34]提出，用六經(jīng)辨證治療慢性腎臟病，若太陽病中見尿少水腫，可予麻黃連翹赤小豆湯加減，往往奏效。

4.3 小陷胸湯《傷寒雜病論》云:“小結(jié)胸病,正在心下,按之則痛,脈浮滑者,小陷胸湯主之”。本方主治痰熱互結(jié)之以胸脅胃脘部痞悶不適，按之則痛為主癥的小結(jié)胸證?，F(xiàn)可廣泛用于各類呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)精神類疾患。本方清熱化痰，寬胸散結(jié)之功為緩解DKD的諸多癥狀提供了新的治療思路。王涓涓等[35]探討了86例早期糖尿病腎病患者，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服小陷胸湯合補(bǔ)陽還五湯，結(jié)果表明可明顯改善尿白蛋白排泄率(UAER)，血清肌酐(SCr)，血尿素氮(BUN)等多項腎功能指標(biāo)，減輕腎臟損害，同時可緩解口干咽燥、脘腹脹痛、五心煩熱、舌苔黃膩等中醫(yī)臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。根據(jù)現(xiàn)代臨床觀察，小陷胸湯合天麻鉤藤飲常用于治療DKD合并高血壓病的患者[36]，且隨治療時間延長，效果越顯著。

4.4 白虎湯白虎湯首見于張仲景的《傷寒雜病論》，由石膏、知母、甘草和粳米共4味藥材組成，主治陽明氣分熱盛證，是治療熱病極期的重要方劑。王寶玉等[37]用白虎湯合腎氣丸治療DKD，每日3次，每次150 ml，總共治療6個月。證明白虎湯合腎氣丸治療DKD可提高治療有效率，在降血糖、降血脂、降低尿蛋白、改善腎功能等方面較單純西藥治療更具優(yōu)勢，值得臨床推廣和應(yīng)用?，F(xiàn)代藥理研究表明，白虎湯即由白虎湯加味而成的白虎加人參湯、白虎加蒼術(shù)湯可廣泛應(yīng)用于糖尿病、DKD及糖尿病其他并發(fā)癥，可明顯緩解糖尿病患者乏力、煩渴多飲、多食、多尿的癥狀。

5 展望

綜上所述，在西醫(yī)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，經(jīng)方在治療DKD患者蛋白尿、腎損傷和臨床癥狀方面有確切療效和獨特優(yōu)勢，它可通過改善DKD患者糖脂代謝、氧化應(yīng)激、腎臟血流動力學(xué)和腎組織及足細(xì)胞的損傷等機(jī)制緩解DKD患者的臨床癥狀，近年來在防治DKD領(lǐng)域中展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。經(jīng)方用藥精準(zhǔn), 配伍嚴(yán)謹(jǐn)，化裁靈活，在長期的臨床實踐中療效顯著，如能抓住主證，綜合他證，辨證精準(zhǔn)，隨證化裁，合理運(yùn)用經(jīng)方，可期望在診治DKD患者中理想的臨床效果。目前針對經(jīng)方治療DKD患者規(guī)范化的隨機(jī)對照臨床研究還不多，如能在該方面加強(qiáng)研究，定能使經(jīng)方在防治DKD方面發(fā)揮重要臨床價值。