高 龍， 閆海麗， 吳 越， 王 嶸， 杜江鋒， 馮對(duì)平

微波消融（MWA）是近年來(lái)興起的一種針對(duì)實(shí)體腫瘤的微創(chuàng)介入治療技術(shù)，具有創(chuàng)傷較小、療效確切、可重復(fù)性等優(yōu)勢(shì)［1-2］。 其原理是在CT、超聲等影像設(shè)備的引導(dǎo)下，將微波消融針精準(zhǔn)插入腫瘤內(nèi)部，腫瘤內(nèi)的極性分子（主要是水分子）在局部釋放的振蕩微波場(chǎng)作用下發(fā)生持續(xù)重排， 從而在短時(shí)間內(nèi)迅速升溫（60～100℃）導(dǎo)致不可逆的凝固性壞死［3-4］。 相較于射頻消融（RFA），MWA 主要有以下優(yōu)勢(shì)：①微波穿透深度大，能夠穿透并有效地加熱許多低電導(dǎo)率、 高阻抗或低熱導(dǎo)率的組織如肺、骨、燒焦干燥的組織；②微波升溫速度快，微波熱轉(zhuǎn)換效率極高，能夠迅速產(chǎn)生超過(guò)100℃的高溫，治療時(shí)間短；③MWA 不良反應(yīng)較小，微波治療過(guò)程無(wú)需使用正負(fù)極產(chǎn)生電流，避免對(duì)機(jī)體正常電生理的影響，減少皮膚灼傷［5-7］。 基于上述優(yōu)勢(shì)，MWA 被廣泛應(yīng)用于肝癌、肺癌、腎癌等實(shí)體腫瘤的局部微創(chuàng)治療［8-10］。 但是，當(dāng)腫瘤靠近重要臟器或大血管時(shí)，由于擔(dān)心周圍正常組織的熱損傷或者因血液流動(dòng)導(dǎo)致的熱沉效應(yīng)，此時(shí)MWA 治療往往不夠徹底，由此而導(dǎo)致的殘余腫瘤復(fù)發(fā)是影響遠(yuǎn)期療效的桎梏［11-14］。隨著納米材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，具有獨(dú)特理化性質(zhì)的微波響應(yīng)型納米材料為增強(qiáng)療效、降低瘤周正常組織的熱損傷及減少腫瘤復(fù)發(fā)提供了新的可能性［15-18］。 本文系統(tǒng)性回顧現(xiàn)有微波響應(yīng)型納米材料的種類并分析其抗腫瘤應(yīng)用的作用機(jī)制，現(xiàn)綜述如下。

1 基于限域效應(yīng)的微波響應(yīng)型納米材料

限域效應(yīng)的原理是在微波作用下，狹小空間內(nèi)分子或離子的碰撞比自由空間內(nèi)分子或離子的碰撞具有更高的產(chǎn)熱效能［19］。 常見(jiàn)的基于限域效應(yīng)的微波響應(yīng)型納米材料可分為離子負(fù)載型和非離子負(fù)載型。

1.1 離子負(fù)載型

該類材料主要通過(guò)在納米顆粒內(nèi)部負(fù)載離子液體，以增加基于限域效應(yīng)的產(chǎn)熱效能，常見(jiàn)的離子液體有氯化鈉、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽等［20］。Du 等［21］利用凝聚法合成了包裹離子液體及四氧化三鐵納米顆粒的微膠囊，該微膠囊在微波輻照下具有良好的升溫效果，且四氧化三鐵能夠有效地輔助MR 成像， 因此該微膠囊能夠?qū)崿F(xiàn)MR 圖像引導(dǎo)下的微波熱療增敏。 Shi 等［22］利用模具法合成了直徑約345 nm 的中空二氧化鋯納米顆粒， 并在其內(nèi)部負(fù)載了具有微波增敏作用的離子液體，且由于高原子序數(shù)鋯元素的存在， 該材料具有輔助CT 成像功能。經(jīng)靜脈注射后，該納米材料借由EPR（enhanced permeability and retention）效應(yīng)可以富集在皮下腫瘤區(qū)域并顯著地增敏微波熱療［23］，且治療過(guò)程可以在CT 的實(shí)時(shí)監(jiān)控下進(jìn)行。 因此，該材料實(shí)現(xiàn)了CT圖像引導(dǎo)下的微波熱療增敏。 但是，該類材料的離子液體裝載效率及不可避免的離子泄露等問(wèn)題均成為其進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化的重要限制［24-25］。

1.2 非離子負(fù)載型

不同于在有限空間內(nèi)裝載更多的離子，非離子負(fù)載型材料主要依靠自身的形貌結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)微波作用下更多的分子或離子碰撞。 Wang 等［26］合成了一種具有層狀結(jié)構(gòu)的二硫化鉬納米花（直徑約130 nm），該材料獨(dú)特的硫-鉬-硫三明治層狀結(jié)構(gòu)主要通過(guò)弱的范德瓦爾斯力來(lái)連接。 基于這種納米級(jí)的層狀結(jié)構(gòu)，更多的分子或離子可以在該層狀空間內(nèi)實(shí)現(xiàn)強(qiáng)烈的偶極極化和離子傳導(dǎo)產(chǎn)熱，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬了材料的微波升溫原理并在體外及活體水平證實(shí)了該材料具有顯著的微波升溫效果。Li 等［27］通過(guò)快速聲化學(xué)氣溶膠法合成了直徑約250 nm 的開(kāi)口型納米爆米花材料，該材料特有的開(kāi)口型結(jié)構(gòu)可以有效地捕獲并限制更多的離子或分子，從而實(shí)現(xiàn)微波作用下的碰撞產(chǎn)熱。 另外，通過(guò)在其內(nèi)部負(fù)載化療藥物多柔比星，該材料可以實(shí)現(xiàn)微波熱療聯(lián)合化療的協(xié)同抗腫瘤策略。

2 具有吸波屬性的微波響應(yīng)型納米材料

吸波材料（microwave absorbing materials）作為一種重要的功能材料，在軍事隱身、微波通信、電磁輻射屏蔽和電磁污染防治等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，根據(jù)原理的不同可分為磁損耗型吸波材料和介電損耗型吸波材料。

2.1 磁損耗型吸波材料

磁損耗型吸波材料（如鐵、鈷、鎳及相關(guān)鐵酸鹽等）主要通過(guò)本身的鐵磁共振和渦流效應(yīng)來(lái)衰減電磁波［28-29］。 郭子義等［30］通過(guò)將具有吸波能力的納米Fe2O3與碘油、明膠等材料于超聲下共混，制備了納米Fe2O3-碘油-明膠復(fù)合物，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該復(fù)合物通過(guò)對(duì)微波能的屏蔽和吸收導(dǎo)致材料迅速升溫。進(jìn)一步以兔腎VX2 腫瘤為模型， 經(jīng)腎動(dòng)脈灌注納米Fe2O3-碘油-明膠復(fù)合物并序貫微波消融治療（2 042 MHz），結(jié)果顯示相較于對(duì)照組（單純碘油栓塞）， 含有納米Fe2O3-碘油-明膠復(fù)合物的栓塞方案能夠顯著減少腎動(dòng)脈血供并大幅提高微波能的利用率。 病理分析顯示納米Fe2O3-碘油-明膠復(fù)合物僅局限于腎動(dòng)脈系統(tǒng)內(nèi)，未向腎小球-腎小管-腎盂等處滲透，保證了其較高的生物安全性。 該研究通過(guò)剝奪腫瘤血供減少熱沉效應(yīng)并聯(lián)合吸波納米材料增強(qiáng)微波產(chǎn)熱效能， 研究結(jié)果對(duì)臨床經(jīng)動(dòng)脈栓塞聯(lián)合MWA 治療腫瘤具有極為重要的啟示意義。

2.2 介電損耗型吸波材料

介電損耗型吸波材料（如氧化鋅、鈦酸鋇、碳化硅、共軛聚合物等）主要通過(guò)介電損耗和極化弛豫將微波轉(zhuǎn)換為熱能［31-32］。 Tang 等［24］合成了一種具有吸波屬性硫錫鋅銅納米晶體，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其在2.48 GHz 處具有微波吸收峰值，而該微波頻率與醫(yī)用微波頻率（2 450 MHz）較為接近。 有趣的是，該材料在微波照射下可以產(chǎn)生單線態(tài)氧，推測(cè)可能是由于材料捕獲微波能量并誘導(dǎo)內(nèi)部電子轉(zhuǎn)移所致， 該研究首次報(bào)道了一種醫(yī)用微波頻率響應(yīng)的吸波材料介導(dǎo)的微波熱療聯(lián)合單線態(tài)氧的協(xié)同抗腫瘤策略。一種約180 nm 的高純度、高品質(zhì)、低氧含量、高氣-固轉(zhuǎn)換效率（10.46%）的石墨烯，可以響應(yīng)0.1～0.3 GHz 的微波頻段，并通過(guò)介電損耗或渦流損耗將捕獲的微波能量轉(zhuǎn)換成熱能，體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)該材料可以顯著地增強(qiáng)微波熱轉(zhuǎn)換效率且具有良好的生物相容性［33-34］。 進(jìn)一步在其表面負(fù)載熱敏物質(zhì)正十四醇包裹的脂溶性抗血管生成藥物阿帕替尼，可高效實(shí)現(xiàn)微波熱作用下的靶向藥物控釋，證實(shí)了微波熱療聯(lián)合微波釋藥這一協(xié)同抗腫瘤策略的可行性。

3 具有微波動(dòng)力屬性的微波響應(yīng)型納米材料

類似于光動(dòng)力治療， 微波動(dòng)力治療（microwave dynamic therapy， MDT）指利用微波作用下產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species，ROS）來(lái)殺傷腫瘤的治療策略，常見(jiàn)的活性氧包括過(guò)氧化氫（H2O2）、羥基自由基（·OH）、氧自由基（·O2）、單線態(tài)氧（1O2）、超氧陰離子（O2-）及臭氧（O3）等，由于該類物質(zhì)含有不成對(duì)電子，因此具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性［35］。

3.1 具有H2O2 酶活性的微波動(dòng)力納米材料

我國(guó)學(xué)者于2017 年首次提出了微波動(dòng)力治療這一新概念，F(xiàn)u 等［36］通過(guò)一步水熱法合成了直徑約60 nm 錳-鋯參雜金屬有機(jī)框架結(jié)構(gòu)的納米立方體，該材料多孔的結(jié)構(gòu)能夠顯著增強(qiáng)基于限域效應(yīng)的微波增敏效果，并利用體外實(shí)驗(yàn)精確計(jì)算出了其微波熱轉(zhuǎn)換效率達(dá)28.7%。更重要的是，該納米立方體材料可在微波作用下催化H2O2產(chǎn)生·OH，推測(cè)可能是由于微波能量使得材料內(nèi)部電子發(fā)生轉(zhuǎn)移，促使更多的H2O2由基態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，從而產(chǎn)生了大量的·OH， 活體實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)了該微波熱療聯(lián)合微波動(dòng)力治療的協(xié)同抗腫瘤策略可以抑制小鼠皮下腫瘤的生長(zhǎng)。

3.2 具有微波催化活性的微波動(dòng)力納米材料

由于微波能量?jī)H有10-3eV， 以往多認(rèn)為微波不足以破壞化學(xué)鍵從而誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基。 Wu 等［37］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)鎵銦合金（一種典型的液態(tài)金屬）超納米粒子在微波作用下可以產(chǎn)生ROS。 不同于催化H2O2產(chǎn)生ROS 的原理， 鎵銦合金超納米粒子可在微波作用下直接產(chǎn)生ROS，推測(cè)原理可能是由于部分微波能量通過(guò)局部諧振耦合導(dǎo)致材料表面產(chǎn)生高溫?zé)狳c(diǎn)。 在這些高溫?zé)狳c(diǎn)區(qū)域，材料利用微波能量驅(qū)動(dòng)電子從鎵轉(zhuǎn)移至水或氧氣從而誘導(dǎo)產(chǎn)生·OH或·O2。 進(jìn)一步以介孔二氧化鋯為基底，通過(guò)裝載離子液體和鎵銦合金構(gòu)建了直徑約210 nm 的新型納米復(fù)合體，并在小鼠皮下腫瘤及肝臟原位腫瘤模型上驗(yàn)證了該微波熱療聯(lián)合微波動(dòng)力治療的協(xié)同抗腫瘤策略。

MWA 后的殘余腫瘤復(fù)發(fā)是影響其遠(yuǎn)期療效的桎梏，通過(guò)引入多功能微波響應(yīng)型納米材料以實(shí)現(xiàn)腫瘤的協(xié)同治療是一種切實(shí)有效的抗腫瘤策略并有望突破微波消融治療的瓶頸，但是相關(guān)的微波響應(yīng)機(jī)制仍未完全明確。 今后，更多關(guān)于微波響應(yīng)型納米材料的詳細(xì)機(jī)制及基于微波響應(yīng)型納米材料的協(xié)同抗腫瘤策略（如聯(lián)合化療、放療、靶向、免疫等）值得進(jìn)一步探索，為新型微波響應(yīng)型納米材料的構(gòu)建及其抗腫瘤治療的臨床轉(zhuǎn)化提供更多理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。