張 倩，付建軍

(1.西安市中心醫(yī)院，陜西 西安 710004；2.延安大學醫(yī)學院，陜西 延安 716099)

在世界范圍內(nèi)，丙型肝炎病毒感染者約有7100萬，而在我國約有1000萬感染者[1]。丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)號稱“隱形殺手”，患者感染后通常臨床無自覺癥狀，可導致急、慢性肝炎，如果不予以重視并及時診治，病情可進展為肝硬化或肝癌[2]。目前有抗病毒治療適應證的患者可供選擇的治療措施有聚乙二醇長效干擾素和直接作用抗病毒藥物(Direct-acting antivirals，DAAs)。慢性丙肝患者曾經(jīng)常用的治療措施就是聚乙二醇長效干擾素-α(Interferon-α，IFN-α)和利巴韋林兩個藥物聯(lián)合治療24～48周[3]。但在治療期間患者可發(fā)生各種不良反應，如疲乏無力、食欲差，以及焦慮、失眠等精神心理障礙[4-6]。IFN-α治療丙型肝炎約有17%～82%的患者出現(xiàn)抑郁癥，這是其常見的不良反應，明顯高于慢性乙肝[7]。國內(nèi)研究[8]報道慢性丙肝標準化抗病毒治療抑郁癥的發(fā)生率為21.9%，明顯低于國外報道。如果患者在IFN-α治療期間發(fā)生抑郁癥，在治療結束后抑郁癥復發(fā)的風險則較高[9]；反之，治療后無抑郁癥者抑郁癥復發(fā)的風險性則較低[10]。因此，使用IFN-α治療可能對部分患者的療效有影響，甚至給其帶來一定的痛苦[11]；少數(shù)患者治療的依從性下降[12]，對其生活質量有強烈的負面影響[13-14]。在慢性丙肝治療上，盡管DAAs藥物逐漸取代了IFN-α，但DAAs治療中神經(jīng)精神癥狀也可能發(fā)生。有文獻[15]報道，既往無精神障礙的患者在治療后大約有32%出現(xiàn)抑郁癥。明確抗病毒藥物治療慢性丙肝相關抑郁癥的發(fā)病機制，及時進行相應的干預措施，對提高患者抗病毒治療的療效、依從性及安全性有重要的臨床意義?，F(xiàn)對干擾素和DAAs治療慢性丙型肝炎相關抑郁癥發(fā)病機制的研究進展進行綜述。

1 IFN-α抗病毒治療所致相關抑郁癥發(fā)病機制

目前IFN-α抗病毒治療所致相關抑郁癥的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與下列多種機制有關。

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性異常 IFN-α可誘導促炎因子白細胞介素(IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的產(chǎn)生，導致患者體內(nèi)IL-6水平明顯升高，促腎上腺皮質激素和皮質醇分泌也增加，故推測IL-6可能介導IFN-α對HPA軸活性的影響[16]，并通過刺激促腎上腺皮質激素釋放激素的生成來影響HPA軸的活性[17]，而HPA軸的活性異常也可能影響大腦與表情和情緒調節(jié)相關區(qū)域的神經(jīng)可塑性[18-19]。因此推測HPA軸活性異?？赡芘c抑郁癥的發(fā)病機制有關[20]。

1.2 腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子假說 Kenis等[21]報道，在IFN-α治療過程中，腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平下降，這與IFN-α介導的促炎性細胞因子水平的增加有關[22-24]。由于IFN-α治療可誘發(fā)免疫激活，損害BDNF相關的神經(jīng)保護作用，誘導部分抗病毒治療患者出現(xiàn)抑郁癥狀，所以推測抑郁癥的發(fā)生與BDNF的水平下降有關。

1.3 多不飽和脂肪酸(PUFAs)紊亂 長鏈Omega-6多不飽和脂肪酸花生系列中的四烯酸(AA)是一種環(huán)氧化酶-2(COX-2)酶底物，用于合成前列環(huán)素、血栓素和前列腺素，如前列腺素E2(PGE2)。PGE2可以刺激炎癥細胞因子的合成[25]，COX-2酶活性與調節(jié)吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)級聯(lián)和犬尿酸(KYN)通路的誘導密切相關。因此推測PGE2可能通過與前列腺素EP2受體結合來激活腺苷酸環(huán)化酶，導致人類單核細胞來源的樹突狀細胞中IDO mRNA轉錄增加[26]。Su等[27]認為，使用IFN-α治療后出現(xiàn)抑郁癥的患者，其基線二十碳五烯酸(EPA)水平下降，而經(jīng)EPA治療可以預防抑郁癥的出現(xiàn)。此外，COX-2和磷脂酶A2基因的遺傳變異可能通過影響EPA和二十二碳六烯酸(DHA)的水平增加IFN-α誘導抑郁癥發(fā)生的風險。Lotrich等[28]研究表明，外周血DHA水平降低、γ-亞麻酸水平和花生四烯酸/二十碳五烯酸+二十二碳六烯酸(AA/EPA+DHA)比值升高，可用來預測IFN-α治療HCV陽性患者的抑郁癥發(fā)生風險。而且，AA/EPA+DHA比值升高與外周血IL-6水平呈正相關，進一步支持PUFAs可能對炎癥有調節(jié)作用的結論。因此，PUFAs也是炎癥信號的調節(jié)因子，可能參與抑郁癥的病理生理學相關機制。

1.4 炎癥學說 大量研究[29-30]證明，IFN-α是外周和中樞內(nèi)IL-6的有效誘導劑。而腦脊液中IL-6水平升高與腦脊液中四氫葉酸濃度呈負相關[31]。此外，IL-6可誘導并激活IDO，促使色氨酸(TRP)分解代謝為KYN，耗竭腦內(nèi)的5-羥色胺[32]。KYN可在星形膠質細胞和小膠質細胞中的犬尿喹啉酸和奎因間轉化，從而調節(jié)神經(jīng)遞質的合成和釋放[33]。IFN-α在發(fā)揮其治療作用時，可導致腫瘤壞死因子水平升高，誘導并激活IDO，并經(jīng)KYN途徑引起TRP代謝異常，影響中樞內(nèi)5-羥色胺的合成，降低5-羥色胺神經(jīng)傳遞，從而對患者的情感及精神癥狀發(fā)揮調節(jié)作用[34]，導致抑郁癥發(fā)生。因此，部分抑郁癥是由炎癥引起的[35]，而IFN-α誘導的抑郁癥是一種由炎癥引起的特殊類型的抑郁癥[36]。

1.5 特定基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP) Udina等[37]研究表明，同時攜帶HTR1A G等位基因和A COMT多態(tài)性等位基因的患者經(jīng)IFN-α治療后抑郁癥發(fā)生的風險較高。研究[38]發(fā)現(xiàn)，離子型谷氨酸受體通路的幾種危險遺傳變異(包括PRKCA和RASGRF1中的一個單倍型以及MAPK3、PRKCA、PICK1、RASGRF1和RASGRF2中的幾個SNP)易誘發(fā)IFN-α誘導的抑郁癥。其可能機制為：①IFN-α及其誘導的細胞因子可誘導外周血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)IDO，從而促進TRP向KYN的分解代謝。外周血中產(chǎn)生的KYN可通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，KYN在小膠質細胞中被代謝成奎因，而后者一旦形成，就會阻礙谷氨酸的代謝，使谷氨酸水平上升并擴散到突觸外空間。擴散的谷氨酸以及奎因刺激并激活突觸外N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDARs)，導致鈣離子內(nèi)流，從而激活一系列促凋亡信號，擾亂神經(jīng)生理，最終導致抑郁癥狀。②谷氨酸水平的升高可異常刺激突觸外NMDARs，從而減少細胞表面含有α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體(AMPAR)的突觸外谷氨酸離子型受體亞單位2(GluR2)，使其更具鈣通透性，且過度刺激突觸外NMDARs，導致鈣離子內(nèi)流，引起細胞內(nèi)鈣離子水平升高，激活促凋亡通路并抑制促存活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)。因此，PICK1-PRKCA介導GluR2表達的轉運調節(jié)的促凋亡信號強度，以及促存活RAS-RAF-MAPK信號通路的內(nèi)在活性水平，可能決定神經(jīng)元的活性狀態(tài)和患者的臨床結局。由此推測，GluR2轉運和RAS-RAF-MAPK信號通路可能參與了IFN-α誘導的抑郁癥的發(fā)病機制。

1.6 細胞因子學說 王福等[39]通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α通過調節(jié)Th1/Th2平衡導致大鼠甲狀腺功能低下，從而誘發(fā)抑郁。IFN-γ和TNF-α來源于Th1細胞，通過刺激巨噬細胞、致敏淋巴細胞導致腫瘤壞死因子、IL-6等細胞因子的產(chǎn)生，同時生成氧自由基，造成甲狀腺組織的破壞及甲狀腺功能減低，而甲狀腺激素對生長發(fā)育、物質代謝、情緒調節(jié)等有調節(jié)作用。IL-4來源于Th2細胞，介導并激活免疫球蛋白G2、免疫球蛋白A等的合成，參與體液免疫調節(jié)[40]。當Th1/Th2發(fā)生失衡時，機體內(nèi)許多炎性因子水平升高，誘導并激活IDO，分解TRP，導致5-羥色胺合成減少，血中KYN含量增加，而KYN易透過血腦屏障，其本身也對患者的情緒、表情等精神神經(jīng)癥狀有負面影響[41-42]。

2 DAAs治療所致相關抑郁癥發(fā)病機制

目前丙型肝炎的治療已進入無干擾素時代，即采用DAAs治療，但抑郁癥在DAAs治療過程中仍可能發(fā)生。研究[43-44]發(fā)現(xiàn)，DAAs通過直接抑制HCV復制導致HCV特異性IFN-γ應答增加；IFN-γ通過介導吲哚胺2,3-雙加氧酶1分解TRP，導致血中谷氨酸升高和5-羥色胺水平降低，從而誘發(fā)抑郁癥的發(fā)生。

3 結 語

聚乙二醇長效干擾素曾經(jīng)是慢性丙型肝炎病毒感染的有效治療措施。盡管目前慢性丙肝的治療已經(jīng)進入無干擾素時代，但干擾素仍然是其他疾病的有效治療選擇，如多發(fā)性硬化癥、白血病及慢性乙肝。無論干擾素還是DAAs藥物，在治療慢性丙肝過程中均可導致患者發(fā)生抑郁癥。盡管基礎和臨床研究結果均支持慢性丙肝感染患者進行干擾素抗病毒治療相關抑郁癥的可能機制，但在研究過程中仍然存在下列問題：①不同研究的病例對抑郁癥的定義、評估方法存在差異，缺乏統(tǒng)一性。此外，大多數(shù)研究沒有在基線時對抑郁癥進行合理評估，并通過有效的結構化診斷訪談進行隨訪，因此其報道的發(fā)病率在很大程度上存在差異。②大多數(shù)研究樣本量均偏小，沒有進行多中心隨機雙盲前瞻性研究。③由于抑郁癥機制復雜多樣，目前的研究數(shù)據(jù)缺乏可復制性。④大多數(shù)研究都在探討干擾素相關抑郁癥的潛在機制，而沒有適當?shù)嘏懦切┮延行睦碚系K的研究對象。

此外，對于DAAs抗病毒治療期間出現(xiàn)的神經(jīng)精神障礙，雖然有臨床研究結果支持其抗病毒治療相關抑郁癥的可能機制，但仍然存在下列不足：①設計時缺乏對照組；②在治療過程中沒有對患者進行動態(tài)評估；③僅納入基因-4型患者，仍需擴大樣本量及納入其他基因型患者進行多中心前瞻性研究；④隨訪時間較短，應延長至24～48周。