張金子，宋曉琳，王澤釗，王 萍，尹 梅

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)人文社會科學(xué)學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150081)

罕見病是指患病率極低、患病人數(shù)極少的一類疾病的統(tǒng)稱，又被稱為“孤兒病”。目前世界上存在著8000多種罕見病，其中只有不足10%的罕見病有治療藥品或治療方案[1]。雖然罕見病患病率極低，但中國目前仍約有2 000萬名罕見病患者。我國罕見病患者主要面臨著無藥可治，境外有藥、境內(nèi)無藥，用藥負(fù)擔(dān)極重等問題。2016年中共中央 國務(wù)院印發(fā)的《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》在完善藥品供應(yīng)保障體系中明確指出應(yīng)積極推進(jìn)特殊人群的基本藥物保障，保障兒童用藥與完善罕見病用藥保障政策。雖然我國目前出臺了《第一批罕見病目錄》以及罕見病藥品減稅等激勵(lì)政策，但是與美國、歐盟等罕見病與孤兒藥發(fā)展較早的國家相比在孤兒藥激勵(lì)領(lǐng)域仍存在較大差距。本研究通過梳理美國與歐盟實(shí)施的孤兒藥研發(fā)激勵(lì)政策與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為健全與完善我國孤兒藥研發(fā)激勵(lì)機(jī)制提供參考。

1 孤兒藥概述

1.1 孤兒藥定義

孤兒藥(orphan drug，OD)，也被稱為罕見病用藥、罕見病藥品，是指用于預(yù)防、治療及診斷罕見疾病或者罕見狀態(tài)的藥物、醫(yī)療器械、診斷試劑及疫苗等，通常是研發(fā)投入低回報(bào)甚至無法彌補(bǔ)研發(fā)成本的藥物。孤兒藥的“孤兒”具有兩層含義：一是指專用于罕見病(又稱為“孤兒病”)的治療藥物；另外一層含義具有感情色彩，提示著政府與社會應(yīng)該對“孤兒”疾病與藥物給予更多關(guān)注。孤兒藥在世界范圍內(nèi)并沒有統(tǒng)一的定義或界定標(biāo)準(zhǔn)，美國對孤兒藥的定義為罕見病患病率低于 0.75‰，藥物費(fèi)用如果未達(dá)到20萬不足以彌補(bǔ)研發(fā)成本的藥品；歐盟將患病率低于0.5‰，并且目前沒有可以治療疾病的藥品定義為孤兒藥[2]。當(dāng)前我國對孤兒藥并未作出明確的定義或界定標(biāo)準(zhǔn)。在我國，“孤兒藥”最早出現(xiàn)在1990年孫國鳳等的《大阪大學(xué)克隆分泌胃酸的質(zhì)子泵以探索抗?jié)儎┑淖饔谩芬晃闹?，在翻譯日文文獻(xiàn)時(shí)將“orphan drug”翻譯為“孤兒藥”，自此這一詞在我國得到廣泛使用[3]。世界范圍內(nèi)對于孤兒藥品種的界定標(biāo)準(zhǔn)也存在差異，美國界定的孤兒藥包含了藥物、生物制品、醫(yī)療器材以及醫(yī)用食品營養(yǎng)品，歐盟認(rèn)定的孤兒藥僅涵蓋藥物與生物制品。

1.2 孤兒藥特點(diǎn)

孤兒藥與常見的治療藥物相比具有以下特征：罕見病患病人數(shù)少、地域分布散落，導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)招募受試者困難以及可作為循證的臨床研究數(shù)據(jù)短缺，阻礙了孤兒藥的研發(fā)進(jìn)展；罕見病雖然患病率低、患者稀少，但由于缺乏治療藥物，這些患者對于孤兒藥的需求非常迫切；由于孤兒藥市場份額小、研發(fā)投入的成本與投資回報(bào)不成正比，制藥企業(yè)自主研發(fā)意愿低。

1.3 孤兒藥研發(fā)上市歷程

美國在頒布《孤兒藥法案》(the Orphan Drug Act，ODA)前的10年里，只有不足10種孤兒藥獲批上市[4]。自O(shè)DA實(shí)施后，孤兒藥研發(fā)增長速度可觀，截至2020年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)共批準(zhǔn)上市孤兒藥559種[5]。歐盟在1999年實(shí)施《孤兒藥管理法規(guī)》前，僅有8種孤兒藥被審核通過[6]，在法規(guī)頒布后，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市的孤兒藥超過252種[7]。

我國在2008年首次引進(jìn)美國的一種孤兒藥——醋酸甲地孕酮口服混懸液，該藥物可用于被確診患有艾滋病及厭食、惡病質(zhì)或是原因不明但體重明顯減輕的患者[8]。我國在2012年成立了一家專注于孤兒藥研發(fā)的企業(yè)——北?？党桑⒊晒ρ兄迫缰委熀嗵厥暇C合征等多種罕見病國產(chǎn)的治療藥物。雖然我國有可以自主研發(fā)孤兒藥的制藥企業(yè)，但是較美國與歐盟仍有較大差距，目前我國孤兒藥仍主要依賴進(jìn)口以及仿制藥。2018年5月，由國家衛(wèi)健委等五部門聯(lián)合印發(fā)的《第一批罕見病目錄》中涉及的121種罕見病，在中國獲批的有83種藥物[9]。于2022 年1月1日開始執(zhí)行最新調(diào)整的國家醫(yī)保藥品目錄，該目錄新增了包括諾西那生鈉注射液等7種罕見病藥品。

目前納入醫(yī)保目錄的孤兒藥分為甲類和乙類，共計(jì)62品類，其中甲類15種、乙類47種。納入甲類目錄的孤兒藥必須是臨床治療必需、使用廣泛、療效好，同類藥品中價(jià)格低的藥品，并且藥費(fèi)全額納入報(bào)銷范圍；被納入乙類的孤兒藥須為可供臨床治療選擇使用、療效好，同類藥品中比甲類藥品價(jià)格高的藥品，另外，乙類藥品需要個(gè)人自付一定比例，報(bào)銷比例較甲類藥品低[10]。

雖然目前可以看到孤兒藥陸續(xù)在我國獲批并且逐漸納入醫(yī)保目錄，但是我國仍在孤兒藥方面存在迫切的需求。2018-2020年美國FDA共計(jì)批準(zhǔn)的160種創(chuàng)新藥中，孤兒藥品種達(dá)到86個(gè)，而我國國家藥品監(jiān)督管理局審批的153種創(chuàng)新藥中孤兒藥僅有27個(gè)[11]。我國迫切需要孤兒藥的背后，也提示我國目前孤兒藥研發(fā)仍處于初級階段。

2 國外孤兒藥研發(fā)激勵(lì)政策

2.1 美國孤兒藥研發(fā)激勵(lì)政策

2.1.1 立法方面的激勵(lì)政策

1983年美國頒布了世界上首個(gè)針對孤兒藥的立法——《孤兒藥法案》(ODA)。自O(shè)DA頒布至今已經(jīng)針對孤兒藥進(jìn)行4次重大修改，分別于1985年修訂對孤兒藥市場獨(dú)占期條款、1997年增加豁免孤兒藥審評費(fèi)用條款、2007年增加豁免孤兒藥處方藥或生物制品批準(zhǔn)或許可的產(chǎn)品費(fèi)及場地費(fèi)條款、2017年修訂臨床試驗(yàn)稅收抵免條款[12]。FDA于1982年專門成立了孤兒藥研發(fā)辦公室(office of orphan products development,OOPD)，主要工作是負(fù)責(zé)制定與修訂孤兒藥政策，并同時(shí)負(fù)責(zé)實(shí)施ODA的各項(xiàng)條例，為鼓勵(lì)孤兒藥研發(fā)給予多種方式的激勵(lì)政策。

同時(shí)，法律規(guī)定只有被政府授予孤兒藥身份的藥品才可享受針對孤兒藥研發(fā)的多項(xiàng)激勵(lì)政策，因此，新研發(fā)藥品需要進(jìn)行孤兒藥資格認(rèn)定(orphan drug designation，ODD)申請。準(zhǔn)備申請孤兒藥身份的研發(fā)企業(yè)可以在遞交新藥申請(new drug application，NDA)或者生物制品許可申請(biologics license application，BLA)之前的任何時(shí)間內(nèi)向FDA提交申請資料，包括：申請何種孤兒藥、治療的疾病符合罕見病定義、目前的研究進(jìn)展、藥物研發(fā)過程及此藥物可治療罕見病或者優(yōu)于現(xiàn)有療法的支持性證據(jù)等。OOPD將依據(jù)企業(yè)提交的孤兒藥申請資料進(jìn)行審核并在90天內(nèi)予以答復(fù)。通過審核獲得孤兒藥身份認(rèn)定的藥品意味著FDA承認(rèn)該藥品治療某種罕見疾病的潛力，可以享受《孤兒藥法案》中對于孤兒藥的研發(fā)激勵(lì)政策。

2.1.2 研發(fā)階段的激勵(lì)政策

獲得孤兒藥身份的藥品相對于普通新藥在研發(fā)階段可獲得多項(xiàng)研發(fā)激勵(lì)。①政府研發(fā)資助。美國政府設(shè)立專項(xiàng)資金通過FDA資助制藥企業(yè)以及科研機(jī)構(gòu)研發(fā)孤兒藥。目前，美國政府提供的專項(xiàng)資金每年不少于2 000萬美元，對于Ⅰ期臨床試驗(yàn)最多可獲得連續(xù)3年的25萬美元資助，對于Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)最多可獲得連續(xù)4年的50萬美元資助。②稅收優(yōu)惠。在孤兒藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，50%的臨床試驗(yàn)費(fèi)用可用于抵消稅款，剩余50%的臨床試驗(yàn)費(fèi)用可用于減少稅款，并且實(shí)施的有效時(shí)間可以往前延伸3年，往后延伸15年，最終免稅額度可高達(dá)70%。③免除新藥申請費(fèi)。FDA從2007年規(guī)定可以免除孤兒藥審批注冊有關(guān)費(fèi)用，包括新藥申請費(fèi)、產(chǎn)品費(fèi)以及儀器費(fèi)等。例如FDA在2022年的新藥申請費(fèi)用為每種藥310萬美元。④研究建議。FDA可提供孤兒藥臨床和非臨床研究的書面建議，ODA鼓勵(lì)孤兒藥研發(fā)企業(yè)設(shè)計(jì)臨床研究方案，并且允許已經(jīng)無其他可治療藥物或是急需新藥治療的罕見病患者加入臨床研究。

2.1.3 上市審批與流通階段的激勵(lì)政策

ODA規(guī)定采用“身份認(rèn)定(ODD)+上市審批”兩步式對孤兒藥進(jìn)行注冊，在孤兒藥上市審批階段，美國并沒有針對孤兒藥設(shè)立專門的審批程序，但孤兒藥的特殊身份和臨床價(jià)值符合治療嚴(yán)重疾病的新藥加速評審?fù)ǖ繹13]。FDA設(shè)置了四種加速評審?fù)ǖ溃孩賰?yōu)先審評：在提交NDA/BLA后企業(yè)即可向FDA提出申請，取得優(yōu)先審評資格的孤兒藥僅代表獲得了比普通新藥更早被評審的資格，審評時(shí)間平均從標(biāo)準(zhǔn)審評的13個(gè)月縮短到6個(gè)月[14]。②加速審評：企業(yè)在臨床試驗(yàn)階段即可提出申請，加速審評有利于在孤兒藥研發(fā)中采用更為靈活的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如利用替代終點(diǎn)作為審評依據(jù)，縮短審評時(shí)間，待孤兒藥上市后補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)證明替代終點(diǎn)的真實(shí)有效。③快速通道：企業(yè)可在臨床試驗(yàn)提交至NDA/BLA期間進(jìn)行申請，快速通道允許孤兒藥的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行滾動提交，這意味著在提交NDA/BLA之前企業(yè)即獲得了與FDA溝通的優(yōu)勢，雙方主要就怎樣設(shè)計(jì)更為合理的臨床試驗(yàn)以提高孤兒藥獲批展開交流。④突破性治療：企業(yè)可以綜合運(yùn)用FDA設(shè)立的所有審評通道，盡可能地縮短孤兒藥上市審批時(shí)間。通過上市審批通道最快的孤兒藥審批時(shí)間縮短為6個(gè)月[14]。

經(jīng)過身份認(rèn)定和FDA上市審批的孤兒藥，從NDA/BLA被批準(zhǔn)開始計(jì)算可獲得7年孤兒藥市場獨(dú)占期，對于應(yīng)用于兒科的孤兒藥可額外增加6個(gè)月的獨(dú)占期。在獨(dú)占期內(nèi)，F(xiàn)DA對具有相同適應(yīng)證的藥物將不再批準(zhǔn)上市。但也存在特殊情況，當(dāng)該種孤兒藥撤市、藥物持有人授權(quán)允許或申報(bào)的新藥在臨床上更具有優(yōu)越性，在市場獨(dú)占期保護(hù)內(nèi)也允許具有相同適應(yīng)證的孤兒藥上市。對于首仿藥，美國出臺的藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法案規(guī)定，在“專利無效或是確定批準(zhǔn)申請的藥物不會侵犯專利”的條件下，第一個(gè)向FDA遞交簡化新藥申請的藥物在獲批后將擁有180天的市場獨(dú)占期[15]。

如果已經(jīng)研發(fā)成功的孤兒藥是用于治療兒童罕見病，那么孤兒藥持有人可獲得一張優(yōu)先審評劵。使用該審評劵的藥物可以比其他藥物優(yōu)先獲得審評資格，使藥物的審評周期從10個(gè)月縮短到6個(gè)月，并且優(yōu)先審評劵可轉(zhuǎn)讓并且轉(zhuǎn)讓次數(shù)不限。目前世界上轉(zhuǎn)讓價(jià)格最高的一張優(yōu)先審評劵是美國聯(lián)合治療公司以3.5億美元價(jià)格將其轉(zhuǎn)讓給美國的艾伯維生物技術(shù)公司。

美國的孤兒藥定價(jià)由市場機(jī)制決定，藥企可依據(jù)市場所能承受的最高價(jià)格進(jìn)行孤兒藥定價(jià)。美國的孤兒藥定價(jià)平均是普通藥品的6～7倍，例如可治療遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的孤兒藥——伏瑞替金尼酯，能一次性治愈遺傳性兒童致盲病癥，這款藥物每劑定價(jià)276萬美元[16]。

2.1.4 非營利組織的有力支持

除政府為孤兒藥研發(fā)企業(yè)提供資助外，作為直接利益攸關(guān)者的罕見病患者組織通過社會力量募集孤兒藥公益基金，這些公益基金可為孤兒藥研發(fā)企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)提供重要的資金支持。以罕見病瑞特綜合征為例，美國約有1.5萬名患者，世界范圍約有35萬名患者[17]。自1980以來分布在美國和歐盟等多個(gè)瑞特綜合征患者組織募集到近億美元的公益基金，并且將基金應(yīng)用于該類疾病的基礎(chǔ)研究以及藥物研發(fā)等方面。

作為一個(gè)長期致力于推動罕見病與孤兒藥政策改進(jìn)的美國EveryLife基金會，針對孤兒藥研發(fā)過程中受試者招募困難、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲取困難等問題，提出罕見病患者組織與孤兒藥研發(fā)機(jī)構(gòu)合作的模式，并構(gòu)建一個(gè)罕見病患者參與到孤兒藥研發(fā)不同階段的一個(gè)系統(tǒng)性框架[17]。臨床前研究階段，患者組織為罕見病的基礎(chǔ)研究提供資金與人力支持，為研究者在收集發(fā)病病因、疾病發(fā)展機(jī)制等方面提供協(xié)助；在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，為研究者確定合適的生物標(biāo)志物以及臨床重點(diǎn)提供協(xié)助，對治療可能產(chǎn)生的作用進(jìn)行合理評估，同時(shí)幫助研究者招募臨床試驗(yàn)的受試者；在臨床試驗(yàn)階段，為研究者更全面掌握與評估研發(fā)藥物的治療風(fēng)險(xiǎn)與收益提供協(xié)助；在孤兒藥評價(jià)階段，罕見病患者組織提供的意見可以作為有關(guān)監(jiān)管部門的決策參考。

2.2 歐盟孤兒藥研發(fā)激勵(lì)政策

2.2.1 立法方面的激勵(lì)政策

歐盟于1999年頒布《孤兒藥管理法規(guī)》，該法規(guī)旨在激勵(lì)孤兒藥的研發(fā)與上市，為歐洲各國孤兒藥法規(guī)制定奠定了法律基礎(chǔ)。歐洲藥品管理局(EMA)負(fù)責(zé)統(tǒng)一管理歐盟范圍內(nèi)醫(yī)療產(chǎn)品有關(guān)事宜，并專門成立孤兒藥品委員會(COMP)負(fù)責(zé)提供對申報(bào)的孤兒藥是否給予身份認(rèn)定等評估性意見，歐盟委員會(EC)依據(jù)COMP的評估意見作出最終的孤兒藥認(rèn)定。獲得孤兒藥身份的藥品將由歐盟人用藥品委員會(CHMP)進(jìn)行上市審批并給予審評意見，最終由EC依據(jù)CHMP的審評意見作出評審決定。

歐盟也規(guī)定研發(fā)的新藥必須先獲得“孤兒藥身份”，才可享受多項(xiàng)孤兒藥研發(fā)的激勵(lì)政策。歐盟的孤兒藥身份認(rèn)定類似于美國模式，只有研發(fā)企業(yè)向EMA申請“孤兒藥認(rèn)定”，經(jīng)由COMP評估以及EC認(rèn)定后具備孤兒藥身份，才可享有一系列孤兒藥研發(fā)激勵(lì)政策。

2.2.2 研發(fā)階段的激勵(lì)政策

在研發(fā)階段歐盟出臺了一系列的激勵(lì)政策鼓勵(lì)孤兒藥研發(fā)。①免除監(jiān)管費(fèi)用。取得孤兒藥身份認(rèn)定的企業(yè)可以減免包括方案援助費(fèi)、審批的檢查費(fèi)、孤兒藥營銷授權(quán)申請費(fèi)、第一年?duì)I銷授權(quán)后活動費(fèi)、EMA科學(xué)服務(wù)費(fèi)等費(fèi)用。特別是EMA對中小企業(yè)(SME)采取力度更大的費(fèi)用減免措施。例如對于SME的第一年?duì)I銷授權(quán)后活動費(fèi)以及EMA科學(xué)服務(wù)費(fèi)減免100%，大企業(yè)則沒有減免激勵(lì)[18]。②提供研發(fā)資助。歐盟對于孤兒藥的研發(fā)資助一般是通過各成員國自行發(fā)放，同時(shí)歐盟制定多個(gè)框架計(jì)劃，這些計(jì)劃均會資助多個(gè)孤兒藥項(xiàng)目。例如：第七框架計(jì)劃(FP7)資助超過120個(gè)關(guān)于罕見病和孤兒藥研發(fā)的項(xiàng)目，累計(jì)提供資金超過6.2億歐元，“地平線2020”計(jì)劃也為罕見病研究提供9億歐元的資金[18]。③提供協(xié)議援助。協(xié)議援助是由EMA提供的一種科學(xué)建議形式，旨在優(yōu)化孤兒藥物的臨床開發(fā)，使孤兒藥研發(fā)企業(yè)有機(jī)會得到孤兒藥研究計(jì)劃的科學(xué)建議，確保非臨床和臨床工作都符合監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求與期望。④加強(qiáng)臨床試驗(yàn)合作與數(shù)據(jù)共享。由于孤兒藥研發(fā)困難，歐盟采取歐盟內(nèi)部成員國的信息數(shù)據(jù)共享以及國際間的研發(fā)合作。歐盟內(nèi)部如德國、法國、比利時(shí)等7個(gè)國家建立了關(guān)于孤兒藥研究信息的公共數(shù)據(jù)庫以及公開機(jī)制[19]。在國際上，EMA與FDA、澳大利亞治療產(chǎn)品管理局合作研發(fā)孤兒藥，在合作期間共享孤兒藥研究信息與評估報(bào)告，以加快孤兒藥研發(fā)上市[20]。

2.2.3 上市審批與流通階段的激勵(lì)政策

為簡化孤兒藥的審批程序，EMA對孤兒藥的審批上市采取集中式審批，這意味著申請的企業(yè)無需向每個(gè)成員國政府提交單獨(dú)的上市申請，便于孤兒藥能同時(shí)接受所有成員國的批準(zhǔn)，經(jīng)批準(zhǔn)上市后的孤兒藥即可在所有成員國內(nèi)流通與銷售。

EMA有四種適用于孤兒藥的加速審批通道，分別是加速審批、有條件審批、特殊審批以及PRIME。加速審批需要具有孤兒藥身份的新藥證明符合“重大公共衛(wèi)生需求”，該審批可將審評時(shí)間從標(biāo)準(zhǔn)審評的210天縮短到150天。有條件審批與特殊審批都適用于孤兒藥研發(fā)的數(shù)據(jù)不完整情況，在批準(zhǔn)上市前收集到完整數(shù)據(jù)的可能性非常低的孤兒藥申請。二者的區(qū)別在于申請有條件審批需要證明孤兒藥具有正面的風(fēng)險(xiǎn)/收益平衡，審批通過后被授予1年有效期，每年需要再次注冊直至正式批準(zhǔn)，審評時(shí)間可能為150天，也可能為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)長；特殊審評對于提交的證據(jù)完整性要求更低，審批通過后每年需重新評估風(fēng)險(xiǎn)收益，有效期為5年，審評時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)長。PRIME通道適用于未上市、只具有初步臨床數(shù)據(jù)的新藥，其優(yōu)勢是可以與專業(yè)的審評員進(jìn)行交流，優(yōu)化臨床試驗(yàn)加速研發(fā)，上市批準(zhǔn)自動符合加速審評程序[21]。

被批準(zhǔn)上市的孤兒藥在歐盟各成員國內(nèi)將享有10年的市場獨(dú)占期，對于符合兒科研究計(jì)劃的孤兒藥可延長至12年。但在市場獨(dú)占期的第6年會對孤兒藥進(jìn)行調(diào)查，如果孤兒藥在6年內(nèi)銷售額足夠高，孤兒藥持有人則會失去往后4年的市場獨(dú)占期。同時(shí)與美國類似，如出現(xiàn)孤兒藥撤市、藥物持有人授權(quán)允許等情況時(shí)，在市場獨(dú)占期內(nèi)也可以批準(zhǔn)具有相同適應(yīng)證的孤兒藥上市。

孤兒藥的定價(jià)由歐盟各成員國自行決定，各國對孤兒藥定價(jià)采取的方式并不一致。例如意大利與法國采取政府與藥企談判方式制定孤兒藥價(jià)格，比利時(shí)統(tǒng)一制定孤兒藥價(jià)格，瑞典由企業(yè)自行定價(jià)但是會限制一定的利潤水平。

2.2.4 非營利組織的有力支持

非營利組織可將已上市的孤兒藥重新利用。研發(fā)一款孤兒藥的成本非常高，但是將重組藥物推向市場的成本明顯降低，例如，非營利組織的“被忽視疾病的治療藥物”倡議在10年的時(shí)間里獲得了6種治療批準(zhǔn)，并另外研發(fā)了26種藥物，共計(jì)花費(fèi)2.9億美元[22]。另外，非營利組織在激勵(lì)孤兒藥研發(fā)領(lǐng)域最重要的是融資問題。盡管可以通過舊藥新用節(jié)約研究資金，但是孤兒藥研發(fā)費(fèi)用仍然巨大。非營利組織可利用一些融資替代模式激勵(lì)孤兒藥研發(fā)。如：風(fēng)險(xiǎn)慈善，即孤兒藥由一家慈善機(jī)構(gòu)和一家藥企合作研發(fā)。Ivacaftor(用于治療囊性纖維化)是第一個(gè)通過“風(fēng)險(xiǎn)慈善”研發(fā)的孤兒藥，該融資替代模式是由囊性纖維化基金會提出的，資助藥企研發(fā)一種孤兒藥，賺取的利潤可不斷循環(huán)資助其他孤兒藥研發(fā)。社會影響債券，是一個(gè)或多個(gè)政府機(jī)構(gòu)與孤兒藥研發(fā)組織協(xié)定，政府指定研究結(jié)果并承諾如果研發(fā)組織能夠?qū)崿F(xiàn)該研究結(jié)果，會向其支付預(yù)先商定的費(fèi)用。如英國慈善機(jī)構(gòu)Findacure為國民醫(yī)療服務(wù)體系護(hù)理成本較高的罕見疾病仿制藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供資金。待孤兒藥研發(fā)成功后國民醫(yī)療服務(wù)體系會提供超說明書處方并且使罕見病患者的藥物費(fèi)用降低，最后國民醫(yī)療保險(xiǎn)會將其部分儲蓄返還給慈善機(jī)構(gòu)作為研發(fā)成功的報(bào)酬[22]。

3 國外孤兒藥研發(fā)激勵(lì)機(jī)制對我國的啟示

3.1 保障罕見病患者生命權(quán)與健康權(quán)

生命權(quán)與健康權(quán)都是公眾的基本權(quán)利，這意味著每個(gè)社會成員都應(yīng)享有醫(yī)療資源，不能因?yàn)榧膊☆愋汀⒅Ц赌芰Φ确矫娴牟町惗鴵p害應(yīng)享有的權(quán)利[23]。罕見病患者由于生理、心理等原因處于弱勢地位，但作為社會成員同樣享有生命權(quán)和健康權(quán)，同樣應(yīng)該享有醫(yī)療資源。目前，我國罕見病患者普遍存在著無藥可治或境外有藥、境內(nèi)無藥等困境，為保護(hù)罕見病患者的生命權(quán)與健康權(quán)，我國政府應(yīng)在孤兒藥研發(fā)激勵(lì)工作中發(fā)揮主導(dǎo)作用，建立孤兒藥研發(fā)激勵(lì)機(jī)制，醫(yī)藥企業(yè)須主動履行道德與倫理的責(zé)任，積極開展孤兒藥研究。

同時(shí)，我國應(yīng)加快孤兒藥立法工作，設(shè)置專門的孤兒藥管理機(jī)構(gòu)，為孤兒藥從臨床試驗(yàn)至獲批上市制定一系列的政策激勵(lì)措施，鼓勵(lì)藥企研發(fā)孤兒藥。制藥公司不但要履行一般公司的倫理責(zé)任，還必須履行保障公民身體健康權(quán)益的特殊倫理責(zé)任。承擔(dān)倫理責(zé)任與追求經(jīng)濟(jì)利益是辯證統(tǒng)一的。制藥企業(yè)在追求經(jīng)濟(jì)利益研發(fā)孤兒藥的同時(shí)也保證了罕見病患者獲得生命健康的權(quán)利。我國制藥企業(yè)在孤兒藥研發(fā)領(lǐng)域應(yīng)“首仿”與“首創(chuàng)”齊頭并進(jìn)。一方面鼓勵(lì)制藥企業(yè)搶仿孤兒藥，另一方面應(yīng)鼓勵(lì)藥企研發(fā)在我國較為高發(fā)的罕見病治療藥物。同時(shí)制藥企業(yè)可以與科研院所、地方醫(yī)藥單位、跨國企業(yè)之間開展合作，提高孤兒藥研發(fā)水平，讓罕見病患者的生命權(quán)與健康權(quán)得到保障。

3.2 提升罕見病患者的用藥公正性與可及性

公正原則在醫(yī)療領(lǐng)域表現(xiàn)為在基本醫(yī)療保健需求上做到絕對公正，即每個(gè)社會成員都有平等的機(jī)會享有醫(yī)療衛(wèi)生資源。醫(yī)療衛(wèi)生資源的公正分配是每一位社會成員都能享有健康權(quán)的前提。為保障罕見病患者在醫(yī)療衛(wèi)生資源的公平性，應(yīng)該實(shí)現(xiàn)罕見病患者與普通患者享有平等的藥品可及性，不同地域間的罕見病患者享有的醫(yī)療衛(wèi)生資源基本相同。保障罕見病患者用藥公平性，需要政府、藥企、罕見病組織等多方面的共同努力。政府可以發(fā)揮主導(dǎo)作用，對罕見病治療水平落后的地區(qū)給予更多的資金與政策激勵(lì)。推動罕見病診療水平較高地區(qū)支援罕見病診療水平落后的偏遠(yuǎn)地區(qū)，提升偏遠(yuǎn)地區(qū)的罕見病診療水平。非營利組織在激勵(lì)孤兒藥研發(fā)，保障罕見病患者獲得平等的醫(yī)療資源方面也發(fā)揮著重要作用。非營利組織可通過慈善捐助、與藥企合作投資孤兒藥等資金籌集方式激勵(lì)孤兒藥研發(fā)。由于罕見病患者分布零散，罕見病組織有較強(qiáng)號召力，可以使罕見病患者凝聚起來發(fā)揮自身獨(dú)特優(yōu)勢。例如，促進(jìn)患者注冊登記、罕見疾病的基礎(chǔ)性研究、為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與受試者招募等方面提供幫助，這不僅有利于藥企研發(fā)藥物，更有利于滿足罕見病患者獲得藥物的公平性，使罕見病患者早日重獲健康。

3.3 保護(hù)罕見病患者臨床試驗(yàn)中的知情權(quán)與隱私權(quán)

藥物臨床試驗(yàn)是孤兒藥研發(fā)過程中非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。絕大多數(shù)的罕見病處于無法醫(yī)治的狀態(tài)，這些患者長期面臨著身體與心理的雙重折磨，而孤兒藥的臨床試驗(yàn)會給予這些罕見病患者治療的希望。罕見病患者作為弱勢群體，可能會因無法自主參與知情同意的過程而無法充分表達(dá)自己的意愿，可能會因治療的急迫性以及經(jīng)濟(jì)條件等因素更容易被誘導(dǎo)和支配。另外，由于罕見病多為遺傳性疾病，研究結(jié)果的公開常常會導(dǎo)致患者及其家屬的隱私難以得到保障[24]。

知情同意與倫理審查是保障孤兒藥臨床試驗(yàn)受試者權(quán)利的重要措施。在臨床試驗(yàn)過程中，研究者應(yīng)提高對受試者的隱私保護(hù)，充分尊重受試者享有的知情同意權(quán)與自主選擇的權(quán)利，使受試者完全出于自愿參與孤兒藥臨床試驗(yàn)。在公布研究結(jié)果時(shí)，保護(hù)受試者及其家庭的隱私信息，避免對有關(guān)主體造成不必要的傷害和隱私泄露的不利影響。倫理委員會應(yīng)發(fā)揮倫理監(jiān)管作用，注意保護(hù)孤兒藥臨床試驗(yàn)中受試者的知情同意、隱私權(quán)、自主選擇權(quán)等，在試驗(yàn)過程中增加對研究風(fēng)險(xiǎn)的把控與防范措施。孤兒藥臨床試驗(yàn)是保障罕見病患者生命權(quán)、健康權(quán)與用藥公平的重要途徑，既不能為保障受試者的權(quán)利而限制孤兒藥臨床試驗(yàn)的開展，也不能為追求孤兒藥研發(fā)而損害受試者權(quán)益[25]。應(yīng)該遵循尊重、有利、公正的倫理原則，設(shè)計(jì)科學(xué)的孤兒藥臨床試驗(yàn)方案，嚴(yán)格招募受試者，保護(hù)罕見病患者臨床試驗(yàn)中的各項(xiàng)權(quán)利，用倫理保護(hù)為罕見病受試者提供一道安全保障。