鄭 偉, 萬先文

(南昌大學第一附屬醫(yī)院 麻醉科, 江西 南昌, 330006)

近年來，隨著快速康復外科的興起及床旁超聲技術的普及，周圍神經(jīng)阻滯(PNB)越來越受到重視[1-2]。相較于全身麻醉，神經(jīng)阻滯麻醉術中的生命體征更加平穩(wěn)，可有效減少阿片類藥物及其他全麻藥用量，從而降低呼吸抑制、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良事件的發(fā)生率，促進患者快速康復。神經(jīng)阻滯作為多模式鎮(zhèn)痛的一部分，還可提供充分的術后鎮(zhèn)痛，在降低醫(yī)療費用的同時，有利于提高患者滿意度。然而，單次使用傳統(tǒng)局部麻醉藥行神經(jīng)阻滯往往有效作用時間不足，目前已有多種手段可延長阻滯時間，提高術后鎮(zhèn)痛效果。一是在神經(jīng)周圍置入導管連續(xù)給藥，但導管護理相對困難，有出現(xiàn)局部感染、導管移位或脫出的風險。二是使用諸如布比卡因脂質體這類較新的超長效局部麻醉藥，單次作用時間可達72 h, 但其有效性及安全性尚需更多研究以驗證[3]。在局部麻醉藥中加入腎上腺素、可樂定、右美托咪定、氯胺酮、阿片類藥物、地塞米松(DEX)等輔助藥物，也是提升阻滯效果的一種重要手段[4-5]。本文就DEX在神經(jīng)阻滯中的最新臨床成果展開綜述。

1 藥理特點及作用機制

DEX是一種臨床常見的長效糖皮質激素，組織半衰期36～54 h, 藥理作用包括抗炎、免疫抑制、抗過敏、抗休克等。圍術期常應用DEX降低術后惡心嘔吐的發(fā)生率。DEX作為佐劑延長局部麻醉藥神經(jīng)阻滯作用時間的具體機制尚不十分明確，可能的機制包括: 通過糖皮質激素受體作用，促進無髓鞘C纖維上的抑制性鉀離子通道激活，從而抑制該纖維傳導傷害性刺激[6]; 提高局部血管對兒茶酚胺類血管活性物敏感性，通過間接縮血管效應及降低血管通透性使得血液對局部麻醉藥物的吸收減緩; 全身系統(tǒng)性抗炎作用，抑制炎性介質產(chǎn)生從而增強鎮(zhèn)痛作用[7]。

2 作用效果

局部麻醉藥中添加DEX作為佐劑已廣泛應用于腹橫肌平面、坐骨神經(jīng)、臂叢、胸椎旁等多種臨床常見的神經(jīng)阻滯中。一項隨機對照研究[8](共納入575例接受腹橫肌平面阻滯的患者)的Meta分析結果顯示，在術后4、6、12 h, DEX組的視覺模擬評分法(VAS)評分較對照組顯著降低，術后24 h阿片類藥物用量也有所減少，且術后首次追加鎮(zhèn)痛藥時間較對照組晚3 h。HAZRATI E等[9]在指神經(jīng)阻滯中也發(fā)現(xiàn)利多卡因配伍DEX可改善術后鎮(zhèn)痛效果。BUDANIA L S等[10]對50例中耳乳突手術患者行耳神經(jīng)阻滯后發(fā)現(xiàn), 0.25%的布比卡因加入2 mg DEX作為佐劑后，鎮(zhèn)痛時間顯著延長，術后鎮(zhèn)痛藥需求量也有所減少。隨著超長效的布比卡因脂質體進入臨床，已有研究[11]表明在肌間溝臂叢阻滯的非劣效性試驗中，使用DEX作為普通布比卡因佐劑，與僅用布比卡因脂質體的作用效果相當。PEHORA C等[12]曾發(fā)表一篇納入35項RCT研究的Meta分析，納入的文獻以上肢手術為主, PNB借助體表標記盲探、找異感，或使用神經(jīng)刺激儀、超聲引導下完成，使用的局部麻醉藥包括0.5%羅哌卡因、0.5%布比卡因或左布比卡因、1.5%利多卡因及甲哌卡因、丙胺卡因，加入DEX的劑量從4 mg至10 mg不等，在納入27項RCT研究共1 625例患者后發(fā)現(xiàn), DEX組感覺阻滯時間較安慰劑組延長6.70 h (95%CI為5.54～7.85), 且運動阻滯時間延長也可達5.87 h (95%CI為4.44～7.30), 研究還發(fā)現(xiàn)DEX組術后12 (MD-2.08, 95%CI為-2.63～-1.53)、24 (MD-1.63, 95%CI為-2.34～-0.93) h VAS評分更低, 24 h阿片類藥物消耗量(MD19.25 mg, 95%CI為5.99～32.51)更少。然而此研究發(fā)表后, NOORI N等[13]使用與該Meta分析所納入文獻濃度一致的布比卡因，對接受門診足踝手術的患者行腘神經(jīng)及隱神經(jīng)阻滯后發(fā)現(xiàn), 0.5%布比卡因中加入8 mg DEX后鎮(zhèn)痛時間并未顯著延長。同時，一項納入60例女性患者的前瞻性RCT[14]結果顯示，在單側乳房切除術中，應用0.2%羅哌卡因行胸神經(jīng)阻滯，局麻藥中加入8 mg DEX的試驗組較對照組并未延長鎮(zhèn)痛時間(P=0.680), 2組術后72 h阿片類消耗量及VAS評分比較，差異也無統(tǒng)計學意義。

上述研究結果提示DEX作為PNB佐劑的臨床效果仍需進一步探討。既往Meta分析本身受所納入研究的低質量證據(jù)及較大臨床異質性影響，譬如不同的阻滯部位與阻滯技術、不同劑量的DEX、加或不加腎上腺素等，其結論尚不完全可靠。為了進一步探究PNB中應用DEX的藥效學, MARHOFER P等[15]招募24位健康男性志愿者完成了一項隨機、三盲、交叉研究，該研究中對每位志愿者應用0.56%羅哌卡因進行3次超聲引導下尺神經(jīng)阻滯，每次間隔最少7 d, 1次為對照組, 1次為神經(jīng)周圍注射4 mg地塞米松組, 1次為靜脈注射4 mg地塞米松組，若以患者對針刺測試給出的VAS評分評估感覺阻滯情況，則3組間的感覺阻滯持續(xù)時間及起效時間差異不顯著。該研究雖然提示DEX在志愿者中對延長感覺阻滯時間并無幫助，其對神經(jīng)組織似乎無直接作用，但仍不足以徹底否定DEX在臨床觀察中所顯示的效果。

3 給藥途徑及劑量

除了將DEX加入到局部麻醉藥液中注射于外周神經(jīng)周圍外，直接靜脈注射也可獲得一定效果。HONG B等[16]分析了120例接受鎖骨上臂叢阻滯的上肢骨科手術，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，靜脈給予10 mg DEX的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間延長了2.6 h。而在一項共納入5 728例患者的網(wǎng)狀Meta分析[17]中，僅應用局麻藥行鎖骨上臂叢神經(jīng)阻滯的對照組其感覺阻滯、運動阻滯及鎮(zhèn)痛持續(xù)時間分別為401 (95%CI為366～435)、369 (95%CI為330～408)及435(95%CI為386～483) min, 靜脈給予DEX, 則上述時間較對照組分別延長477 (95%CI為160～795)、289 (95%CI為129～448)及478(95%CI為277～679) min, 效果較為顯著。該研究同時發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍給藥與靜脈給藥在上述阻滯時間上并無顯著差異(該研究中定義差異超過2 h為顯著)，這也側面佐證了DEX可能是通過全身系統(tǒng)性抗炎作用而增強鎮(zhèn)痛效果。HEESEN M等[18]對10項低偏移風險的高質量研究進行Meta分析，共納入783例患者，結果顯示神經(jīng)周圍給藥較靜脈給藥鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長241 min (95%CI為87～394), TSA序貫分析提示樣本量已足夠，統(tǒng)計結論趨于穩(wěn)定，說明神經(jīng)周圍給藥有更長的感覺、運動阻滯時間，但該研究存在的發(fā)表偏移可能使結論具有一定局限性。BHATIA N等[19]的一項藥效學研究顯示，在鎖骨上臂叢阻滯中, DEX在2種不同給藥方式下，最大血漿藥物濃度及其達峰時間是近似的，神經(jīng)周圍給藥后，大部分經(jīng)系統(tǒng)性吸收而發(fā)揮全身性作用。雖然神經(jīng)周圍應用DEX在慢性疼痛治療中較常見，但考慮到將DEX作為佐劑，并應用于延長術中感覺及運動阻滯時間及術后鎮(zhèn)痛持續(xù)時間等方面，相關機構尚未正式批準，故臨床使用仍需謹慎。

既往研究[12]中, DEX的使用劑量多為8 mg, 而1、2、2.5、4、5、7.5、10 mg也均有報道。GOUDA N等[20]在對79例接受0.5%羅哌卡因臂叢阻滯的骨科患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)周圍給予1 mg DEX即可有效延長感覺阻滯時間，而2 mg及4 mg組與1 mg組并無統(tǒng)計學差異。而一項納入33項隨機對照研究共包含2 138例患者的Meta回歸分析[21]則顯示，在接受臂叢阻滯的上肢手術患者中，周圍神經(jīng)給予4 mg DEX其作用即達到封頂效應，可使中短效、長效局麻藥的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間分別增加6 h及8 h，而繼續(xù)增加劑量并不會使鎮(zhèn)痛持續(xù)時間進一步延長。隨后發(fā)表的一項納入360例超聲引導鎖骨下臂叢阻滯的多中心隨機對照研究[22]也印證了該觀點，該研究雖然認為布比卡因、利多卡因混合液中加入2、5、8 mg DEX在感覺與運動阻滯方面并無顯著差異(文中定于差異大于3 h為顯著)，但5 mg組較其他組確實可延長約2.7 h的鎮(zhèn)痛時間。在靜脈給藥方面, KIM B G等[23]在對100例患者術前應用0.75%羅哌卡因，行超聲引導下腘窩坐骨神經(jīng)阻滯為下肢手術提供術后鎮(zhèn)痛時發(fā)現(xiàn), 10 mg效果優(yōu)于2.5 mg及5 mg。TESHOME D等[24]研究也佐證了靜脈給予較大劑量可能效果更好，該研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給予10 mg DEX的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間長于4 mg及8 mg。倘若如前文所述，神經(jīng)周圍給予DEX所出現(xiàn)的鎮(zhèn)痛時間延長，主要是通過系統(tǒng)性吸收所獲得的全身效應，且2種給藥途徑的藥效學差異不顯著，那么2種途徑下的最佳劑量或許接近，但目前尚無大樣本多中心隨機對照研究或Meta分析支持這一觀點。

4 相關并發(fā)癥

由于藥理作用特點，圍術期應用糖皮質激素有導致血糖升高、增加局部或全身感染發(fā)生率、抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸等風險，可能影響術后切口愈合。然而近期發(fā)表的一篇納入1 222例接受非心臟大手術患者的研究[25]結果提示，術中靜脈給予0.2 mg/kg DEX, 可降低術后惡心嘔吐及急性腎損傷的發(fā)生率，同時并不會影響切口愈合，也不會增加術后14 d的并發(fā)癥發(fā)生率及全因死亡率(HR=0.74, 95%CI為0.64～1.09,P=0.18)。上述研究中血糖升高至需胰島素糾正的發(fā)生率略高于對照組，但2組間差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.36,P=0.06)。外周神經(jīng)給予臨床劑量的DEX不會改變局麻藥的神經(jīng)毒性, GAGNE O J等[26]一項250例下肢手術回顧性隊列研究顯示，羅哌卡因加入DEX后，神經(jīng)損傷發(fā)生率較對照組差異不顯著，但神經(jīng)恢復時間有所延長。既往動物實驗[27]結果表明，小鼠坐骨神經(jīng)周圍應用DEX并不會增加局部炎癥反應及神經(jīng)的沃勒變性發(fā)生率。PEHORA C等[12]Meta分析結果也提示，周圍神經(jīng)給藥并不會增加術后輕中度并發(fā)癥的發(fā)生率，組間術后惡心嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡、呼吸抑制、尿潴留、耳鳴、感覺異常、心動過緩、低血壓等發(fā)生率差異均不顯著。

5 小結與展望

綜上所述，圍術期應用DEX作為佐劑對改善神經(jīng)阻滯具有一定效果，無論是加入局部麻醉藥中應用于神經(jīng)周圍，還是直接靜脈給藥，都可延長阻滯時間，增強術后鎮(zhèn)痛效果，減少術后阿片類藥物用量，但2種用藥方式的具體作用機制仍需深入探討，二者在實現(xiàn)最佳鎮(zhèn)痛效果時的適宜劑量也需明確，神經(jīng)周圍應用DEX的安全性問題也需進一步研究驗證。DEX作為最常見的糖皮質激素之一，價格低廉，在臨床中應用廣泛，其可作為佐劑謹慎應用于神經(jīng)阻滯中，以滿足臨床需求。