余偉杰，劉愛峰，陳繼鑫，牛樸鈺，周沁心

（1．天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2．天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300381）

膝骨性關節(jié)炎（KOA）是一種以膝關節(jié)疼痛、腫脹、屈伸不利為主要表現(xiàn)的慢性、退行性疾病，其基本病理表現(xiàn)為關節(jié)軟骨的損傷和缺失，同時伴有關節(jié)下骨的重塑及骨贅生成等，隨著病變程度的加重可導致膝關節(jié)畸形，甚至殘疾[1]。自20世紀中葉以來，KOA的患病率不斷升高，成為老年人慢性疼痛和下肢殘疾的主要原因之一[2]。在中國，KOA的患病率約為18%，且女性高于男性，給患者和社會造成嚴重的經(jīng)濟負擔[3]。本病中醫(yī)治療方法多種多樣，包括內服中藥、中藥外用、推拿、針灸、針刀以及基于“骨正筋柔”理念下的保膝手術治療等。

本病屬中醫(yī)“痹證”“骨痹”范疇，《中藏經(jīng)·五痹》中記載：“骨痹者，乃嗜欲不節(jié)，傷于腎也……則邪氣妄入?！睆娬{腎虛是其關鍵所在。主要病機是腎氣虛衰，肝失濡養(yǎng)，復感風寒濕邪或外力損傷，致氣血瘀滯，日久筋脈痹阻而發(fā)病，形成腎虛血瘀的基本病機，以本虛標實、虛實夾雜為主要特點[4]。文章將對中醫(yī)藥治療腎虛血瘀型KOA的研究進展進行綜述。

1 謹守病機，補腎活血

目前，KOA的證候診斷標準較多，但缺乏一致性，尚未制定出統(tǒng)一的證候分類標準[5]?！断ス顷P節(jié)炎中醫(yī)診療指南（2020年版）》將KOA證型分為氣滯血瘀證、濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證和氣血虛弱證[6]。但在臨床治療中，往往以復合證候多見，結合老年人群年齡特點，隨著疾病發(fā)展，證候特征也容易發(fā)生改變，以腎虛血瘀較為多見。因此，謹守病機，補腎活血是本病治療原則。馮新送教授[7]認為，本病腎虛是根本，血瘀是關鍵，提出補腎活血法治療腎虛血瘀型KOA，篩選中藥組成補腎活血方，包括補骨脂、懷牛膝、阿膠各20 g，桑寄生、白芍、黃芪、雞血藤、熟地黃各30 g，當歸、丹參、仙鶴草各10 g，地龍15 g，共奏補腎壯骨、活血通絡之功。通過現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其中的補腎活血中藥能改善軟骨組成及代謝、骨內微循環(huán)障礙，抑制滑膜炎癥和氧化應激反應，調節(jié)性激素水平，提高抗氧化酶活性，抑制軟骨細胞凋亡，延緩軟骨退變和參與軟骨修復。韓文朝教授[8]也強調補益肝腎、舒筋活絡、活血化瘀的治療原則，善用熟地黃、懷牛膝、杜仲3味藥補肝腎、強筋骨；桃仁、當歸、紅花、川芎4味藥活血化瘀，行氣止痛。林昌松教授[9]認為本病主要為腎虛血瘀證，以“補益肝腎、活血通絡”為原則，創(chuàng)制骨痹方，包括桂枝10 g，茯苓20 g，牡丹皮10 g，白芍15 g，桃仁（）10 g，姜黃 15 g，杜仲（鹽）20 g，川續(xù)斷15 g，全蝎5 g，炙甘草6 g，可顯著改善KOA患者關節(jié)腫痛和活動功能，并且在藥理學研究中發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥具有改善血液流變學，調節(jié)膝關節(jié)微環(huán)境，抑制軟骨降解等作用。何強等[10]采用系統(tǒng)評價的方法比較了補腎活血中藥和氨基葡萄糖治療肝腎虧虛型KOA的臨床療效，結果顯示前者在臨床療效和功能改善方面效果更好，且不良反應少，是一種安全有效的治療方式。

2 內外兼治，筋骨并重

《素問·至真要大論》曰：“內者內治，外者外治?！逼渲械膬戎畏ㄖ饕钢兴巸确R床單方、驗方、相關補腎活血中藥研究較多，主要針對腎虛血瘀基本病機起到補腎活血的作用；外治法具有“簡、便、廉、驗”的特點[11]，常包括中藥外用、推拿、針灸、針刀、保膝手術等治療方式，目的在于緩解患者膝關節(jié)疼痛癥狀，改善關節(jié)活動度，延緩軟骨退變等。針對腎虛血瘀型KOA，常采取內外兼治，筋骨并重的治療方式。

2.1 內補肝腎，活血祛瘀 《素問·上古天真論》篇曰：“丈夫……三八，腎氣平均，筋骨勁強……四八，筋骨隆盛，肌肉滿壯，五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁，……八八，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極則齒發(fā)去?！闭f明腎虛是隨著年齡的增長而衰退的生理現(xiàn)象?！夺t(yī)林改錯》提出“瘀血致痹”的說法，馮新送教授[7]認為，血瘀是生理性衰老進程的潛在病理因素，而KOA與年齡密切相關，瘀血痹阻是KOA形成的關鍵因素，臨床治療中，應靈活使用補腎活血藥。

2.1.1 單方、驗方臨床研究 何名江等[12]以補腎除濕方治療早期肝腎虧虛型KOA，4周后，患者血清白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，膝關節(jié)炎評估（WOMAC）總評分顯著降低（P＜0．05），相較于口服硫酸氨基葡萄糖膠囊和雙氯芬酸鈉緩釋片改善更明顯。洪定鋼等[13]應用補腎活血湯治療35例腎虛血瘀型KOA，2周后，患者膝周動脈內徑、流速及流量較治療前增大，有效改善膝周動脈血供。袁芳等[14]應用骨痹方治療30例KOA，每日1劑，3個月后，患者膝關節(jié)疼痛、僵硬、活動不利等癥狀均得到改善，視覺模擬疼痛評分（VAS）、WOMAC 評分均顯著降低（P＜0．05），血清中血沉、C 反應蛋白下降（P＜0．01），治療效果優(yōu)于口服硫酸氨基葡萄糖組（100%∶76．7%）。姜玉寶等[9]應用骨痹方聯(lián)合口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療腎虛血瘀型KOA，12周后，患者膝關節(jié)滑膜厚度、積液量、滑膜血流信號均降低，股骨內髁軟骨厚度高于對照組，認為骨痹方具有軟骨保護的作用。包杭生等[15]采用補陽還五湯治療54例KOA，結果顯示患者膝關節(jié)軟骨下骨髓水腫得到改善，關節(jié)液中TNF-α、前列腺素 E2（PGE2）、基質金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平均顯著降低，有效延緩膝關節(jié)軟骨退變。任偉亮等[16]應用骨氏葆方治療38例重度KOA，5周后，患者WOMAC、膝骨性關節(jié)炎嚴重度分級（ISOA）中醫(yī)評分均降低（P＜0．01），血沉明顯下降，膝關節(jié)疼痛癥狀得到有效改善。

2.1.2 單方、驗方機制研究 不同單方、驗方在本病治療中主要起補腎活血的功效，目前機制可能與抑制細胞因子，改善基質金屬代謝，促進軟骨修復，促進微循環(huán)等方面有關[17]。膝痛康是治療腎虛血瘀型KOA的經(jīng)驗方，全方包括鹿角、牛膝、青風藤、穿山龍、白芍五味中藥，共奏補腎活血、通絡止痛之功，張師僥等[18]通過現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，五味中藥主要起到調節(jié)并抑制IL-1β、TNF-α等相關炎性因子生成，升高轉化生長因子-β1（TGF-β1）的水平，從而減少軟骨破壞，促進軟骨增殖并發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。梁延琛等[19]應用Hulth法造模SD大鼠，予補腎活血方灌胃6周，結果顯示大鼠膝關節(jié)滑液中IL-1β水平降低，滑膜中MMP-9mRNA表達下降，其機制可能是通過補腎法上調大鼠性激素水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除氧自由基，延緩膝關節(jié)軟骨退變；活血法改善膝關節(jié)內微循環(huán)，降低骨內壓，加速周圍新陳代謝，促進軟骨修復。李凱明等[20]將骨痹方中的主要活性成分作為研究對象，建立成分—靶點—通路網(wǎng)絡，進行富集分析發(fā)現(xiàn)，本方核心成分包括：槲皮素、刺芒柄花素、山奈酚等，關鍵蛋白包括：VEGFA、MAPK3、TP53 等，其機制可能通過 TNF、VEGF、Estrogen、PI3K-Akt等信號通路或直接作用于某些靶點而發(fā)揮作用，有效抑制細胞因子的分泌、改善軟骨基質合成及分解代謝失衡、抑制軟骨細胞凋亡、促進軟骨細胞增殖，同時誘導體內血管新生，改善微循環(huán)。

2.1.3 中藥單體機制研究 內服方藥中，以牛膝、骨碎補、杜仲、當歸等藥物內補肝腎。牛膝性平，歸肝、腎經(jīng)，據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“味苦、酸，主寒濕痰痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸，逐血氣。”骨碎補味苦、性溫，歸肝、腎經(jīng)，《本草新編》云：“骨碎補雖能入腎，而入能益腎也?！笨扇肽I補骨，補中有行，行中有補；杜仲同樣入肝、腎經(jīng)，具有補肝腎、強筋骨的作用。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，牛膝總皂苷能夠改善骨關節(jié)炎兔膝關節(jié)活動障礙，降低膝關節(jié)滑膜液中IL-1α、IL-1β、IL-10、TNF-α 等細胞因子水平，從而起到減輕炎癥和保護軟骨的作用[21]。金連峰[22]研究顯示，骨碎補具有抑制軟骨細胞凋亡的作用，其機制可能是通過降低KOA模型家兔膝關節(jié)滑膜組織中MMP-3、TNF-α、IL-6、SOD、丙二醛（MDA）水平來實現(xiàn)。孫亮亮等[23]研究發(fā)現(xiàn)，杜仲、當歸可通過對KOA大鼠MMP-13表達調控，引起血清和關節(jié)滑膜組織中IL-1β、TNF-α和MMP-13含量顯著降低，從而起到延緩KOA進展的作用。謝平金等[24]研究發(fā)現(xiàn)，川芎的有效成分川芎嗪可通過上調早期KOA大鼠BMP-2 mRNA和Smadl mRNA基因的表達，進而促進BMP-2及Smad1蛋白的表達，最終實現(xiàn)延緩軟骨退變，促進軟骨修復的作用；時孝晴等[25]借助網(wǎng)絡藥理分析發(fā)現(xiàn)木瓜治療膝骨性關節(jié)炎具有多系統(tǒng)、多成分、多靶點的特點，木瓜中槲皮素、白樺脂酸、表兒茶酸等活性成分可能是其治療KOA的物質基礎。

2.2 中藥外用，舒筋活絡 《理瀹駢文》載：“外治之理，即內治之理，外治之藥，即內治之藥，所異者法耳?！蹦壳爸委烱OA的中藥外用方法多種多樣，包括：中藥外敷、中藥熏洗、穴位貼敷、中藥塌漬、艾灸等。溫陽陽等[26]以補腎活血方內服聯(lián)合中藥塌漬治療KOA患者63例，4周后，患者VAS、WOMAC評分改善，關節(jié)液內IL-1β、MMP-3水平降低，基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）和TGF-βl升高，同時糾正氧自由基代謝紊亂，相較于口服塞來昔布聯(lián)合中藥塌漬治療改善更明顯。郭天旻等[27]運用石氏三色敷藥外敷患膝疼痛處，4周后，患者WOMAC疼痛、僵硬、軀體功能評分均改善，相較于雙氯芬酸二乙胺乳膠劑外涂效果更佳；殷夢媛等[28]采用膜韌膏貼在患膝處，4周后，WOMAC評分下降且三維步態(tài)分析顯示膝關節(jié)功能改善，相較于復方紫荊消傷巴布膏在膝關節(jié)功能改善方面更明顯。陳瑜等[29]使用艾灸熏蒸膝關節(jié)周圍，每次60 min，兩天1次，4 周后，總有效率顯著優(yōu)于針刺組（89．3%比 42．9%），同時降低患者血清TNF-α、IL-1β和MDA水平，有效減輕患者疼痛癥狀。雷曉鳳等[30]應用腿浴療法，將藥液浸潤至患膝足三里附近，每次泡洗30 min，每周3次，治療10次后，臨床治愈率顯著高于對照組（61．29%比 26．67%）。

在補腎與活血的基礎上，酌加散寒除濕之藥，不僅可以抗御外邪，同時通利關節(jié)，有利于機體的功能活動?！夺t(yī)學傳心錄》記載：“風、寒、濕氣侵入肌膚，流注經(jīng)絡，則津液為之不清，或變痰飲，或成瘀血，閉塞隧道?！迸R證選擇時，羌活、白術、防己、茯苓等靈活運用。羌活散表寒，祛風濕，利關節(jié)；與獨活常相須使用，適合于透皮吸收的揮發(fā)油，故適用于外敷、外用，具有局部藥物濃度高、起效快的特點[31]。

2.3 推拿理筋，清利關節(jié) 《靈樞·本臟》曰：“血和則經(jīng)脈流行，營復陰陽，筋骨勁強，關節(jié)清利也?！蓖颇檬址ㄔ贙OA治療中的作用包括：膝關節(jié)周圍軟組織放松、減輕局部炎癥反應、點穴松解軟組織、增加關節(jié)活動度等，主要作用于大腿股四頭肌，以中度摩擦類、按拿類和運動關節(jié)類手法為主，可起到舒筋理氣行血，松解粘連，理筋復位的作用[32]。整個治療過程應包括放松、點穴、理髕、調筋、活動關節(jié)以及以揉法為主的結束手法，點穴可發(fā)揮相關穴位治療作用，例如陽陵泉有舒筋健膝之效，梁丘活血止痛，足三里可調動陽明經(jīng)氣血以潤宗筋[33]。最新指南建議，對于緩解期、康復期KOA患者，可選擇推拿手法治療，有效緩解關節(jié)疼痛，改善關節(jié)活動度。但對于伴有感染、皮損、腫瘤及心腦血管疾病者，須慎用[6]。艾健等[34]研究發(fā)現(xiàn)，推拿可將動態(tài)力學信號通過Integrin機械感受器傳入軟骨細胞內，轉化為化學信號，從而調控軟骨細胞的增殖、分化、遷移等，促進Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的合成，起到保護軟骨的作用?？缀萚35]發(fā)現(xiàn)推拿可通過改善軟骨代謝、炎性反應、膝關節(jié)周圍循環(huán)狀態(tài)，抑制氧自由基，促進軟骨修復。陳建華等[36]采用按拿結合、腘窩松解、點穴按揉、推髕法等手法結合治療KOA患者38例，每周3次，6周后，患者HSS、VAS評分改善，總有效率達90．1%，相較于玻璃酸鈉膝關節(jié)注射效果更佳。董林林等[37]應用“董氏推拿六法”（法結合膝周穴位點按進行局部肌肉松解等）配合耳穴針刺的“雙軸療法”治療KOA，2個療程后，患者VAS、WOMAC評分下降，且患者睡眠質量、焦慮程度均得到改善，未出現(xiàn)不良反應。

2.4 針刺腧穴，疏利經(jīng)脈 針刺對膝痹病的治療最早出現(xiàn)在《黃帝內經(jīng)》，《靈樞·雜病》曰：“膝中痛，取犢鼻，以圓利針，發(fā)而間之，針大如牦，刺膝無疑?！薄鹅`樞·九針十二原》曰：“欲以微針通其經(jīng)脈，調其血氣，榮其逆順出入之會”，通過針刺治療，起到疏利經(jīng)脈，調補氣血，最終達到人體陰陽平衡的狀態(tài)[38]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)針刺局部腧穴后，內源性阿片類物質、5-羥色胺和去甲腎上腺素等物質的釋放可能會對疼痛感受器、炎性細胞因子和其他可以改變痛覺的生理機制產(chǎn)生影響，起到良好的止痛效果[39]。寇龍威等[40]研究發(fā)現(xiàn)，針灸可通過減少炎性因子表達，調控軟骨細胞增殖與凋亡，平衡細胞外基質降解，增強肌力，改善局部微循環(huán)等方式發(fā)揮治療效果。作為KOA常規(guī)治療手段，指南建議全病程使用針刺療法，可有效緩解膝關節(jié)疼痛、僵硬、腫脹等癥狀，對饑餓、疲勞或精神緊張的患者應禁止使用[6]。陳瑜等[41]選取28例KOA患者患側內膝眼、犢鼻、鶴頂、血海、梁丘、足三里、阿是穴行針刺治療，留針30 min，4周后，患者NRS評分、WOMAC疼痛、僵硬、功能以及總分均顯著降低。劉淑如等[42]通過溫針灸（取穴：內膝眼、犢鼻、足三里、懸鐘）聯(lián)合涌泉灸治療，6周后，患者膝關節(jié)腔內積液量及血清中IL-1β、TNF-α、超敏 C-反應蛋白（hs-CRP）均降低，總有效率達93．3%。張曉曉等[43]通過針刺（取穴：膝陽關、膝眼、梁丘、陽陵泉、足三里、陰陵泉）聯(lián)合趙氏雷火灸（取穴：膝眼、梁丘、陽陵泉、陰陵泉）治療39例KOA患者，3周后，患者VAS、WOMAC評分改善，血清IL-1水平顯著降低，總有效率達92．31%。

2.5 針刀松解，痛痹解結 針刀療法是目前常用的治療KOA的非手術療法之一，它將傳統(tǒng)針灸針和西醫(yī)手術刀有機結合，通過對膝關節(jié)周圍韌帶組織進行切割，松解粘連，恢復力學平衡，破壞外源性愈合條件，促進內源性愈合[44]。王洋等[45]對39例KOA患者采取針刀治療（選取脛腓骨肌腱止點、股骨下端、膝關節(jié)內外側副韌帶及髕周陽性反應點及異常結節(jié)），對照組采用針刺治療，4周后，患者靜止、走路和爬樓梯時的VAS評分均降低，針刀組除靜止VAS評分外改善更明顯；治療后患者血清和關節(jié)液中透明質酸（HA）、IL-1β、IL-6、TNF-α 均顯著降低（P＜0．05）。張超等[46]通過射頻針刀（選取髕周、收肌結節(jié)、鵝足囊、內外側關節(jié)間隙等處痛點）聯(lián)合臭氧注射治療KOA，4周和2個月后，患者VAS、WOMAC評分均顯著下降（P＜0．05），且患者髕上 2 cm 處股內側肌、股中間肌、股外側肌，髕韌帶中點軟組張力FDD值較前增加。另一方面，由于KOA發(fā)生后，滑膜受到刺激，導致局部滲出增多，引起膝關節(jié)內壓升高；針刀松解可在病變局部形成新鮮創(chuàng)面，改善周圍血液循環(huán)，增加靜脈回流，從而降低骨內壓[47]。

2.6 手術介入，骨正筋柔 《素問·生氣通天論篇》載：“謹和五味，骨正筋柔，氣血以流，腠理以密，如是則骨氣以精，謹?shù)廊绶ǎL有天命”，強調“骨正則筋柔，筋軟則骨正”?！氨Ｏァ敝委煼椒ㄅc此理念相一致，脛骨高位截骨術通過改變下肢不良力線，恢復膝關節(jié)正常力線，實現(xiàn)“骨正”；從而減輕疼痛和恢復膝關節(jié)周圍軟組織張力，實現(xiàn)“筋柔”；單髁置換僅對病變間室實施置換手術，減少了截骨量，保留較多韌帶和軟組織，恢復關節(jié)力線，兩者均實現(xiàn)“骨正筋柔”理念下的“保膝”治療，堅持“骨正筋柔、筋骨并重”的原則[48]。

3 小結

綜上所述，KOA主要以腎虛為本，血瘀為標，外感風寒濕邪，合而為痹。中醫(yī)藥療法通過內外兼治，補腎活血的治療思路取得不錯臨床效果。但目前研究仍存在一些問題：1）臨床證型分類尚未統(tǒng)一，同一病機體現(xiàn)的證型名稱各不相同，降低臨床可比性。2）療效評估缺乏統(tǒng)一標準，無論是VAS、WOMAC評分還是血清中細胞因子水平都缺乏一個規(guī)范的療效評價體系。3）部分單方驗方通過臨床經(jīng)驗所得，且存在方名同，藥不同的情況，缺乏臨床試驗研究，說服力不夠。4）單味中藥藥理研究較多，但其在具體方中的作用機制的基礎研究較少。5）暫未形成規(guī)范化、標準化、適宜臨床推廣的內外兼治治療方案。6）缺乏大樣本、多中心的隨機對照試驗研究來證明中醫(yī)藥治療的中遠期療效等。筆者認為：首先應“謹守病機”，隨證選方，依癥加減，治療過程注重內外兼治、筋骨并重。其次，制定統(tǒng)一、規(guī)范的療效評估方案。第三，加大對中藥單體和單方驗方的藥理分析，同時結合臨床試驗增強說服力。第四，完善具體、規(guī)范化的診療方案，實現(xiàn)臨床推廣應用。第五，針對臨床常用方、經(jīng)驗方進行高質量的臨床隨機對照試驗，使中醫(yī)藥在KOA的診療、臨床和基礎研究方面取得更大突破。