李 赟，冀雨芳，郭繼龍，董愛(ài)愛(ài)，冀來(lái)喜

(山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024)

魏征[1]教授和朱漢章[2]教授認(rèn)為胸椎及椎周軟組織損害是內(nèi)臟功能異常的重要原因之一。一些病因不明、常規(guī)治療無(wú)效的糖尿病患者的影像學(xué)檢查結(jié)果表明：多節(jié)胸椎呈現(xiàn)出椎間盤突出、錐體不穩(wěn)、間隙變窄、側(cè)彎等骨關(guān)節(jié)異常[3]。在糾正其錯(cuò)位的胸椎小關(guān)節(jié)間后，其血糖可逐步降低，典型交感興奮型多汗的表現(xiàn)也得到緩解[46]。部分學(xué)者將此類糖尿病定義為“脊柱性糖尿病”[7]，提出其發(fā)病機(jī)制是脊柱的異常影響了胰腺的自主神經(jīng)功能的假說(shuō)。我們旨在圍繞脊柱異常、交感腎上腺系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)亢奮、胰腺功能異常之間的相關(guān)性，以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)成果探討脊柱性糖尿病的發(fā)病機(jī)制。

1 胰腺功能受自主神經(jīng)支配

胰腺發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的作用受自主神經(jīng)系統(tǒng)的支配[8]。自胸5～10脊髓節(jié)段發(fā)出支配胰腺的交感神經(jīng)節(jié)前纖維，伴脊神經(jīng)前根穿過(guò)椎間孔在椎前(或椎旁)換元，發(fā)出交感神經(jīng)節(jié)后纖維伸向胰腺靶器官。多數(shù)軸突優(yōu)先與血管平滑肌接觸，形成神經(jīng)血管復(fù)合體，通過(guò)作用于胰島內(nèi)血管系統(tǒng)的收縮細(xì)胞來(lái)改變局部血流量，調(diào)節(jié)胰島的功能，或者其神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入血管通道來(lái)影響下游的靶細(xì)胞調(diào)節(jié)血糖[9]；少數(shù)軸突深入胰島內(nèi)部[10]，支配著胰島內(nèi)部的離散區(qū)域。若其節(jié)前纖維功能受損，引發(fā)乙酰膽堿遞質(zhì)的分泌量不足，則節(jié)后纖維活動(dòng)會(huì)增強(qiáng)。迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元位于腦干及脊髓骶段，在腹腔干分為前干和后干，前干和后干都通過(guò)與胰腺內(nèi)神經(jīng)節(jié)接頭延伸入胰腺。迷走神經(jīng)通過(guò)節(jié)后纖維釋放一些神經(jīng)遞質(zhì)可促進(jìn)胰島素分泌以及胰島細(xì)胞修復(fù)。

在生理狀態(tài)下，交感神經(jīng)迷走神經(jīng)系統(tǒng)維持平衡，血糖正常；在病理狀態(tài)下，脊髓節(jié)段節(jié)前纖維功能受損，其末端乙酰膽堿遞質(zhì)的分泌量必然不足，其對(duì)應(yīng)的節(jié)后纖維活動(dòng)會(huì)因此增強(qiáng)，出現(xiàn)“胰高血糖素分泌增加，胰島素分泌受抑制”的局面。最終循環(huán)中葡萄糖水平失控升高，血糖異常波動(dòng)?？梢?jiàn)胸椎段發(fā)出的節(jié)前纖維的完整性與胰腺的自主神經(jīng)功能正常關(guān)系緊密。因此，從理論角度考慮“脊柱異常造成胰腺功能異常”的假說(shuō)存在合理性。

2 胸椎關(guān)節(jié)異常誘發(fā)SNS亢奮

各種急慢性因素可造成胸椎關(guān)節(jié)的退行性改變或失穩(wěn)等異常表現(xiàn)[11]。胸椎失穩(wěn)造成的機(jī)械性或炎癥性等不良刺激可引起支配胰腺的交感神經(jīng)節(jié)前纖維機(jī)構(gòu)和功能紊亂，從而影響胰腺交感整條電生理線路的傳導(dǎo)。胸椎異常引發(fā)SNS亢奮的機(jī)制解釋如下。

2.1 胸椎關(guān)節(jié)異常破壞交感神經(jīng)節(jié)前纖維

2.1.1 機(jī)械性壓迫 段俊峰等[12]通過(guò)對(duì)16具成人尸體解剖發(fā)現(xiàn)：人為破壞椎間聯(lián)合，模擬脊柱退化，操作脊柱側(cè)屈運(yùn)動(dòng)幅度超過(guò)30°后，椎間關(guān)節(jié)可出現(xiàn)側(cè)擺式錯(cuò)位，直接壓迫到支配內(nèi)臟的交感神經(jīng)。這為脊柱失穩(wěn)可機(jī)械性刺激到支配胰腺交感神經(jīng)增添了解剖學(xué)理論支持。

有研究胸椎關(guān)節(jié)錯(cuò)位與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的關(guān)聯(lián)性的報(bào)道表明，通過(guò)對(duì)比觀察各125例人群的查體異常組與查體正常組的胸椎旋轉(zhuǎn)角度，發(fā)現(xiàn)T7、T10胸椎關(guān)節(jié)的旋轉(zhuǎn)移位可明顯增加T2DM的患病率[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明過(guò)：異物卡壓大鼠兩側(cè)T8～T12椎間關(guān)節(jié)處的交感神經(jīng)纖維可引發(fā)大鼠糖代謝異常，T2DM由此發(fā)生[14]。解除對(duì)胰腺交感神經(jīng)的不良刺激，可恢復(fù)其受損的胰腺功能[1516]。

2.1.2 椎內(nèi)無(wú)菌性炎癥 隨年齡增長(zhǎng)，隔離髓核內(nèi)外環(huán)境的纖維環(huán)和軟骨板發(fā)生變性、逐步斷裂、甚至出現(xiàn)缺口[17]。椎體失穩(wěn)更是加速了髓核從斷裂處溢出。相關(guān)膠原蛋白、蛋白聚糖等僅存在髓核內(nèi)，而作為髓核外環(huán)境的“非己”成分，一旦髓核內(nèi)外環(huán)境相通就會(huì)引起補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)引發(fā)椎內(nèi)自身免疫反應(yīng)，致使椎內(nèi)產(chǎn)生慢性炎癥環(huán)境。

PENNINGTON等[18]首次從動(dòng)物正常髓核組織中發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白IgG分子。TAKENAKA等[19]和HABTEMARIAM等[20]分別從動(dòng)物和人體的椎間盤突出組織中檢測(cè)到免疫反應(yīng)生成物，這進(jìn)一步證實(shí)了變態(tài)反應(yīng)的存在。其次，退變椎間盤內(nèi)的IL-6、IL-1、NO、TNF-α、磷酯酶A等[2122]炎癥因子，是引起椎內(nèi)非特異性炎癥的另一大因素。已有實(shí)驗(yàn)證明，在腰交感神經(jīng)干周圍注射大鼠退變髓核懸液，可觀察到交感神經(jīng)干組織大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，且組織IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)都顯著增高[23]。此外，纖維環(huán)外層、小關(guān)節(jié)囊等部位富含可引起神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的神經(jīng)肽，如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽等 。

交感神經(jīng)節(jié)前纖維受髓鞘保護(hù)。上文提到的致炎因子除了可對(duì)交感神經(jīng)纖維進(jìn)行直接損害，還可通過(guò)損害交感神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)的完整性間接損傷神經(jīng)。TNF-α、IL-1、IL-6等可促進(jìn)炎癥的進(jìn)行，尤其IL-1可促進(jìn)NO分泌。WAGNER等[24]和SAAL等[25]闡述過(guò)高水平的TNF-α和磷酯酶A2可造成雪旺細(xì)胞損傷，均是有髓神經(jīng)纖維脫髓鞘的原因。樸起范等[26]觀察到椎間盤突出癥大鼠神經(jīng)根細(xì)胞出現(xiàn)皺縮、消亡，呈空泡樣變，細(xì)胞排列疏松，髓鞘不完整。

椎內(nèi)炎癥引發(fā)的局部微循環(huán)不良也可間接損傷交感神經(jīng)。NO及多種神經(jīng)肽過(guò)分?jǐn)U大血管的內(nèi)徑和通透性，致使局部水腫、缺血、微循環(huán)不良，影響交感神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，神經(jīng)細(xì)胞逐漸凋亡。王美琴等[27]采用激光多普勒血流儀檢測(cè)到神經(jīng)動(dòng)態(tài)血流量明顯降低，證實(shí)了椎間盤突出癥的大鼠出現(xiàn)神經(jīng)根微循環(huán)障礙。微循環(huán)不良也可造成神經(jīng)組織纖維化，影響軸突及髓鞘再生，使得神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的損害不可逆轉(zhuǎn)。

2.2 交感纖維節(jié)前受損引發(fā)SNS亢奮

若胸椎病變致使支配胰腺的交感神經(jīng)節(jié)前纖維受損，則失去抑制的節(jié)后交感神經(jīng)狀態(tài)活躍，進(jìn)而引發(fā)胰腺的SNS亢奮，促使大量腎上腺素(adrenaline，AD)、去甲腎上腺素進(jìn)入循環(huán)，促進(jìn)下游胰島靶細(xì)胞發(fā)揮升糖功效?？梢?jiàn)SNS亢奮是胸椎異常引發(fā)糖尿病的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

下文將總結(jié)SNS亢奮影響胰島多種激素的路徑，進(jìn)一步分析其引發(fā)的胰島功能紊亂的機(jī)制。

3 SNS亢奮引發(fā)胰島激素分泌異常

3.1 化學(xué)刺激

3.1.1 胰高血糖素分泌過(guò)多 AD促進(jìn)了胰高血糖素的分泌。一方面，AD可激動(dòng)胰島α細(xì)胞的α1-AR受體,通過(guò)磷脂酶C通路升高α細(xì)胞內(nèi)三磷酸肌醇濃度，釋放Ca2+，升高α細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,促進(jìn)胰高血糖素的分泌[28]。另一方面，AD可激動(dòng)胰島α細(xì)胞的β-AR受體，引發(fā)α細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，促使胰高血糖素分泌[29]。

3.1.2 胰島素分泌不足 位于胰島β細(xì)胞的α2-AR共α2A-AR、α2C-AR兩個(gè)亞型。AD抑制胰島素分泌的功能主要借助激活α2A-AR、α2C-AR起到補(bǔ)充作用。AD激活α2A-AR后，主要通過(guò)Gi蛋白減弱腺苷酸環(huán)化酶的活性，打開細(xì)胞膜KATP通道促使K離子內(nèi)流[30]，降低胰島β細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度[31]，從而減少胰島素分泌。其次還通過(guò)GZ蛋白直接減弱SNARE蛋白調(diào)控胞吐的能力[30]，抑制胰島素進(jìn)入血液循環(huán)。與α2A-AR相比，α2C-AR缺少對(duì)膜電位和腺苷酸環(huán)化酶的干預(yù)，但可通過(guò)其他通路減少胰島素分泌[32]。

3.1.3 引發(fā)交感神經(jīng)迷走神經(jīng)失衡 迷走神經(jīng)通過(guò)節(jié)后纖維釋放一些神經(jīng)遞質(zhì),如乙酰膽堿、NO、促胃液釋放肽等來(lái)直接促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖[33]。此外，乙酰膽堿可促使受損的胰島神經(jīng)支配重建，進(jìn)而恢復(fù)胰島正常功能。由于交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的相互拮抗作用，病理狀態(tài)SNS系統(tǒng)興奮時(shí)，則迷走神經(jīng)功能受到抑制，引起乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)量不足，血糖因此上升。對(duì)T2DM大鼠的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，功能不足的胰島多呈現(xiàn)胰島內(nèi)部交感神經(jīng)重構(gòu)，迷走神經(jīng)缺損[29,34]，其他諸多研究也證實(shí)了T2DM患者支配胰腺迷走神經(jīng)的第二神經(jīng)元功能缺陷的表現(xiàn)。

3.2 機(jī)械刺激

40%胰腺微血管被胰島周細(xì)胞覆蓋。SNS亢奮狀態(tài)大量分泌的去甲腎上腺素激活胰島周細(xì)胞表面的“α1腎上腺素能受體”，引起胰島周細(xì)胞收縮，帶動(dòng)血管收縮和胰島灌注減少。此外基于胰島β細(xì)胞及胰島D細(xì)胞位于胰腺深部的特殊解剖結(jié)構(gòu)[3536]，兩種細(xì)胞比其他胰島細(xì)胞血供更顯不足，胰島素生成也受到限制。進(jìn)入血液循環(huán)的胰島素量不足，血糖失控，日久引發(fā)糖尿病。

綜上所述，SNS亢奮的凈效應(yīng)為降低血漿胰島素濃度，升高血糖水平，促使糖尿病發(fā)作。重新審視有關(guān)脊柱性糖尿病發(fā)病機(jī)制的猜想——“脊柱的異常影響了胰腺的自主神經(jīng)功能”，我們認(rèn)為可將其闡述為2個(gè)連續(xù)的環(huán)節(jié)：①胸椎的局部炎癥或機(jī)械壓迫破壞了支配胰腺的交感神經(jīng)節(jié)前纖維的功能或結(jié)構(gòu)，引發(fā)SNS系統(tǒng)亢奮；②SNS亢奮刺激血糖升高，日久糖尿病產(chǎn)生。但其更為詳細(xì)的反應(yīng)過(guò)程有待更進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)深入探討。

4 研究脊柱性糖尿病病因的意義與展望

胸椎關(guān)節(jié)異常可引發(fā)糖代謝異常，誘發(fā)糖尿病的理論可為糖尿病的預(yù)防和治療提供新思路。對(duì)于部分常規(guī)口服降糖藥、甚至大劑量胰島素的治療效果欠佳的糖尿病患者，可從胸椎病誘因角度考慮。針對(duì)此類患者，治療不應(yīng)再以外周降糖為主，修復(fù)脊柱病因?qū)桓猩窠?jīng)節(jié)前纖維功能的損害是更好的選擇。其中消除椎內(nèi)炎癥環(huán)境以及解除對(duì)交感神經(jīng)干的機(jī)械性刺激是治療的重點(diǎn)。針刀治療在治療脊柱性糖尿病中應(yīng)用廣泛成為新的熱點(diǎn)[3739]，使用針刀既具有松解椎周對(duì)交感神經(jīng)干的卡壓、恢復(fù)椎間力學(xué)平衡的優(yōu)勢(shì)，又具有針刺解除痙攣、提高新陳代謝、加快炎性反應(yīng)物吸收消散的功能。但目前有關(guān)針刀的研究尚在起步階段，基礎(chǔ)性機(jī)制研究仍較薄弱，有待深入探索。