朱俊雷 李 偉 綜述 王鎖剛 審校

終末期腎病(ESRD)是一種不可逆的腎功能損害,需永久性依賴腎臟替代療法,如血液透析、腹膜透析和腎移植。根據(jù)中國腎臟病網(wǎng)絡(luò)(CK-NET)數(shù)據(jù)[1],我國約1.3億人患慢性腎臟病,其中近280萬ESRD患者需要腎臟替代治療,而腎移植仍是當(dāng)前ESRD的最佳治療方式。排斥反應(yīng)和感染等仍是導(dǎo)致早期移植腎丟失的主要原因。因而,ABO血型不相容長期被視為腎移植的禁忌。近年來,國內(nèi)外移植專家對ABO血型不相容腎移植(ABOi-KT)可行性治療方案不斷探索,腎移植受者的存活率不斷提高。腎移植術(shù)前降低受者抗ABO抗體滴度、術(shù)后監(jiān)測腎功能以及防治并發(fā)癥等皆為ABOi-KT成功開展的重要舉措。研究發(fā)現(xiàn)[2],根據(jù)受者初始血型抗體滴度制訂個體化預(yù)處理方案,ABOi-KT受者術(shù)后短期具有良好療效。然而,ABOi-KT受者在遠(yuǎn)期存活率方面仍有提升的空間。本文就目前國內(nèi)外ABOi-KT術(shù)前有效的預(yù)處理方案及并發(fā)癥防治策略進(jìn)行總結(jié),旨在探討提高ABOi-KT成功率和腎移植受者長期存活率的有效途徑。

ABO血型系統(tǒng)和ABOi-KT概述

ABO血型系統(tǒng)ABO血型系統(tǒng)是Karl Landsteiner于1900年發(fā)現(xiàn)的首個血型系統(tǒng),根據(jù)紅細(xì)胞膜外表面有無特異性抗原A和(或)B分為A型、B型、AB型和O型4種血型。血小板、白細(xì)胞、器官和血管內(nèi)皮上也表達(dá)AB抗原[3]。早期進(jìn)行血型不同供受者間器官移植時常致移植物早期喪失功能。后經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在針對AB抗原缺失的特異性抗體,導(dǎo)致ABO血型不相容供受者之間抗原與抗體結(jié)合,進(jìn)一步觸發(fā)補(bǔ)體激活并導(dǎo)致排斥反應(yīng)[4]。由于ABO血型匹配的供腎缺乏及ABO血型屏障的突破,ABOi-KT成為近年來移植領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

ABOi-KT發(fā)展歷程Hume等[5]1955年首次報道了ABOi-KT,因血型不匹配,8例腎移植受者發(fā)生了超急性排斥反應(yīng)。通過對ABOi-KT的深入研究,國內(nèi)外學(xué)者制訂了多種術(shù)前處理方案,在提高移植人/腎存活率方面取得較好效果。2006年我國首次開展ABOi-KT。王毅等[6]經(jīng)過數(shù)天的術(shù)前預(yù)處理,成功在A型血供者和O型血受者間完成了腎移植,隨訪半年,受者未發(fā)生感染、急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥,此舉填補(bǔ)了我國ABOi-KT的空白。提高ABOi-KT術(shù)后移植受者/腎存活率的關(guān)鍵在于預(yù)先降低受者預(yù)存的ABO血型抗體滴度和術(shù)后防治并發(fā)癥。

ABO血型抗體滴度及ABOi-KT術(shù)前預(yù)處理

ABO血型抗體滴度ABO血型不合的供受者間存在顯著的ABO血型抗體效價。術(shù)前未經(jīng)干預(yù)的高ABO血型抗體滴度可導(dǎo)致抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)(AMR),而經(jīng)預(yù)處理后即使存在高基線血型抗體滴度(>1∶8 196)也能安全進(jìn)行ABOi-KT[7]。因此,術(shù)前降低ABO血型抗體滴度十分必要。一項單中心的研究表明,ABOi-KT術(shù)后受者和移植腎長期存活率與ABO血型相容性腎移植(ABOc-KT)相當(dāng),且術(shù)后排斥反應(yīng)和感染等并發(fā)癥并未明顯增加[8]。然而,另一多中心的研究顯示,與ABOc-KT相比,ABOi-KT術(shù)后第一年受者死亡率和移植腎丟失率更高,但相比于繼續(xù)透析替代治療或等待ABOc-KT,ABOi-KT更具優(yōu)勢[9]。Axelrod等[10]分析ABOi-KT和透析患者10年存活率及經(jīng)濟(jì)評估,證明ABOi-KT更具有經(jīng)濟(jì)成本效益。提高ABOi-KT療效的關(guān)鍵在于術(shù)前預(yù)處理降低受者ABO血型抗體滴度。

術(shù)前預(yù)處理隨著對ABOi-KT和術(shù)前預(yù)處理方案認(rèn)識的深入,實踐證明ABOi-KT是安全可行的。ABO血型不合供受者未經(jīng)術(shù)前預(yù)處理而腎移植時,由于供者腎臟內(nèi)皮細(xì)胞等組織表達(dá)ABO抗原,受者預(yù)存的血型抗體結(jié)合抗原導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)[11]。ABOi-KT需采取合適的預(yù)處理方案,包括血液凈化技術(shù)的選擇、B細(xì)胞的清除、IgG內(nèi)肽酶(IdeS)、血型抗體滴度標(biāo)靶的制定、免疫抑制劑類型與劑量的確定等,然而這些預(yù)處理方案仍未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

血型抗體滴度靶標(biāo)制定制定適當(dāng)?shù)难涂贵w滴度靶標(biāo)可避免過度的預(yù)處理。然而,各國移植中心在血型抗體滴度目標(biāo)值上并未達(dá)成一致,一般在1∶4～1∶32[12]。我國ABOi-KT診療指南建議,手術(shù)當(dāng)天成人血型抗體滴度≤1∶16,兒童≤1∶64[13]。Wang等[2,14]為確保ABOi-KT受者術(shù)前血型抗體滴度≤1∶8～1∶16,根據(jù)初始血型抗體滴度制定個體化預(yù)處理方案,如初始血型抗體滴度≤1∶8,受者術(shù)前僅口服免疫抑制劑;初始血型抗體滴度1∶16,口服免疫抑制劑+血漿置換;初始血型抗體滴度≥1∶32,口服免疫抑制劑+利妥昔單抗+血漿置換;同對照組ABOc-KT相比,ABOi-KT組受者短期存活率、腎功能、感染及排斥反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。因此,應(yīng)根據(jù)基線血型抗體滴度確定合適的靶標(biāo),以此制定精確的腎移植術(shù)前預(yù)處理方案和評估術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險。

血液凈化技術(shù)血液凈化技術(shù)是ABOi-KT術(shù)前預(yù)處理的重要組成部分,主要包括血漿置換(PE)、雙重血漿濾過(DFPP)/級聯(lián)血漿置換(CP)和免疫吸附(IA)。早期主要采用PE聯(lián)合脾切除術(shù)作為ABOi-KT術(shù)前降低血型抗體滴度的預(yù)處理方案。然而,PE非選擇性地清除血漿蛋白,需要補(bǔ)充大量白蛋白、新鮮冰凍血漿(FFP)作為替代液,此舉易加劇血液制品壓力,此外,大量輸入外源性血制品易感染血源性傳染病和發(fā)生過敏反應(yīng)。Jha等[15]發(fā)現(xiàn)選擇CP作為ABOi-KT術(shù)前預(yù)處理方案時,能安全有效地去除體內(nèi)預(yù)存的ABO抗體。DFPP/CP避免了PE時機(jī)體免疫球蛋白的大量丟失,但需注意使用DFPP/CP會引起機(jī)體凝血因子丟失,增加圍手術(shù)期出血的風(fēng)險。IA是將高度特異性的抗原、抗體或某種化學(xué)物質(zhì)與吸附材料結(jié)合,形成吸附柱,能選擇性清除血液中特異性抗體,避免白蛋白、凝血因子和保護(hù)性抗體的損失。然而,由于成本較高一定程度上限制了IA在ABOi-KT中的應(yīng)用。有證據(jù)表明[16],單個IA色譜柱重復(fù)使用也能達(dá)到腎移植術(shù)前制定的血型抗體滴度靶標(biāo),同時降低了治療成本且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

B細(xì)胞清除血液凈化技術(shù)主要清除針對供者預(yù)存的抗ABO抗體。然而,B細(xì)胞可分化為漿細(xì)胞,接受抗原刺激后重新產(chǎn)生抗體。因此,清除B細(xì)胞也是腎移植術(shù)前預(yù)處理方案的重要一步。早期通過脾切除術(shù)達(dá)到消除B細(xì)胞的目的,但切除脾可永久性抑制免疫系統(tǒng),增加了ABOi-KT受者感染風(fēng)險。B細(xì)胞外表面特異性表達(dá)CD20分子,利妥昔單抗能特異性結(jié)合CD20分子清除B細(xì)胞,由此脾切除術(shù)逐漸被利妥昔單抗取代。目前利妥昔單抗的最佳使用劑量仍未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)對利妥昔單抗劑量誘導(dǎo)療效的回顧性研究,低劑量利妥昔單抗 (200 mg)比高劑量利妥昔單抗(200～500 mg或500 mg)療效更好,且降低了術(shù)后感染風(fēng)險[17]。Thukral等[18]考慮到腎移植術(shù)后高免疫負(fù)荷易引起感染的風(fēng)險,進(jìn)一步降低利妥昔單抗的劑量,以利妥昔單抗(200 mg)作為對照,結(jié)果顯示,利妥昔單抗(100 mg)同樣具有較好療效,且降低了感染風(fēng)險。關(guān)于利妥昔單抗的使用劑量仍存在不少爭議,未來仍需進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照試驗。另有回顧性研究發(fā)現(xiàn)[19],與單純利妥昔單抗誘導(dǎo)相比,利妥昔單抗聯(lián)合巴利昔單抗雖未進(jìn)一步提升患者存活率,但有利于減少ABOi-KT術(shù)后移植腎丟失。然而,就納入標(biāo)準(zhǔn)而言,兩組基線之間存在一些差異。因此,需要更多的研究來證實利妥昔單抗 聯(lián)合巴利昔單抗的特定療效。根據(jù)具體情況,利妥昔單抗聯(lián)合方案仍可作為預(yù)處理方案。

IgG內(nèi)肽酶(IdeS)IdeS是一種能特異性裂解IgG的蛋白酶,在IgG的特定位點(diǎn)進(jìn)行酶切，將其切割成F(ab′)2片段和Fc片段,抑制抗體依賴性細(xì)胞毒性和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性,這兩個過程在AMR中至關(guān)重要?，F(xiàn)已有將IdeS加入人類白細(xì)胞抗原(HLA)不相容腎移植術(shù)前脫敏的方案。Jordan等[20]研究高致敏患者移植中IdeS的療效,納入符合標(biāo)準(zhǔn)的25例患者,IdeS治療后IgG供者特異性抗體顯著降低,24例患者成功進(jìn)行了腎移植,隨訪1.5年,移植人/腎存活率均較高且排斥反應(yīng)發(fā)生率低。因此,對于ABO血型不相容伴有致敏的HLA不相容腎移植相對禁忌患者,IdeS可作為一種合理預(yù)處理方案的參考。

免疫抑制劑方案預(yù)處理和免疫抑制方案降低了基線血型抗體滴度作為ABOi-KT能否手術(shù)的衡量價值。他克莫司(Tac)、嗎替麥考酚酯(MMF)和類固醇是目前ABOi-KT最常用的免疫抑制方案,該方案有助于預(yù)防AMR和術(shù)后達(dá)到良好的中短期效果[2,21]。然而,長期隨訪發(fā)現(xiàn)Tac和MMF的免疫維持方案增加了患者病毒感染風(fēng)險。Berger等[22]發(fā)現(xiàn),與MMF聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Tac相比,術(shù)后早期使用依維莫司聯(lián)合低劑量Tac長期效果具有可比性且降低了術(shù)后病毒感染率,這與Koch等[23]得出的結(jié)果具有一致性。因此,依維莫司聯(lián)合低劑量Tac可作為ABOi-KT病毒感染高風(fēng)險的免疫維持方案。

ABOi-KT并發(fā)癥及防治

近期研究報告提出,術(shù)前采用血液凈化技術(shù)、清除B細(xì)胞及聯(lián)合免疫抑制劑方案伴隨免疫抑制負(fù)荷過度問題,引起ABOi-KT受者術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致額外的發(fā)病率和死亡率[24]。故充分認(rèn)識到ABOi-KT術(shù)后并發(fā)癥的防治至關(guān)重要。

感染由于免疫功能受到抑制ABOi-KT術(shù)后易感染。研究表明[9],與ABOc-KT相比,ABOi-KT受者存活率無明顯差異,然而ABOi-KT受者由于感染所致移植腎丟失率較高。前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)[25],與ABOc-KT相比ABOi-KT術(shù)后感染發(fā)生率較高雖無統(tǒng)計學(xué)差異,但感染引起的移植腎丟失仍然存在。感染導(dǎo)致移植腎丟失已成共識,因此感染的防治仍具有必要性。

減少利妥昔單抗使用劑量,避免ABOi-KT免疫抑制負(fù)荷過強(qiáng)可能是降低感染風(fēng)險的途徑之一。研究發(fā)現(xiàn)[16-17],隨著利妥昔單抗劑量減少ABOi-KT術(shù)后感染風(fēng)險也有所下降。然而,ABOi-KT受者術(shù)后易發(fā)生機(jī)會性感染,是否因使用利妥昔單抗導(dǎo)致免疫抑制負(fù)荷過載引起仍具有爭議。有關(guān)利妥昔單抗的使用劑量及利妥昔單抗加入預(yù)處理方案的利弊值得深入研究。此外,由于PE等預(yù)處理方案導(dǎo)致免疫球蛋白丟失,術(shù)前給予靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)可提高術(shù)后對細(xì)菌和病毒的抵抗力。另外高感染風(fēng)險患者可給予抗病毒藥物作為預(yù)防,同時腎移植術(shù)后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測,例如測試巨細(xì)胞病毒(CMV)抗原血癥,及早發(fā)現(xiàn)CMV的激活,一旦發(fā)現(xiàn)CMV感染立即給予抗病毒藥物,如更昔洛韋[26]。患者移植后免疫狀態(tài)低下,一旦感染應(yīng)立即調(diào)整免疫抑制方案,必要時停用加重癥狀的藥物。

圍術(shù)期出血考慮到IA的費(fèi)用問題,目前多個移植中心選擇PE和DFPP作為ABOi-KT預(yù)處理方案。有報道顯示[27],PE或DFPP消耗了凝血因子和纖維蛋白原,使機(jī)體活化部分凝血活酶時間和凝血酶原時間延長,導(dǎo)致患者出血風(fēng)險增加。為彌補(bǔ)機(jī)體損失的凝血因子和免疫球蛋白,FFP被廣泛用于PE和DFPP的替代液,此外腎移植術(shù)前仍需監(jiān)測活化部分凝血活酶時間和凝血酶原活化時間,以降低圍手術(shù)期出血風(fēng)險。

抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)AMR常導(dǎo)致移植腎丟失,易發(fā)生于術(shù)后48 h至2周內(nèi),在此期間AMR的防治對提升ABOi-KT移植腎存活率十分重要。AMR的治療方法包括IVIG、硼替佐米、激素沖擊、PE及IA。Lee等[28]采用PE聯(lián)合硼替佐米成功治療1例ABOi-KT術(shù)后早期發(fā)生的難治性AMR。研究發(fā)現(xiàn)[29],達(dá)雷妥尤單抗是一種治療難治性AMR的有效方法。盡管AMR有多種治療方法,但仍難以避免排斥反應(yīng)引起的腎損傷和患者因個體差異出現(xiàn)難治性AMR,因此首先預(yù)防AMR是至關(guān)重要的。Tasaki等[30]研發(fā)了CD31-ABO微陣列芯片用于測定針對移植腎血管內(nèi)皮抗原的抗體滴度,有助于預(yù)測AMR,根據(jù)測定結(jié)果提前給予精確干預(yù)可避免常規(guī)性或經(jīng)驗性治療導(dǎo)致的過度免疫負(fù)荷。2周后受者免疫適應(yīng)建立，AMR發(fā)生率明顯降低,可能與ABOi-KT受者生成供體特異性抗體的功能減弱有關(guān),對免疫適應(yīng)發(fā)生機(jī)制的深層次研究有望更有效的防治AMR。

心血管疾病腎移植受者術(shù)后均易患心血管疾病,嚴(yán)重影響遠(yuǎn)期存活率。術(shù)前可通過檢測受者本身有無基礎(chǔ)心血管疾病,降低移植術(shù)后心血管疾病風(fēng)險。研究表明[31],他汀類藥物有助于降低腎移植后心血管疾病風(fēng)險,然而,當(dāng)患者接受環(huán)孢素A治療時,他汀類藥物反而會增加此風(fēng)險。因此,當(dāng)排除環(huán)孢素A作為免疫抑制方案時,他汀類藥物可用于預(yù)防ABOi-KT術(shù)后心血管疾病。據(jù)研究,運(yùn)動鍛煉可降低ABOi-KT術(shù)后患者心血管疾病風(fēng)險[32]。

提高ABOi-KT遠(yuǎn)期存活率的研究

在患者存活率方面,ABOi-KT和ABOc-KT相當(dāng),然而ABOi-KT具有較高的移植腎丟失風(fēng)險。移植腎遠(yuǎn)期存活率未能更進(jìn)一步提高部分原因在于早期腎損傷未及時診斷。有研究表明[33], QSant是一種基于尿液的多分析物診斷測試,旨在分析腎移植健康狀況,某些研究中顯示能早期預(yù)測移植腎損傷。QSant用于移植腎損傷的監(jiān)測能否有助于提升移植人/腎遠(yuǎn)期存活率有待未來更深層次的研究。移植術(shù)后受者適當(dāng)加強(qiáng)運(yùn)動訓(xùn)練可提高生活質(zhì)量,降低心血管疾病風(fēng)險且不損傷移植腎[32]。然而運(yùn)動訓(xùn)練能否降低ABOi-KT受者感染和腫瘤的風(fēng)險,仍需今后更多的研究證明。根據(jù)血型抗原水平在不同個體組織和器官表達(dá)不同,對ABOi-KT供者血型抗原表達(dá)水平進(jìn)行風(fēng)險分層和制訂個體精準(zhǔn)化預(yù)處理方案有望進(jìn)一步提高患者和移植腎遠(yuǎn)期存活率。

小結(jié):ABOi-KT為ESRD患者提供了臨床可行的治療選擇,有望進(jìn)一步緩解匹配腎源的短缺。然而,各移植中心ABOi-KT的術(shù)前預(yù)處理方案并未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),將導(dǎo)致部分患者免疫抑制負(fù)荷過度,從而增加術(shù)后感染等并發(fā)癥的風(fēng)險。這也是ABOi-KT與ABOc-KT在臨床療效上是否具有長期可比性而存在爭議的一個重要因素。鑒于此,今后的研究方向可基于目前存在爭議的ABOi-KT術(shù)前預(yù)處理方案和術(shù)后并發(fā)癥防治措施,展開大樣本隨機(jī)對照研究,以期在免疫抑制負(fù)荷和臨床療效中探索平衡點(diǎn),在追求個體標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上進(jìn)一步形成精準(zhǔn)化預(yù)處理方案,最大限度的提高ABOi-KT受者和移植腎遠(yuǎn)期存活率。