張喜艷，王玲

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730030；2 解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

紅景天是景天科紅景天屬多年生草本或亞灌木野生植物，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中位列上品，其性平、味澀、善潤(rùn)肺、能補(bǔ)腎、理氣養(yǎng)血，主治周身乏力、胸悶、惡心體虛等癥［1］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，紅景天具有抗自噬、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗缺氧、抗惡性腫瘤、抗衰老、抗抑郁及神經(jīng)和心臟保護(hù)作用［2］。氧化應(yīng)激已被證實(shí)在多種疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。對(duì)于眾多氧化應(yīng)激所致疾病，活性氧（ROS）等自由基是疾病防治的重點(diǎn)和靶點(diǎn)。目前，具有抗氧化活性的天然產(chǎn)物被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的各系統(tǒng)疾病，如紅景天植物或紅景天提取物［3］，然而紅景天治療作用的分子機(jī)制仍有待闡明?，F(xiàn)就紅景天抗氧化應(yīng)激治療應(yīng)用及其機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為傳統(tǒng)中藥紅景天的臨床開(kāi)發(fā)利用提供理論基礎(chǔ)。

1 紅景天在糖尿病治療中的應(yīng)用及機(jī)制

糖尿病是世界性重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，可導(dǎo)致心血管、腎臟、眼科等一系列并發(fā)癥。高血糖狀態(tài)下的葡萄糖氧化和脂質(zhì)氧化導(dǎo)致自由基產(chǎn)生過(guò)多，氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，致使氧化應(yīng)激的發(fā)生。研究表明，紅景天及其活性化合物在不同的2 型糖尿病模型中表現(xiàn)出抗氧化應(yīng)激作用。在高脂飲食和糖尿病小鼠模型中，紅景天苷（100 mg/kg）可增強(qiáng)胰腺組織中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）含量。在Min6 細(xì)胞系中，紅景天苷可通過(guò)降低NADPH 氧化酶2 表達(dá)、滅活肝糖原合成和叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1（FoxO1）來(lái)緩解氧化應(yīng)激，提高β 細(xì)胞存活率［4］。在棕櫚酸酯誘導(dǎo)的小鼠成肌細(xì)胞胰島素抵抗模型中，紅景天苷（50 μg/mL）處理過(guò)的細(xì)胞可以減輕棕櫚酸酯導(dǎo)致的葡萄糖攝取降低［5］。有學(xué)者采用高脂肪飲食喂養(yǎng)構(gòu)建胰島素抵抗小鼠模型，發(fā)現(xiàn)給予紅景天苷（100 mg/kg）的小鼠血糖水平明顯降低；研究認(rèn)為，紅景天可苷激活A(yù)MPK/SIRT1 通路，繼而調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制的功能，降低ROS 的產(chǎn)生，減輕胰島素抵抗［6］。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)高脂飲食小鼠給予紅景天苷（100 mg/kg）處理可顯著降低血糖，且紅景天苷可提高小鼠胰腺中的抗氧化酶（SOD、Gpx、CAT）活性。對(duì)糖尿病狀態(tài)下的人胰島細(xì)胞給予紅景天苷（50 μmol/L）處理，可通過(guò)降低NADPH 氧化酶2 的表達(dá)、抑制JNK-Caspase3 凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而抑制ROS 的產(chǎn)生，恢復(fù)線粒體膜電位，維持β 細(xì)胞存活［7］。在一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，研究者用紅景天苷（15、30 μg/mL）處理人肝癌細(xì)胞HepG2，發(fā)現(xiàn)肝臟關(guān)鍵糖異生基因磷酸烯醇丙酮酸羧基酶和葡萄糖-6-磷酸酶基因表達(dá)顯著降低。還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紅景天苷（50 mg/kg）可抑制大鼠葡萄糖生成，但對(duì)葡萄糖攝取沒(méi)有影響，研究者認(rèn)為紅景天苷是通過(guò)激活A(yù)MPK途徑進(jìn)而誘導(dǎo)糖異生基因表達(dá)降低，從而降低血糖；紅景天苷可劑量依賴(lài)性地誘導(dǎo)肝細(xì)胞中AMPK、PI3K/Akt 及糖原合酶激酶3β 磷酸化水平增加，使血糖降低。結(jié)合上述研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過(guò)降低ROS水平、維持胰島β細(xì)胞存活、減輕胰島素抵抗、減弱肝臟糖異生等多種作用機(jī)制降低血糖水平［8］。

2 紅景天在高原反應(yīng)治療中的應(yīng)用及機(jī)制

高原缺氧環(huán)境誘發(fā)的高原肺水腫和高原腦水腫等嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。高原低壓缺氧會(huì)導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮功能障礙，血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素1、一氧化氮（NO）、前列環(huán)素釋放受到缺氧干擾，引起肺血管重塑［9］。研究表明，紅景天苷（32 mg/kg）對(duì)慢性缺氧誘導(dǎo)的小鼠肺動(dòng)脈高壓有抑制作用，機(jī)制為紅景天苷調(diào)節(jié)慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕小鼠肺動(dòng)脈重塑［10-11］。紅景天提取物（RCE）可減少內(nèi)皮細(xì)胞免受缺氧誘導(dǎo)的凋亡，通過(guò)細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶依賴(lài)性方式保護(hù)細(xì)胞免受缺氧損傷［12-13］。缺氧可激活ROS-AMPK-PKC 通路，降低肺上皮Na+-K+-ATPase活性，導(dǎo)致肺泡清除功能下降［13］。有學(xué)者將RCE 預(yù)處理的人肺腺癌上皮細(xì)胞系A(chǔ)549 暴露于不同濃度缺氧室構(gòu)建缺氧模型，研究結(jié)果顯示，RCE可降低A549 細(xì)胞ROS 水平，延緩缺氧條件下AMPK-PKC 的激活，維持Na+-K+-ATPase 活性；進(jìn)一步將大鼠置于模擬海拔8 000 m 環(huán)境中每天給予RCE 灌胃，構(gòu)建低壓缺氧動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)RCE 具有預(yù)防缺氧介導(dǎo)的Na+-K+-ATPase 活性降低的作用［14］。由此可見(jiàn)，紅景天苷主要通過(guò)作用于ROS 相關(guān)通路抑制肺動(dòng)脈血管的重塑、增強(qiáng)缺氧條件下Na+-K+-ATPase的活性從而減輕肺水腫，減輕高原反應(yīng)。

3 紅景天在心血管疾病治療中的應(yīng)用及機(jī)制

心血管疾病是人類(lèi)健康的主要風(fēng)險(xiǎn)之一。動(dòng)脈粥樣硬化是心血管疾?。ㄈ绻谛牟。?、腦動(dòng)脈粥樣硬化性梗死、外周血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種與氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的慢性血管炎癥性疾病。低密度脂蛋白的氧化對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展至關(guān)重要［15］。一項(xiàng)研究表明，氧化性低密度脂蛋白通過(guò)NADPH 氧化酶依賴(lài)途徑增加ROS 生成，ROS 激活Caspase-1 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞焦亡。細(xì)胞焦亡是細(xì)胞死亡的一種形式，焦亡相關(guān)分子通路在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用已被研究證實(shí)。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，有學(xué)者構(gòu)建人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞焦亡模型，給予紅景天苷（10 μmol/L）處理，認(rèn)為紅景天苷可通過(guò)抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞Caspase-1、1L-1β 表達(dá)，阻斷內(nèi)皮細(xì)胞焦亡［16］。同樣有研究顯示，將紅景天苷處理H2O2誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激模型，發(fā)現(xiàn)紅景天苷可抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，機(jī)制可能與激活A(yù)MPK通路、下調(diào)mTOR 通路誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激下的血管自噬有關(guān)［17］。多項(xiàng)研究表明，紅景天苷通過(guò)抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞焦亡和自噬相關(guān)分子通路干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，從而發(fā)揮治療心血管疾病的作用。

4 紅景天在神經(jīng)退行性疾病治療中的應(yīng)用及機(jī)制

神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥）的發(fā)病與腦內(nèi)氧化應(yīng)激引起神經(jīng)炎癥、導(dǎo)致神經(jīng)元損傷高度相關(guān)［18］。阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制原因之一為病變部位DNA 和蛋白質(zhì)的氧化［19］。在阿爾茨海默病小鼠模型中，紅景天苷（30 mg/kg）通過(guò)抑制氧化損傷阻止病情進(jìn)展，具體機(jī)制包括降低海馬中MDA 的濃度，減少海馬神經(jīng)元凋亡，提高海馬組織中SOD 活性和谷胱甘肽濃度，降低白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α表達(dá)水平等［20］。β 淀粉樣蛋白（Aβ）是由跨膜淀粉樣前體蛋白經(jīng)過(guò)β 和γ 分泌酶兩次裂解后產(chǎn)生的神經(jīng)毒性蛋白，是蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊形成的，可在腦內(nèi)沉積并伴隨突觸損傷和神經(jīng)元死亡。Aβ 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生ROS［21］。研究表明，紅景天苷對(duì)阿爾茨海默癥小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用主要是因?yàn)榻档土四X內(nèi)Aβ水平［22］。

帕金森病是神經(jīng)退行性疾病常見(jiàn)疾病之一。線粒體復(fù)合物Ⅰ損傷和氧化應(yīng)激在帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的退化中起關(guān)鍵作用。肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2D（MEF2D）調(diào)節(jié)的NADH 脫氫酶6（ND6）對(duì)線粒體復(fù)合物Ⅰ至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)研究表明，紅景天苷主要通過(guò)靶向線粒體MEF2D-ND6 通路來(lái)保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，阻止帕金森疾病的發(fā)生發(fā)展［23］。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過(guò)抑制ROS 和NO 生成來(lái)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，作用呈劑量依賴(lài)性［24］。在小鼠多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞系MN9D 帕金森模型中，紅景天苷通過(guò)上調(diào)DJ1-核因子類(lèi)紅細(xì)胞2 相關(guān)因子2（Nrf2）-抗氧化途徑從而保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也同樣證實(shí)了紅景天苷對(duì)帕金森病模型的神經(jīng)保護(hù)作用［25］。DJ-1 通過(guò)直接清除ROS 和上調(diào)其他抗氧化基因表達(dá)發(fā)揮抗氧化劑作用，其相關(guān)靶基因之一是轉(zhuǎn)錄因子Nrf2，后者是抗氧化基因的主要調(diào)節(jié)因子，主要通過(guò)抗氧化反應(yīng)元件（ARE）增強(qiáng)子激活一系列抗氧化酶。研究表明，紅景天苷可通過(guò)DJ-1/Nrf2 介導(dǎo)的抗氧化途徑激活線粒體復(fù)合物Ⅰ，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［26］。

大量研究表明，轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 對(duì)于調(diào)節(jié)大腦缺血再灌后的內(nèi)源性酶促抗氧化至關(guān)重要，Nrf2 能以高親和力與ARE 結(jié)合。研究表明，對(duì)大腦中動(dòng)脈閉塞術(shù)大鼠模型給予紅景天苷（30 mg/kg）可改善神經(jīng)功能、減輕組織學(xué)病理變化，增加SOD 和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶的活性，并降低腦缺血再灌注后MDA 水平，增強(qiáng)Nrf2/ARE 通路功能［27］。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，紅景天苷（12 mg/kg）可降低大腦中動(dòng)脈閉塞術(shù)大鼠模型中信息傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白介導(dǎo)的T細(xì)胞氧化應(yīng)激［28］。無(wú)論在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，紅景天苷都可通過(guò)影響神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)分子通路從而減輕氧化應(yīng)激損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

5 紅景天在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用及機(jī)制

已有許多研究證實(shí)氧化應(yīng)激在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。內(nèi)源性和外源性ROS 會(huì)改變包括DNA 在內(nèi)的細(xì)胞關(guān)鍵大分子的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致細(xì)胞基因突變和染色體不穩(wěn)定，誘發(fā)細(xì)胞惡性增殖。ROS 對(duì)多種實(shí)體腫瘤發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)作用［29］。紅景天苷在10、20 μg/mL 劑量下可顯著抑制肺癌A549細(xì)胞增殖，使細(xì)胞發(fā)生G0/G1期阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并以劑量依賴(lài)性方式抑制細(xì)胞內(nèi)ROS 形成，通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)ROS 和磷酸化p38 激酶抑制細(xì)胞增殖、阻滯細(xì)胞周期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［30］。賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白2（LOXL2）可抑制胰腺癌細(xì)胞系的增殖和侵襲，是HIF-1α 的靶基因，50 μg/mL 的紅景天苷可通過(guò)HIF-1α/LOXL2 途徑發(fā)揮抑制缺氧誘導(dǎo)的胰腺癌BxPC-3 細(xì)胞增殖的作用［31］。ERK 在絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用，并介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、凋亡和炎癥反應(yīng)。紅景天苷（50 μmol/L）可通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)ROS 形成和MAPK通路激活，從而抑制乳腺細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而且能在體內(nèi)抑制腫瘤生長(zhǎng)［32］。紅景天苷抗腫瘤作用廣泛，主要作用機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞增殖及氧化應(yīng)激。

6 紅景天在其他氧化應(yīng)激性疾病治療中的應(yīng)用及機(jī)制

紅景天苷預(yù)處理可減輕H2O2導(dǎo)致的氧化應(yīng)激對(duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的影響，在這項(xiàng)研究中，100 μg/mL 的紅景天苷可降低ROS 水平，減少細(xì)胞凋亡，可能的機(jī)制與激活A(yù)kt/GSK-3β 信號(hào)通路有關(guān)［33］。在另一項(xiàng)研究中，50 mg/kg 的紅景天苷可抑制由紅藻氨酸誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)小鼠大腦的氧化應(yīng)激損傷，可能是通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1/FoxO1 信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)作用［34］。有研究分析，紅景天苷是SIRT1 的激活劑，可能通過(guò)抑制MAPK、NF-κB和STAT3通路來(lái)達(dá)到對(duì)銀屑病的治療作用［35］。

綜上所述，紅景天苷可通過(guò)抗氧化應(yīng)激作用治療糖尿病、高原反應(yīng)、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、惡性腫瘤等，具體作用機(jī)制與減少ROS 產(chǎn)生、抑制ROS 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡及自噬通路、降低氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的炎癥因子表達(dá)等有關(guān)。探討紅景天苷抗氧化應(yīng)激作用的治療研究現(xiàn)狀，可為進(jìn)一步使用、開(kāi)發(fā)紅景天苷提供理論依據(jù)。