王嘉君

（福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，福建 福州 350117）

新型冠狀病毒奧密克戎（Omicron）變異株B.1.1.529首次發(fā)現(xiàn)于南非豪登省[1,2]，2021年11月26日，世界衛(wèi)生組織將其歸類(lèi)于關(guān)切變異株（Variant of concern，VOC）[3]，包括Alpha突變株（B.1.1.7）、Beta突變株（B.1.351）、Gammma突變株（P.1）和Delta突變株（B.1.617.2）[4-7]。Omicron變異株包含大量之前的4種VOCs突變，刺突蛋白至少有32個(gè)突變位點(diǎn)，其中受體結(jié)合域（RBD）含有15個(gè)突變位點(diǎn)[8]，推測(cè)Omicron具有更強(qiáng)的感染和傳播能力。因此，本文針對(duì)Omicron變異株的病原學(xué)特征、傳播特點(diǎn)、癥狀表現(xiàn)和防控措施等方面進(jìn)行分析與總結(jié)，為后續(xù)的研究提供參考。

1 Omicron 變異株的病原學(xué)特征

冠狀病毒是已知的具有最大的正鏈RNA基因組病毒，包括6～11個(gè)開(kāi)放閱讀框（Open reading frames，ORFs）[9,10]。第一個(gè)ORF編碼16個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白（nonstructural protein，NSP），而其余的ORF編碼附屬蛋白和結(jié)構(gòu)蛋白（structure protein，SP）[11]。冠狀病毒有4種主要的結(jié)構(gòu)蛋白，它們是刺突蛋白（spike protein，S蛋白）、包膜蛋白（envelop protein，E蛋白）、核衣殼蛋白（nucleocapsid protein，N蛋白）和膜蛋白（membrane protein，M蛋白）[12,13]，其中S蛋白包括S1亞基和S2亞基。

新型冠狀病毒可以通過(guò)S1亞基的受體結(jié)合域（receptor-binding domain，RBD）與受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結(jié)合[14,15]，感染宿主細(xì)胞。由于SARS-CoV-2的S蛋白是疫苗設(shè)計(jì)的主要靶標(biāo)[16]，因此該基因在與宿主細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)受體相互作用的區(qū)域中的突變可降低疫苗對(duì)病毒的有效性[17]。RNA 病毒會(huì)快速變異和進(jìn)化以適應(yīng)變化的環(huán)境并生存下來(lái)，病毒基因組中的突變對(duì)感染的診斷、治療、疫苗開(kāi)發(fā)及病毒預(yù)防均具有重要影響。通過(guò)對(duì)Omicron突變株的基因組的分析，發(fā)現(xiàn)共有50多個(gè)氨基酸位點(diǎn)突變及部分氨基酸的缺失，S蛋白有32個(gè)突變位點(diǎn)[18,19]。其中RBD上有15個(gè)突變位點(diǎn)，包括G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N、T478K、E484A、Q493K、G496S、Q498R、N501Y和Y505H。研究發(fā)現(xiàn)，417位天冬氨酸被賴(lài)氨酸取代，可以改變S蛋白構(gòu)象，推測(cè)可能有助于免疫逃逸；478位的蘇氨酸被賴(lài)氨酸取代，會(huì)增加殘基的靜電勢(shì)和空間干擾；Q498R和N501Y的同時(shí)突變可以顯著增強(qiáng)RBD和ACE2的結(jié)合親和力；N440K、T478K和N501Y可以導(dǎo)致Omicron的傳染性大約是Delta變異株的兩倍，可能比最初的SARSCoV-2高出10倍以上[19]。某些RBD氨基酸位點(diǎn)的突變，還可能存在很強(qiáng)的破壞抗體與S蛋白的結(jié)合能力，從而降低抗體的療效[17,18,20]。

ORF1a (NSP6) 突變位點(diǎn)為K856R、S2083-、L2084I、A2710T、T3255I、P3395H、L3674-、S3675-、G3676-和I3758V[21]。據(jù)推測(cè)，L3674-、S3675-和G3676-的缺失通過(guò)損害細(xì)胞降解病毒成分的能力來(lái)幫助先天免疫逃避[22]。包膜基因在T9I只有一個(gè)突變，基質(zhì)基因在D3G、Q19E和A63T有突變[3,23]。綜上所述，Omicron突變株多個(gè)基因位點(diǎn)的突變，增強(qiáng)了受體親和力和病毒復(fù)制能力，可能導(dǎo)致冠狀病毒感染力增強(qiáng)。

S 蛋白序列分析顯示，國(guó)際委員會(huì)將Omicron分為2個(gè)亞系[3]，新亞系只有14個(gè)左右的突變，變異數(shù)減少，毒性也相對(duì)降低。目前對(duì)Omicron的了解還不夠全面，還需繼續(xù)觀察。

2 Omicron 變異株的來(lái)源及傳播特征

科學(xué)家根據(jù)對(duì)Omicron和其他3590條SARSCoV-2變異序列進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Omicron很有可能在2020年中期與其他毒株分離[2]，進(jìn)行平行進(jìn)化。對(duì)于如何長(zhǎng)時(shí)間潛伏，科學(xué)家給出三個(gè)可能的解釋[2]：⑴ 柏林大學(xué)病毒學(xué)家認(rèn)為非洲南部有大量感染發(fā)生且缺乏檢測(cè)和防疫系統(tǒng)，為潛伏進(jìn)化成Omicron提供可能；⑵ 愛(ài)丁堡大學(xué)的Andrew Rambaut教授認(rèn)為，Omicron可能產(chǎn)生于慢性感染的COVID-19患者；⑶ 斯克里普斯研究院傳染病研究員Kristian Andersen認(rèn)為該病毒可能在非人物種體內(nèi)，經(jīng)歷了不同于人類(lèi)的進(jìn)化壓力，導(dǎo)致發(fā)生完全不同的突變。2021年12月錢(qián)文峰團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)Omicron基因組進(jìn)行進(jìn)化分析發(fā)現(xiàn)[24]，Omicron毒株的突變頻譜與鼠類(lèi)冠狀病毒的突變頻譜高度相似，文章提到，Omicron的祖先從人類(lèi)到老鼠，在老鼠體內(nèi)迅速大量積累，從而產(chǎn)生突變，再回到人類(lèi)身上。

新冠病毒出現(xiàn)之初很多人就擔(dān)心富裕和貧窮國(guó)家的疫苗覆蓋率低或疫苗接種不公平會(huì)給病毒的進(jìn)化提供舒適的環(huán)境，但是由于缺乏強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，Omicron的起源在很大程度上仍然是不清晰的。目前，Omicron已經(jīng)在全球77多個(gè)國(guó)家和地區(qū)出現(xiàn)，包括南非、英國(guó)、以色列和意大利等國(guó)家[18]。其中美國(guó)紐約和日本東京相繼出現(xiàn)了社區(qū)傳播。根據(jù)數(shù)據(jù)分析，Omicron很有可能會(huì)逃避之前感染新冠而建立的免疫屏障，從而導(dǎo)致二次感染。

新型冠狀病毒的感染能力主要取決于S蛋白與受體的親和力。Omicron突變株S蛋白的RBD上有15個(gè)突變位點(diǎn)，從而累積增強(qiáng)其傳染性。密歇根州立大學(xué)研究者通過(guò)計(jì)算S蛋白和受體形成復(fù)合物的親和力，發(fā)現(xiàn)Omicron突變株比原始病毒增強(qiáng)了13倍，是Delta的2.8倍[19]。在S1和S2之間有弗林蛋白酶（furin）裂解位點(diǎn)[25]，通過(guò)裂解S蛋白促進(jìn)S蛋白與宿主細(xì)胞膜的融合。研究發(fā)現(xiàn)，H655Y、N679K和P681H突變位點(diǎn)位于furin裂解位點(diǎn)內(nèi)[18]，可能增強(qiáng)感染性。根據(jù)RBD-抗體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)Omicron的疫苗逃逸能力比Delta更強(qiáng)，Omicron可能削弱禮來(lái)公司、Celltrion和洛克月菲勒大學(xué)的單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAbs）的功效。南非非洲健康研究所表明，Omicron活毒的中和活性比D614G突變株活毒的中和活性下降41.4倍，免疫逃逸能力明顯高于D614突變株。美國(guó)疾病中心主任瓦倫斯基表示在12月1日美國(guó)發(fā)現(xiàn)首例Omicron病例后，日增確診病例的七天平均值比上一周上升25%，部分地區(qū)Omicron在全部病例總數(shù)的占比高達(dá)90%。Omicron變異株的傳播能力和逃逸能力的增強(qiáng)，加大了疫情防控的壓力。

3 感染Omicron變異株后的癥狀表現(xiàn)

倫敦國(guó)王學(xué)院表明，Omicron變異株最常見(jiàn)的五個(gè)癥狀：咽痛、流鼻涕、疲倦、頭疼和打噴嚏。嚴(yán)重病例包括肺炎，心血管疾病，心力衰竭，病毒性敗血癥，細(xì)菌合并感染，嚴(yán)重急性呼吸綜合征和死亡。有專(zhuān)家稱(chēng)，被Omicron突變株感染后會(huì)出現(xiàn)食欲不振和腦霧等癥狀，對(duì)于導(dǎo)致喪失味覺(jué)和嗅覺(jué)的癥狀不常見(jiàn)。根據(jù)目前數(shù)據(jù)顯示，盡管Omicron傳播速度快，但僅僅引發(fā)輕微疾病。在年齡方面，兒童和老年人感染Omicron的風(fēng)險(xiǎn)較高。倫敦帝國(guó)理工學(xué)院分析數(shù)據(jù)顯示，Omicron的住院率比Delta突變株引起的住院率低20%左右。

4 對(duì)于Omicron變異株的防控措施及建議

新型冠狀病毒在全球范圍傳播，Omicron突變株的迅速蔓延，給全球公共衛(wèi)生帶來(lái)了巨大的威脅。到目前為止還沒(méi)有針對(duì)感染Omicron突變株患者的特殊藥物，有幾種可能的治療方法，包括抗病毒藥物、抗炎藥物、恢復(fù)期血漿、細(xì)胞治療及傳統(tǒng)的中草藥等[26,27]，研究人員已經(jīng)深入研究了這些潛在藥物的功效。由于Omicron突變株迅速大規(guī)模爆發(fā)，迫切需要有效的治療手段，全球許多研究團(tuán)隊(duì)和科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)展臨床試驗(yàn)以尋求有效的藥物，因此需要采取長(zhǎng)期有效的防控措施。

4.1 國(guó)家衛(wèi)生應(yīng)急體系需要不斷地發(fā)展和重塑

在制度建設(shè)上，應(yīng)建立健全法律法規(guī)，為應(yīng)急系統(tǒng)提供法律保障。同時(shí)加強(qiáng)對(duì)市場(chǎng)的監(jiān)督管理，禁止野生動(dòng)物交易，加大違法處罰力度。

在應(yīng)急能力建設(shè)上，為充分發(fā)揮應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的應(yīng)急管理能力，應(yīng)明確管理的戰(zhàn)略定位和規(guī)劃，推進(jìn)應(yīng)急管理的建設(shè)和升級(jí)，將高校衛(wèi)生應(yīng)急師資隊(duì)伍建設(shè)、學(xué)科建設(shè)、人才培養(yǎng)體系納入國(guó)家衛(wèi)生應(yīng)急體系的范圍[28]。同時(shí)，建立一系列具有不同醫(yī)療或技術(shù)保障職能的方艙醫(yī)院，確保衛(wèi)生部門(mén)開(kāi)展突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急救援任務(wù)[29]。

檢疫機(jī)構(gòu)和技術(shù)都有待進(jìn)一步提高和完善。通過(guò)遵守世界衛(wèi)生組織的公共衛(wèi)生指南，使用有效的藥物，進(jìn)行快速和廣泛的疫苗接種，一定可以有效地阻止病毒的傳播。

4.2 加快疫苗研發(fā)和接種

通常針對(duì)一種病癥的疫苗開(kāi)發(fā)需要花費(fèi)8～10年的時(shí)間，必須通過(guò)幾個(gè)試驗(yàn)階段以確保它們的高效和安全，目前正在開(kāi)發(fā)的不同類(lèi)型的SARS-CoV-2疫苗包括減毒疫苗、滅活疫苗、重組病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗和核酸疫苗等[30]。

目前研究表明，無(wú)論是Moderna還是輝瑞的疫苗，對(duì)Omicron變異株的保護(hù)效力都會(huì)不同程度下降，但可以有效地降低重癥和死亡。因此，我國(guó)要加速研發(fā)針對(duì)新型突變株的疫苗，同時(shí)，要提高人群接種疫苗覆蓋率，提高群體免疫。在Omicron特異性疫苗研發(fā)成功之前，接種加強(qiáng)針可能有效降低感染。牛津大學(xué)稱(chēng)Vaxzevria作為第三劑加強(qiáng)針，可以顯著提高針對(duì)Omicron突變株的抗體水平。澳聯(lián)邦衛(wèi)生部長(zhǎng)Greg Hunt透露，Novavax疫苗有望在2022年1月份投入使用。

由于突變可能導(dǎo)致逃避免疫識(shí)別，因此了解SARS-CoV-2的分子進(jìn)化至關(guān)重要，并且在疫苗開(kāi)發(fā)過(guò)程中應(yīng)考慮具有不同突變的變體的出現(xiàn)。就先前的SARS冠狀病毒而言，2003年有使用S蛋白設(shè)計(jì)疫苗以及Moderna和輝瑞等多種疫苗的臨床使用的經(jīng)驗(yàn)，這些經(jīng)驗(yàn)都會(huì)加速對(duì)新型突變株的疫苗開(kāi)發(fā)。

4.3 加強(qiáng)對(duì)境外輸入疫情管控

自南非向世界衛(wèi)生組織報(bào)告出現(xiàn)Omicron變異株后，美國(guó)、加拿大和歐洲等國(guó)家相繼發(fā)布對(duì)南非等國(guó)家入境限制條例[31]，2021年12月23日天津在針對(duì)入境人員進(jìn)行核酸檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)為我國(guó)首例Omicron變異株感染病例[32]。因此，我國(guó)應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)入境人員、物品、隔離點(diǎn)等的檢測(cè)和消毒力度，對(duì)工作人員進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)，根據(jù)疫情情況靈活調(diào)整隔離時(shí)間并做好健康檢測(cè)，出現(xiàn)感染癥狀及時(shí)處理，制定疫情應(yīng)急預(yù)案。

4.4 增強(qiáng)個(gè)人防護(hù)

國(guó)家要加大宣傳疫情防控力度以提高個(gè)人防控意識(shí)[33]，減少聚會(huì)和去人群擁擠的地方，盡可能避免前往高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，在公共場(chǎng)所人與人之間至少要保持1米的距離，佩戴口罩依然是有效阻斷病毒傳播的手段。做好個(gè)人健康監(jiān)察，有疑似癥狀主動(dòng)報(bào)備和就診。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，Omicron變異株具有高傳播性和高傳染性的特點(diǎn)，易于逃脫抗體，而目前還沒(méi)有確切有效的治療方案和具有長(zhǎng)久效力的特異性抗體。盡管重要的是要解決哪些突變可能影響致病性，但這種影響難以預(yù)測(cè)，目前仍然難以評(píng)估突變?cè)诙啻蟪潭壬峡赡軐?dǎo)致疾病的嚴(yán)重程度，特別是考慮到導(dǎo)致患者預(yù)后的多種因素，如年齡和潛在的醫(yī)療條件。

使用疫苗已被證明可以避免致命的疾病，雖然它們不能完全阻止傳染。盡管已有疫苗開(kāi)發(fā)取得了成功，但是突變報(bào)告正在增加，其中一些突變繞過(guò)了幾種候選疫苗提供的免疫力。在此情況下，建立健全防控措施尤為重要，要在國(guó)家的領(lǐng)導(dǎo)下加強(qiáng)應(yīng)急系統(tǒng)建設(shè)，加快疫苗案研發(fā)與接種，加強(qiáng)境外輸入的管控和提高個(gè)人防護(hù)。