侯思源，王振霖，齊巖，劉俊其，張思遠(yuǎn)，劉紹昆

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 顱底外科中心，北京 100053)

鼻咽癌是中國及其他東南亞國家高發(fā)的頭頸部惡性腫瘤，因其較強(qiáng)的放療敏感性，目前對(duì)于鼻咽癌的治療是以放療為主的綜合性治療。鼻咽部放療后壞死(postradiation nasopharyngeal necrosis,PRNN)是高劑量放射治療后的一種延遲性并發(fā)癥，具體表現(xiàn)為鼻咽部及周圍組織如黏膜、頭長肌、咽旁組織和顱底骨質(zhì)等結(jié)構(gòu)的壞死。Li 等[1]通過總結(jié)2007—2012年進(jìn)行根治性放療的7 144例鼻咽癌患者的資料，結(jié)果表明PRNN發(fā)生率高達(dá)2.9%。目前PRNN的發(fā)生機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為感染在鼻咽壞死過程中起重要作用[2]。PRNN主要的臨床表現(xiàn)為頑固性頭痛、鼻腔惡臭、當(dāng)壞死累及頸動(dòng)脈時(shí)，甚至可發(fā)生致命性大出血，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并可危及生命。Yang等[3]通過隨訪276例PRNN患者，發(fā)現(xiàn)PRNN的1、2年生存率分別約為65.0%、51.6%。目前關(guān)于PRNN的治療以內(nèi)鏡下的壞死組織清創(chuàng)手術(shù)較為常見，但由于術(shù)后的骨與血管裸露，缺乏足夠安全的組織覆蓋與保護(hù)，單純的清創(chuàng)治療效果并不理想，是當(dāng)前的臨床難題。近年來，有多項(xiàng)研究報(bào)道內(nèi)鏡下清創(chuàng)術(shù)聯(lián)合獲取鼻中隔黏膜瓣完成帶血運(yùn)的鼻咽部重建有望解決這一難題，這些研究多為單臂回顧性研究。為明確其重建效果，本研究對(duì)采用鼻中隔黏膜瓣方法進(jìn)行鼻咽重建治療PRNN的有效性進(jìn)行匯總分析，并為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(WANFANG)、維普(VIP)等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間設(shè)定為建庫時(shí)間至2021年2月1日，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫制定不同檢索策略，檢索式運(yùn)用主題詞與自由詞組合的形式。英文檢索詞包括：nasopharyngeal neoplasm,nasoseptal flap,reconstruction;中文檢索詞包括：鼻咽癌,鼻中隔黏膜瓣，重建。手工檢索相關(guān)領(lǐng)域的文獻(xiàn)并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。此外，我們檢索了未使用鼻中隔黏膜瓣而僅進(jìn)行壞死組織清創(chuàng)術(shù)治療PRNN的研究，檢索詞包括：鼻咽癌,鼻咽壞死,清創(chuàng),nasopharyngeal carcinoma,debridement,necrosis等。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列報(bào)道；②研究對(duì)象：一次或多次放療后出現(xiàn)鼻咽部壞死的鼻咽癌患者，伴或不伴鼻咽癌復(fù)發(fā)；③干預(yù)措施：實(shí)施經(jīng)鼻入路鼻咽部壞死清除術(shù)或復(fù)發(fā)鼻咽癌切除術(shù)且鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部者；④觀察指標(biāo)：患者鼻咽部重建后的上皮化率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)類型為綜述、個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，隨訪資料缺失，以及無法獲取全文的研究；②缺乏主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)；③原始研究樣本量小于5例；④重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)，優(yōu)先考慮數(shù)據(jù)最詳細(xì)且樣本量最大的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)由2位獨(dú)立的研究者分別篩選，依據(jù)資料提取表格，內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、國籍、平均年齡、隨訪時(shí)間、鼻中隔黏膜瓣重建總數(shù)、重建后完全上皮化數(shù)、上皮化時(shí)間、存活情況、頭痛等癥狀改善情況。所提取數(shù)據(jù)進(jìn)行逐一交叉核對(duì)，若有分歧通過討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究納入的文獻(xiàn)均為非對(duì)照回顧性研究，采用Methodological Index for Non-randomized Studies (MINORS)的1～8條進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[4]。每一條目0～2分，分別代表未說明、有說明但不詳細(xì)、詳細(xì)說明，滿分16分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RStudio對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行單臂研究的Meta分析，以鼻中隔黏膜瓣的上皮化率作為效應(yīng)量，同時(shí)計(jì)算其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗(yàn)判斷研究有無異質(zhì)性，若P>0.05認(rèn)為各項(xiàng)研究之間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.05則認(rèn)為各項(xiàng)研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。I2用于衡量異質(zhì)性大小，I2≤50%被認(rèn)為存在低度異質(zhì)性，I2>50%則被認(rèn)為所納入的研究存在中高度異質(zhì)性。若研究存在高度異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析和敏感性分析探討異質(zhì)性的來源。繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，進(jìn)一步使用Begger或Egger檢驗(yàn)定量分析漏斗圖的對(duì)稱性。若P>0.05提示不存在發(fā)表偏倚，P<0.05提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

按照檢索詞共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 005篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)354篇后，通過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和原文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究645篇，最終納入5項(xiàng)研究，共包括145例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的文獻(xiàn)篩選流程 注：PRNN(鼻咽部放療后壞死)。下同。

2.1 納入研究的特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入5項(xiàng)研究，均為無對(duì)照組的單臂回顧性研究。其中2項(xiàng)于韓國進(jìn)行，3項(xiàng)于中國進(jìn)行，均以英文發(fā)表。大多數(shù)文獻(xiàn)的質(zhì)量等級(jí)為中等，平均質(zhì)量評(píng)分為12分。所納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

納入的5個(gè)研究之間存在較大的異質(zhì)性(I2=74%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部的上皮化率進(jìn)行Meta分析。由于所納入研究的有效率均未處于[0.3，0.7]，故應(yīng)用Metaprop命令，采用反正弦法將效應(yīng)量轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布的數(shù)據(jù)后再行合并分析。結(jié)果如圖2顯示，5個(gè)研究匯總的效應(yīng)量為0.84(95%CI[0.72～0.96]，I2=74%，P<0.01)。分別按照隨訪時(shí)間、樣本量、研究地點(diǎn)進(jìn)行亞組分析探討異質(zhì)性的來源(表2)，結(jié)果顯示隨訪時(shí)間可能是導(dǎo)致異質(zhì)性較高的主要原因(圖3)。隨訪時(shí)間≤1年組效應(yīng)量為0.92(95%CI[0.72～1.00]，I2=56%，P=0.13)，隨訪時(shí)間>1年組效應(yīng)量為0.78(95%CI[0.68～0.87]，I2=29%，P=0.24)，兩組異質(zhì)性均顯著降低。

圖2 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN有效率的Meta分析

圖3 針對(duì)鼻中隔黏膜瓣重建PRNN有效率的亞組分析

表2 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN研究的亞組分析 (%，例)

進(jìn)行敏感性分析探究造成異質(zhì)性的原因。逐一剔除其中一項(xiàng)研究后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)并合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示出當(dāng)剔除一篇文獻(xiàn)(Ming-Yuan Chen-2011)后，合并效應(yīng)量變化較大且異質(zhì)性明顯降低(圖4、5)，提示此篇文獻(xiàn)為異質(zhì)性的主要來源。剔除該文獻(xiàn)后利用剩余4項(xiàng)研究進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示：匯總效應(yīng)量為0.78(95%CI[0.69～0.86]，I2=0%)。分析其原因可能是該文獻(xiàn)病例數(shù)較少且隨訪時(shí)間較短，但是由于其上皮化率為100%，排除后雖然異質(zhì)性變化明顯，但可能明顯低估了應(yīng)用鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的成功率。

圖4 鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部有效性Meta分析的敏感性分析

圖5 剔除文獻(xiàn)后鼻中隔黏膜瓣重建鼻咽部有效率的Meta分析

發(fā)表偏倚評(píng)估：繪制漏斗圖(圖6)及應(yīng)用Egger檢驗(yàn)計(jì)算分析各研究間發(fā)表偏倚情況，目視漏斗圖可見散點(diǎn)基本呈對(duì)稱分布，Egger檢驗(yàn)提示各項(xiàng)研究間無發(fā)表偏倚(P=0.188>0.05)。

圖6 鼻中隔黏膜瓣重建PRNN研究的漏斗圖

此外，由于使用鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的研究均為非對(duì)照性研究，因此我們檢索了其他未使用鼻中隔黏膜瓣修復(fù)而僅進(jìn)行壞死組織清創(chuàng)術(shù)的研究作為參考，共檢索到1 949篇文獻(xiàn)，最終納入9項(xiàng)研究，共包括396例患者，除一項(xiàng)研究于全麻下進(jìn)行外，其余研究均定期(1～5次/周)在內(nèi)鏡輔助下局麻進(jìn)行鼻咽部壞死組織清創(chuàng)術(shù)及同步的鼻咽沖洗和針對(duì)性抗生素治療，文獻(xiàn)檢索篩選過程見圖7。表3對(duì)納入文獻(xiàn)的基本特征進(jìn)行了總結(jié)。由于納入的文獻(xiàn)存在較大的異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)鼻咽部的上皮化率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示9項(xiàng)研究匯總的效應(yīng)量為0.48(95%CI[0.31～0.66]，I2=95%)(圖8)。將納入文獻(xiàn)按照隨訪時(shí)間及樣本量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果如表4所示，提示隨訪時(shí)間可能是異質(zhì)性來源之一，隨訪時(shí)間越短，上皮化率越高。繼續(xù)進(jìn)行敏感性分析探究造成異質(zhì)性的原因，逐一剔除其中一項(xiàng)研究后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)并合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示結(jié)果并未發(fā)生較大變化，提示Meta分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定。

圖7 應(yīng)用鼻咽壞死組織清創(chuàng)術(shù)治療PRNN的文獻(xiàn)篩選流程

圖8 僅應(yīng)用清創(chuàng)術(shù)治療PRNN的上皮化率的Meta分析

表3 納入鼻咽壞死組織清創(chuàng)術(shù)治療PRNN研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

表4 采用壞死組織清創(chuàng)術(shù)治療PRNN研究的亞組分析 (%，例)

3 討論

PRNN的發(fā)病率約為0.8%～2.9%，其發(fā)生及進(jìn)展可能與局部組織的缺血和缺氧有關(guān)[9]，雖然目前尚無關(guān)于PRNN的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，但徹底去除壞死病變并且安全有效的使鼻咽部缺損重新上皮化以及有效的保護(hù)大血管是PRNN治療中公認(rèn)的目標(biāo)[7,9,18]。1999年，Hao等[2]提出了使用健康的帶血管蒂的組織對(duì)頭頸部放射性骨壞死區(qū)域進(jìn)行重建的方法，研究認(rèn)為其可為局部帶來新的血流和營養(yǎng)，能夠促進(jìn)創(chuàng)傷愈合及組織再生，這為PRNN術(shù)后的可靠重建提供了新的線索。

常見的帶血管蒂組織瓣種類較多，如鼻中隔黏膜瓣、顳肌瓣和胸大肌皮瓣等。早在1952年，Hirsch等[19]已報(bào)道2例應(yīng)用帶蒂鼻中隔黏膜瓣對(duì)垂體瘤術(shù)后腦脊液漏進(jìn)行修補(bǔ)的經(jīng)驗(yàn)，均獲得了良好結(jié)果。2006年，Hadad 和Bassagasteguy基于解剖學(xué)研究正式提出了由鼻中隔后動(dòng)脈供血的鼻中隔黏膜瓣的概念，并報(bào)道了43例接受鼻中隔黏膜瓣進(jìn)行顱底重建的病例，將重建失敗率降至5%[20]。同時(shí)該文獻(xiàn)詳細(xì)描述了標(biāo)準(zhǔn)的鼻中隔黏膜瓣制備方法，即于鼻中隔矢狀面行兩條平行切口。下至上頜骨鼻嵴上方，上至鼻中隔頂部下方1～2 cm，后部向上外方延伸，由鼻中隔后動(dòng)脈供血。此黏膜瓣面積較大且可根據(jù)需要進(jìn)一步擴(kuò)大取材范圍，顧東升等[21]已通過基于CT影像的解剖放射學(xué)測量證實(shí)其可滿足前顱底、蝶骨平臺(tái)區(qū)、斜坡及蝶鞍區(qū)足夠的組織覆蓋。由于鼻中隔后動(dòng)脈與篩前動(dòng)脈、篩后動(dòng)脈、腭大動(dòng)脈、上唇動(dòng)脈相吻合，使鼻中隔黏膜瓣具有血管豐富的特點(diǎn)。同時(shí)，亦因具有豐富的血管蒂、較大的表面積、合適的厚度以及良好的旋轉(zhuǎn)性，鼻中隔成為顱底重建中最重要的局部組織瓣來源[22]。

鼻中隔黏膜瓣可用于鼻咽癌切除術(shù)后修補(bǔ)局部缺損，或應(yīng)用于PRNN鼻咽部壞死組織清除術(shù)后裸露的骨、軟組織及頸內(nèi)動(dòng)脈的保護(hù)。本Meta分析納入了5篇應(yīng)用鼻中隔黏膜瓣對(duì)PRNN患者重建鼻咽部的回顧性研究，以鼻咽部缺損再上皮化為結(jié)局，創(chuàng)面愈合時(shí)間為14～90 d，重建有效率為71%～100%，其中3項(xiàng)研究報(bào)道患者的頭痛、惡臭等癥狀均改善，通過Meta分析得到匯總的有效率為84%(95%CI[0.72～0.96])，但異質(zhì)性較高(I2=74%，P<0.01)。以隨訪時(shí)間分組后進(jìn)行分析，各組異質(zhì)性均顯著降低，且發(fā)現(xiàn)隨訪時(shí)間短于1年組的有效率(92%)高于隨訪時(shí)間長于1年組(78%)，推測隨訪時(shí)間是異質(zhì)性的來源之一，當(dāng)隨訪時(shí)間較短時(shí)，可能會(huì)低估上皮化的例數(shù)或遺漏修復(fù)皮瓣再次壞死的患者，從而導(dǎo)致了更高的成功率。Wang等[23]根據(jù)臨床特征及影像學(xué)表現(xiàn)將PRNN患者分為3期，初期病變僅為內(nèi)鏡下鼻咽局部黏膜變性，保守治療如抗菌藥物以及規(guī)律的鼻咽部沖洗即可奏效，然而對(duì)于二、三期的PRNN患者，疾病已進(jìn)展到咽旁隙中的肌肉、肌腱、顱底骨質(zhì)甚至侵犯頸內(nèi)動(dòng)脈，積極的手術(shù)清創(chuàng)方能使患者受益。因此，及早的清創(chuàng)手術(shù)治療以及鼻中隔黏膜瓣重建有利于保護(hù)更多的健康組織，降低頭痛、嚴(yán)重出血等并發(fā)癥發(fā)生率，提高PRNN患者的生存率。鼻中隔黏膜瓣的應(yīng)用依賴于完整的鼻中隔黏膜以及蝶腭動(dòng)脈[20,24]，因此術(shù)前的評(píng)估是必要的。若術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)鼻中隔存在嚴(yán)重偏曲、黏膜萎縮或穿孔，以及蝶腭動(dòng)脈損傷的情況，則可因此導(dǎo)致重建失敗。有研究認(rèn)為，再程放療患者的PRNN發(fā)生率顯著提高[23]，其暴露的神經(jīng)及血管需要更進(jìn)一步的保護(hù)，且壞死清除術(shù)后遺留的深在組織缺損腔隙亦需要填充，此時(shí)，單純應(yīng)用鼻中隔黏膜瓣并不足夠，復(fù)合組織瓣或者體積較大的肌瓣、肌皮瓣或許是恰當(dāng)?shù)倪x擇。本Meta分析納入的研究均使用明膠海綿輔助鼻中隔黏膜瓣進(jìn)行術(shù)區(qū)填充和加固，該生物材料提供的支撐持久性、穩(wěn)定性有限，有可能在短期隨訪時(shí)間內(nèi)溶解，影響鼻中隔黏膜瓣修補(bǔ)鼻咽部缺損的效果，降低成功率。此外，我們對(duì)僅應(yīng)用鼻咽壞死組織清創(chuàng)術(shù)治療PRNN的研究進(jìn)行Meta分析，匯總結(jié)果顯示有效率為48%(95%CI[0.31～0.66]，I2=95%)，明顯低于鼻中隔黏膜瓣重建PRNN的有效率，提示應(yīng)用鼻中隔黏膜瓣治療PRNN可能具有更好的療效。Yang 等[8]納入了8例應(yīng)用清創(chuàng)及鼻腔沖洗等治療均無效的患者，經(jīng)過鼻中隔黏膜瓣重建后有效率達(dá)87.5%。該結(jié)果表明雖然PRNN的治療效果與鼻咽部的壞死程度、病程長短、放療劑量和技術(shù)以及頸內(nèi)動(dòng)脈暴露程度等多因素相關(guān)，但是保守治療對(duì)患者的益處有限，單純清除壞死組織或者抗感染治療對(duì)PRNN而言并不足夠，而鼻中隔黏膜瓣在本病治療中具有可靠效果。有研究表明，約30%～69%的PRNN患者最終死于鼻咽部壞死所引起的大出血[25-26]，帶蒂鼻中隔黏膜瓣的應(yīng)用可有效覆蓋鼻咽部，提供局部血供，避免進(jìn)一步壞死及繼發(fā)感染，同時(shí)可保護(hù)咽旁隙中的頸鞘，減少大出血的發(fā)生。雖然上述兩項(xiàng)Meta分析存在臨床異質(zhì)性、方法異質(zhì)性、統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性的不同，但是其結(jié)果提示對(duì)于PRNN的治療，應(yīng)用鼻中隔黏膜瓣進(jìn)行鼻咽部重建可能比單純清除壞死組織及抗感染治療的成功率要高。且本研究所納入的5項(xiàng)研究中的患者術(shù)后均未出現(xiàn)鼻中隔穿孔和鼻腔粘連等并發(fā)癥，這有賴于術(shù)者的精細(xì)操作，亦提示獲取鼻中隔黏膜瓣的安全性較高。值得注意的是，對(duì)于部分病情較重的PRNN患者，壞死深達(dá)咽旁隙，甚至包繞頸內(nèi)動(dòng)脈，使手術(shù)技術(shù)難度大大增加。Castelnuovo等[27]認(rèn)為此種情況是內(nèi)鏡下手術(shù)的禁忌證，本文中1例患者于術(shù)中發(fā)生頸內(nèi)動(dòng)脈破裂，得益于及時(shí)的頸內(nèi)動(dòng)脈栓塞，搶救成功，術(shù)后亦未造成神經(jīng)功能障礙(主要指缺血改變)。因此，對(duì)于頸內(nèi)動(dòng)脈受累的患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的ICA及其顱內(nèi)分支的結(jié)構(gòu)和功能評(píng)估，選擇合適的介入治療手段以提高手術(shù)安全性，避免災(zāi)難性的醫(yī)源性損傷。囿于發(fā)病率低及倫理所限，本Meta分析所納入的文獻(xiàn)均為回顧性非對(duì)照研究，樣本量偏少，增加了偏倚風(fēng)險(xiǎn)；其次，納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，異質(zhì)性相對(duì)較高，必須謹(jǐn)慎地對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋。同時(shí)，所納入文獻(xiàn)中各患者的年齡、鼻咽癌分級(jí)分期以及病程、隨訪時(shí)間等存在差異，手術(shù)也由不同的外科專家實(shí)施，均可能對(duì)研究結(jié)果造成影響。綜上所述，到目前為止，本研究的Meta分析結(jié)果顯示，鼻中隔黏膜瓣對(duì)于PRNN患者的鼻咽部重建有效，有效率高達(dá)84%，這一結(jié)果為鼻中隔黏膜瓣用于PRNN患者的臨床治療提供了參考依據(jù)。但此項(xiàng)研究仍然需要更多的前瞻性的隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供更多的循證證據(jù)支持。